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1、10申请公布号CN104146955A43申请公布日20141119CN104146955A21申请号201410322762322申请日2010030961/158,61320090309US61/242,63020090915US61/254,29320091023US61/254,29120091023US201080020305920100309A61K9/107200601A61K31/232200601A61K47/34200601A61K47/10200601A23L1/29200601A23D9/00200601A61P3/06200601A61P3/08200601A61P9。
2、/00200601A61P37/00200601A61P27/02200601A61P9/10200601A61P9/0420060171申请人普罗诺瓦生物医药挪威公司地址挪威利萨克72发明人SO休斯特维特PH奥尔森G伯格JEJ克拉维尼斯74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人刘国军54发明名称含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途57摘要本发明涉及医药预浓缩物，其含有含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA优选形式为乙酸或甘油三酯；以及至少一种表面活性剂。所述预浓缩物能够在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统、自微乳化药物递送系统或自乳化药物递送系统SNE。
3、DDS、SMEDDS或SEDDS。本申请还涉及食品补充剂预浓缩物。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书36页附图9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书36页附图9页10申请公布号CN104146955ACN104146955A1/2页21医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂。2医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约8。
4、0至约88的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；和至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。3医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；和至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。4自纳米乳化药物递送系统SNEDDS、自微乳化药物递送系统SMEDDS或自乳化药物递送系统SEDDS，其含有药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油。
5、混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。5一种治疗有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛。
6、素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。6食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25至约75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂。7一种提高选自二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；权利要求书CN104146955A2/2页3其中所述脂肪酸油混合。
7、物与至少一种表面活性剂形成预浓缩物。8用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂。9含有医药预浓缩物的用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的自纳米乳化药物递送系统SNEDDS、自微乳化药物递送系统SMEDDS或自乳。
8、化药物递送系统SEDDS，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。权利要求书CN104146955A1/36页4含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途0001本申请是中国申请号为2010800203059、发明名称为“含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途”且申请日为2010年03月09日的专利申请PCT申请号为PCT/IB2010/000824的分案申请。0002本发。
9、明总体上涉及含有脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的预浓缩物，及其使用方法。所述脂肪酸油混合物可含有乙酯或甘油三酯形式的3脂肪酸例如二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA。此外还公开了自纳米乳化药物递送系统SELFNANOEMULSIFYINGDRUGDELIVERYSYSTEMS,SNEDDS、自微乳化药物递送系统SELFMICROEMULSIFYINGDRUGDELIVERYSYSTEMS,SMEDDS和自乳化药物递送系统SELFEMULSIFYINGDRUGDELIVERYSYSTEMS,SEDDS。0003在此公开的预浓缩物可以例如以胶囊的形式给药于受试者用于治疗和/或调节至少一种健。
10、康问题，其包括，例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育NEURONALDEVELOPMENT、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期POSTMYOCARDIALINFARCTION，MI。本发明还涉及一种提高水解作用、溶解性、生物利用度、吸收和/或其任一组合的方法。0004对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超速离心分为高密度脂蛋白HDL、中密度脂蛋白IDL、低密度脂蛋白LDL和极低密度脂蛋白VLDL部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高水平的总胆固醇TOTALC、LDLC和载脂蛋白B用。
11、于LDLC和VLDLC的膜复合物引起人类动脉粥样硬化以及HDLC及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的发展有关。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDLC水平直接相关，并且与HDLC水平负相关。另外，研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组IIINCEPATPIII将非HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。00053脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。海产品油MARINEOILS，通常也指鱼油，是3脂肪酸包括二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸。
12、DHA的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是3脂肪酸的来源。3脂肪酸对心血管疾病例如高血压和高甘油三酯血症的风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。3脂肪酸还可以降低血清甘油三酯，增加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝血因子磷脂复合物的活性。另外，3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副作用。0006已研发了若干种3脂肪酸制剂。例如，3脂肪酸油混合物的一种形式是从鱼油得到的长链、多不饱和的一级PRIMARY3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和EPA，例如以商标LOVAZATM/销售的商品。参见，例如，美国专利5,502,077、5,。
13、656,667和5,698,594。特别地，每1000MG的LOVAZATM胶囊含有至少90的3脂肪说明书CN104146955A2/36页5酸乙酯84EPA/DHA、大约465MGEPA乙酯和大约375MGDHA乙酯。0007另外，例如，EPA/DHA乙酯还在组合物中用于治疗性药物的递送。例如，美国专利6,284,268CYCLOSPORINETHERAPEUTICSLTD公开了自乳化微乳剂或乳剂预浓缩物药物组合物，其含有3脂肪酸油以及水溶性差的治疗性药物例如环孢菌素CYCLOSPORINE以口服给药。环孢菌素据称与3脂肪酸油有加和或协同的治疗效果。268号专利公开，含3脂肪酸油的环孢菌素制。
14、剂具有更好的溶解性和稳定性。专利WO99/29300RTPPHARMA涉及自乳化非诺贝特制剂，其基于选自甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸及它们的衍生物的疏水性成分。0008然而，证据表明至少达到C24的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于肝脏、成纤维细胞与脑中，在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中，脂肪酸可被再还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合，但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞膜例如肠壁细胞膜。因此，羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸，并且更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流，酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽管血浆酶可能不会将酯足够。
15、快地水解，然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多不饱和脂肪酸的乙酯也可在体内水解为游离羧酸。0009因此，本领域仍然需要使3脂肪酸在体内增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收改善或提高，并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。0010应当理解，无论是此前的概述还是此后的详述，都只是示例性和解释性的，且对本发明并非限制性的。0011本发明还涉及医药预浓缩物PHARMACEUTICALPRECONCENTRATE，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA的形式选自乙酯和甘油三酯；以及至少一。
16、种表面活性剂。0012本发明还涉及医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；以及至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。0013本发明还涉及医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；以及至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。0014。
17、本发明还涉及含有医药预浓缩物的自纳米乳化药物递送系统SNEDDS、自微乳化药物递送系统SMEDDS、或自乳化药物递送系统SEDDS，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。0015本发明还涉及一种治疗在有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的二十碳五烯酸EPA和二。
18、十二碳六烯酸说明书CN104146955A3/36页6DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述“至少一种健康问题”选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。0016本发明还涉及食品补充剂预浓缩物FOODSUPPLEMENTPRECONCENTRATE或营养补充剂预浓缩物NUTRITIONALSUPPLEMENTPRECONCENTRATE，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25至约75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA。
19、为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。0017本发明还涉及提高选自二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述脂肪酸油混合物和所述至少一种表面活性剂形成预浓缩物。0018本发明还涉及一种调节有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药补充剂预浓缩物，所述补充剂预浓缩物含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25至约75的二十碳五烯酸EPA和二。
20、十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。0019本发明还涉及食品补充剂或营养补充剂预浓缩物，其用于调节至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25至约75的二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性。
21、剂。附图说明0020图1表示在的脂解过程中EPAEE和DHAEE的消失以及EPAFA和DHAFA的出现。0021图2表示对于在不同时间点EPADHA的百分回收率。0022图3表示对于在不同时间点EPAEE、DHAEE和总K85EE的百分脂解率。0023图4表示在预浓缩物A的脂解过程中EPAEE和DHAEE的消失以及EPAFA和DHAFA的出现。0024图5表示对于预浓缩物A在不同时间点EPADHA的百分回收率。0025图6表示对于预浓缩物A在不同时间点EPAEE、DHAEE和总K85EE的百分脂解率。0026图7表示在预浓缩物B的脂解过程中EPAEE和DHAEE的消失以及EPAFA和DHAFA。
22、的出现。0027图8表示对于预浓缩物B在不同时间点EPADHA的百分回收率。说明书CN104146955A4/36页70028图9表示对于预浓缩物B在不同时间点EPAEE、DHAEE和总K85EE的百分脂解率。0029图10表示在预浓缩物C的脂解过程中EPAEE和DHAEE的消失以及EPAFA和DHAFA的出现。0030图11表示对于预浓缩物C在不同时间点EPADHA的百分回收率。0031图12表示对于预浓缩物C在不同时间点EPAEE、DHAEE和总K85EE的百分脂解率。0032图13表示在预浓缩物D的脂解过程中EPAEE和DHAEE的消失以及EPAFA和DHAFA的出现。0033图14表示。
23、对于预浓缩物D在不同时间点EPADHA的百分回收率。0034图15表示对于预浓缩物D在不同时间点EPAEE、DHAEE和总K85EE的百分脂解率。0035图16表示在预浓缩物E的脂解过程中EPAEE和DHAEE的消失以及EPAFA和DHAFA的出现。0036图17表示对于预浓缩物E在不同时间点EPADHA的百分回收率。0037图18表示对于预浓缩物E在不同时间点EPAEE、DHAEE和总K85EE的百分脂解率。具体实施方案0038下文将更详细地公开本发明的特定方面。此处阐明本申请中使用的术语和定义，这些术语和定义用于表示在本发明之内的含义。在这里和上文中参考的专利和科学文献在此引入并作参考。术。
24、语和定义若与引入参考中的术语和/或定义相冲突，以本文为准。0039单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有指出。0040术语“大约”和“约”表示与提到的数字或数值近似相同。这里所用的术语“大约”和“约”通常应理解为落在特定数量、频率或数值的10范围内。0041本文中使用的术语“用药”或“给药”是指1医药卫生从业者或其授权的代理或遵照其指导，对根据本发明的预浓缩物进行提供、给予、配制和/或开处方，以及2患者或受试人本人摄入、摄食或使用根据本发明的预浓缩物。0042本发明提供含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的医药预浓缩物和补充剂预浓缩物，及其方法和用途。本发明的预浓缩。
25、物与水性介质混合时可产生平均粒径低或极低的分散体。该分散体可描述为纳米乳、微乳或乳剂。例如，在药物递送时，所述预浓缩物被认为可以与胃液或其他生理溶液产生分散体，生成自纳米乳化药物递送系统SNEDDS、自微乳化药物递送系统SMEDDS或自乳化药物递送系统SEDDS。0043脂肪酸油混合物0044本发明的组合物含有至少一种含二十碳五烯酸EPA和二十二碳六烯酸DHA的脂肪酸油混合物。这里所用的术语“脂肪酸油混合物”包括脂肪酸，例如不饱和的如单不饱和的、多不饱和的或饱和的脂肪酸，以及药学上可接受的酯、游离酸、单、二或三甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐，以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸。
26、油混合物包括选自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸如3脂肪酸。说明书CN104146955A5/36页80045术语“3脂肪酸“包括天然的和合成的3脂肪酸，以及药学上可接受的酯、游离酸、三甘油酯、衍生物、缀合物参见例如ZALOGA等人，美国专利申请2004/0254357；以及HORROBIN等人，美国专利6,245,811，各自在此引入并作参考、前体、盐，以及它们的混合物。3脂肪酸油的实例包括但不限于3多不饱和长链脂肪酸，例如二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA、亚麻酸ALA、二十一碳五烯酸HPA、二十二碳五烯酸DPA、二十碳四烯酸ETA、二十碳三烯酸ETE和十八碳四烯酸STEARIDONICA。
27、CID,STA；3脂肪酸与甘油的酯，例如单、二或三甘油酯；以及3脂肪酸与伯醇、仲醇和/或叔醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。根据本发明的3脂肪酸、酯、三甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐和/或它们的混合物，可以以纯形式和/或油的成分的形式使用，所述油例如海产品油MARINEOIL例如鱼油和纯化的鱼油浓缩物、藻类油ALGAEOIL、微生物油MICROBIALOIL和植物油PLANTBASEDOIL。0046在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如，所述脂肪酸油混合物含有以乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA。0047本发明的脂肪酸油混合物还可含有至少一种除EPA和DH。
28、A之外的脂肪酸。所述的脂肪酸实例，包括但不限于除EPA和DHA之外的3脂肪酸和6脂肪酸。例如，在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸，其选自亚麻酸ALA、二十一碳五烯酸HPA、二十二碳五烯酸DPA、二十碳四烯酸ETA、二十碳三烯酸ETE和十八碳四烯酸STA。在一些实施方案中，所述的至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸选自亚油酸，亚麻酸GLA，花生四烯酸AA，二十二碳五烯酸即OSBOND酸，以及它们的混合物。在一些实施方案中，所述至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸为选自乙酯和甘油三酯的形式。0048本发明涉及的其他脂肪酸或其混合物脂肪酸油混合物的实。
29、例，包括但不限于，欧洲药典3乙酯90和纯化的海产品油、欧洲药典3酸甘油三酯、欧洲药典3酸乙酯60、欧洲药典3酸专题中的富含鱼油FISHOILRICH和/或例如美国药典鱼油专题中规定的脂肪酸。0049适于本发明的脂肪酸油混合物含有不同的脂肪酸的市售商品实例包括但不限于INCROMEGATM3海产品油浓缩物，例如INCROMEGATMTG7010SR、INCROMEGATME7010SR、INCROMEGATMTG6015、INCROMEGATMEPA500TGSR、INCROMEGATME400200SR、INCROMEGATME4010、INCROMEGATMDHA700TGSR、INCROM。
30、EGATMDHA700ESR、INCROMEGATMDHA500TGSR、INCROMEGATMTG3322SR、INCROMEGATME3322SR、INCROMEGATMTG3322、INCROMEGATME3322、INCROMEGATMTRIOTG/EECRODAINTERNATIONALPLC，YORKSHIRE，ENGLAND；EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000。
31、FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG和EPAX4020EEEPAX是挪威公司AUSTEVOLLSEAFOODASA的全资子公司；LOVAZATM/完成的药物产品，K85EE以及AGP103PRONOVABIOPHARMANORGEAS；鱼油浓缩物OCEANNUTRITIONCANADA；DHAFNO“功能性营养油FUNCTIONALNUTRITIONALOIL”和DHACL“清液CLEARLIQUID”LONZA；说明书CN。
32、104146955A6/36页9SUPERBATM磷虾油AKER；MARTEK生产的含DHA的3产品；NEPTUNE磷虾油NEPTUNE；生产的鱼肝油产品和抗反流ANTIREFLUX鱼油浓缩物TG；LYSI3鱼油；SEVENSEAS鱼肝油混合物SEVENSEAS；FRIFLYT3；以及EPADELMOCHIDA。这些市售的具体实例提供了多种3脂肪酸、组合以及酯基转移工艺或制备方法导致的其他成分，其中所述工艺或制备方法是为了从多种来源例如海产品、藻类、微生物和植物来源得到3脂肪酸。0050在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种脂肪酸衍生物，例如取代的3脂肪酸衍生物。所述至少一种。
33、取代的3脂肪酸衍生物可以例如，在从3脂肪酸官能团起的第二个碳原子上被至少一种选自氢、羟基、烷基例如C1C3烷基和烷氧基的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，所述“至少一种取代的3脂肪酸衍生物”选自单取代和二取代的脂肪酸。在一个实施方案中，所述“至少一种取代的3脂肪酸衍生物”选自取代的具有2至6个双键的C14C24烯烃。在另一实施方案中，所述至少一种取代的3脂肪酸衍生物选自取代的具有5或6个双键的顺式构型C14C24烯烃。0051在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有取代的脂肪酸衍生物形式的EPA和/或DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有取代的衍生物形式的EPA。在另一实施。
34、方案中，所述脂肪酸油混合物含有取代的衍生物形式的DHA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有取代的衍生物形式的EPA和DHA。0052在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA，且还含有至少一种取代的3脂肪酸衍生物。例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA，以及至少一种取代的衍生物形式的EPA和DHA。0053在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA为至少一种取代的3脂肪酸衍生物。0054根据本发明的脂肪酸油混合物可来自动物油和/或非动物油。在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。海产品。
35、油包括，例如，鱼油、磷虾油以及来自鱼的脂类组分。植物油包括，例如，亚麻籽油、低芥酸菜子油CANOLAOIL、芥子油和大豆油。微生物油包括，例如，MARTEK的产品。在本发明的至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物来自海产品油，例如鱼油。在至少一个实施方案中，所述海产品油为纯化的鱼油。0055在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物中的脂肪酸例如3脂肪酸被酯化，例如烷基酯例如乙酯。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单、二和三甘油酯。0056在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过将脂肪鱼物种的体油例如来自鲚鱼ANCHOVY或鲔鱼TUNA的油进行酯交换，以及随后物理化学纯化工艺包括尿素分离然后分子。
36、蒸馏而得到的。在一些实施方案中，所述粗制油混合物也可以进行汽提工艺，以在酯交换之前减少环境污染物和/或胆固醇的量。0057在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过使用超临界CO2提取或色谱技术而获得，例如从鱼油浓缩物中浓缩一级EPA和DHA。0058在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的至少一种3脂肪酸具有顺式构型。实例包括但不限于全Z9,12,15十八碳三烯酸ALA、说明书CN104146955A7/36页10全Z6,9,12,15十八碳四烯酸STA、全Z11,14,17二十碳三烯酸ETE、全Z5,8,11,14,17二十碳五烯酸EPA、全Z4,7,10,13,16,19二十二碳六烯酸。
37、DHA、全Z8,11,14,17二十碳四烯酸ETA、全Z7,10,13,16,19二十二碳五烯酸DPA、全Z6,9,12,15,19二十一碳五烯酸HPA；全Z5,8,11,14二十碳四烯酸、全Z4,7,10,13,16二十二碳五烯酸OSBOND酸、全Z9,12十八碳二烯酸亚油酸、全Z5,8,11,14二十碳四烯酸AA、全Z6,9,12十八碳三烯酸GLA；Z9十八碳烯酸油酸、13Z二十二碳烯酸芥酸、RZ12羟基9十八碳烯酸蓖麻油酸。0059在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的EPADHA重量比范围为约110至约101，约18至约81，约16至约61，约15至约51，约14至约41，约13至。
38、约31，或约12至约21。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPADHA重量比范围为约12至约21。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPADHA重量比范围为约11至约21。在至少一个实施方案中，脂肪酸油混合物的EPADHA重量比范围为约12至约13。0060药物0061在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物作为活性药物成分API。例如，本发明提供药物组合物，其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物以药学上可接受的量存在。这里所用的术语“药学上有效的量”是指足以治疗例如减少和/或减轻症状、病症等受试者至少一种健康问题的量。在至少一些本发明的。
39、实施方案中，所述脂肪酸油混合物不含其他的活性成分。0062当预浓缩物为医药预浓缩物时，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的EPA和DHA。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计至少85、至少90或至少95。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80的EPA和DHA，例如包含以该脂肪酸油混合物的重量计约85、约90、约95，或它们之间的任一数。0063例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75至约95的EPA和DHA，例如以该脂。
40、肪酸油混合物的重量计约75至约90、约75至约88、约75至约85、约75至约80、约80至约95、约80至约90、约80至约85、约85至约95、约85至约90、且又例如约90至约95的EPA和DHA，或它们之间的任一数。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约85的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88，例如约84。0064在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少95的EPA或DHA，或者EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式。0065在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有其他3脂肪。
41、酸。例如，本发明包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90的3脂肪酸。0066在一个实施方案中，例如，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75至约88的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油说明书CN104146955A108/36页11混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90的3脂肪酸，其为乙酯形式。0067在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75至约88的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90的3脂肪酸，其为乙酯形式，且其中所述脂肪酸油混合物。
42、含有亚麻酸ALA。0068在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还含有二十二碳五烯酸DPA，其为乙酯形式。0069在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还包含以该脂肪酸油混合物的重量计约1至约4的全Z36,9,12,15,18二十一碳五烯酸HPA，其为乙酯形式。0070在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80至约88的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形。
43、式；和以该脂肪酸油混合物的重量计1至约4的除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯，其中所述除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯具有C20、C21或C22碳原子。0071在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP103PRONOVABIOPHARMANORGEAS。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有K85TGPRONOVABIOPHARMANORGEAS。0072EPA和DHA产品0073在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的EPA和DHA，这之中至少95是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80。
44、的EPA和DHA，这之中至少95是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90的EPA和DHA，这之中至少95是EPA。0074在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75的EPA和DHA，这之中至少95是DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80的EPA和DHA，这之中至少95是DHA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90的EPA和DHA，这之中至少95是DHA。0075补充剂0076本发明还提供食品补充剂或营养补充剂，其含有脂肪酸油混合物以。
45、及至少一种表面活性剂，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于75的EPA和DHA。在一些实施方案中，例如，所述脂肪酸油包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于70的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计少于65、少于60、少于55、少于50、少于45、少于40或甚至少于35。0077在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25至约75的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约30至约75、约30至约70、约30至约65、约30至约55、约30至约50、约30至约45、约说明书CN104146955A119/36页1230至约40，且又例如。
46、约30至约35的EPA和DHA。0078在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的脂肪酸例如3脂肪酸被酯化，例如烷基酯。所述烷基酯可包括但不限于乙基、甲基、丙基和丁基酯，以及它们的混合物。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单、二和三甘油酯。例如，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25至约75的EPA和DHA，其形式选自甲酯、乙酯和三甘油酯。0079表面活性剂/预浓缩物0080本发明还提供预浓缩物组合物。这里所用的术语“预浓缩物”指含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的组合物。0081表面活性剂可以，例如，降低液体的表面张力或两种液体之间的表面张力。例如，根据本发明，表面活性剂。
47、可降低脂肪酸油混合物和水溶液之间的表面张力。0082从化学上讲，表面活性剂是具有至少一个亲水性部分和至少一个疏水性即亲脂性部分的分子。表面活性剂的性质可反映于表面活性剂的亲水亲脂平衡HLB值，其中所述HLB值是表面活性剂亲水性与亲脂性比较的量度。HLB值的范围通常在0到20之间，其中，HLB值为0表示高亲水性，而HLB为20表示高亲脂性。表面活性剂常常与其他表面活性剂组合使用，其中HLB值是叠加的。表面活性剂混合物HLB值可按如下计算0083HLBA表面活性剂A的百分数HLBB表面活性剂B的百分数HLBAB混合物0084表面活性剂通常分为离子型表面活性剂例如阴离子型或阳离子型表面活性剂，以及非。
48、离子型表面活性剂。若表面活性剂包含两种相反电荷的基团，该表面活性剂命名为两性离子表面活性剂。其他类型表面活性剂包括，例如，磷脂。0085在本发明的至少一个实施方案中，所述预浓缩物含有至少一种表面活性剂，其选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。0086适于本发明的非离子型表面活性剂的非限制性实例在下面陈述。0087表面活性剂，是由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯聚氧化丙烯与每侧的亲水性聚合物聚氧乙烯聚氧化乙烯构成的非离子型共聚物。市售可得的多种产品列于表1。0088表1表面活性剂的实例00890090是含聚乙烯醚的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表说明书CN104146955。
49、A1210/36页132。0091表2表面活性剂的实例009200930094是含脱水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。可从不同的来源包括ALDRICH得到。市售可得的多种产品列于表3。0095表3表面活性剂的实例00960097聚山梨醇酯是含聚氧乙烯脱水山梨醇酯的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表4。0098表4表面活性剂的实例0099说明书CN104146955A1311/36页140100是含聚氧乙烯脂肪酸酯的非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表5。0101表5表面活性剂的实例01020103是非离子型表面活性剂。市售可得的多种产品列于表6。0104表6表面活性剂的实例01050106根据本发明，其他示例性的非离子型表面活性剂包括但不限于二乙酰甘油单酯DIACETYLMONOGLYCERIDE、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯DIETHYLENEGLYCOLMONOPALMITOSTE。