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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610411342.1 (22)申请日 2016.06.10 (71)申请人 山东新时代药业有限公司 地址 273400 山东省临沂市费县北外环路1 号 (72)发明人 张贵民臧超夏明军 (51)Int.Cl. C07D 339/06(2006.01) C07D 205/08(2006.01) (54)发明名称 一种依折麦布中间体化合物 (57)摘要 本发明提供一种依折麦布新中间体及其制 备方法。 由4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸一步制备而 成。 本路线简单、 廉价、 高效，。
2、 为了更好的保护官 能团， 本路线使用了可以选择性去除的保护基 团， 产生杂质少， 纯度高， 收率高。 权利要求书1页 说明书12页 CN 107488165 A 2017.12.19 CN 107488165 A 1.一种合成依折麦布的中间体化合物， 为式所示， 结构式如下： 2.一种权利要求1所述的中间体化合物的制备方法， 其特征在于， 制备方法包括如下步 骤： 4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸制备中间体化合物， 3.根据权利要求2所述制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 在有机溶剂A中， 在路易 斯酸和水结合辅助材料存在下， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在适宜温度下与乙二硫醇反 应。
3、； 加入碱性试剂， 使反应终止， 得到。 4.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂A选自芳香烃类、 脂肪烃 类、 脂环烃类、 卤化烃类、 醇类、 醚类、 酰胺类、 二醇衍生物类、 酯类溶剂或苯酚中的一种或多 种。 5.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂A选自苯、 甲苯、 环己烷、 四 氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 乙醚、 丙酮、 三氯乙烯、 二氯甲烷、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯或 DMF中的一种或多种。 6.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述有机溶剂A为四氢呋喃， 或二氯甲 烷， 或二者的混合溶剂。 7.根据权利要求3所述制备方法，。
4、 其特征在于， 所述的碱性试剂为碳酸钠， 乙酸钠， 磷酸 钠， 碳酸氢钠中的一种。 8.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述的碱性试剂为碳酸氢钠。 9.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 所述的温度为20-25。 10.根据权利要求3所述制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 在有机溶剂A， 在路易斯 酸和水结合辅助材料存在下， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在20下与乙二硫醇反应； 加 入碳酸氢钠， 使反应终止， 得到化合物。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107488165 A 2 一种依折麦布中间体化合物 技术领域 0001 本发明属于化学合成领域， 具体涉。
5、及一种依折麦布中间体化合物。 背景技术 0002 依折麦布是第一个选择性胆固醇吸收抑制剂， 它可同时干扰食物来源的胆固醇及 肝肠循环中由肝脏合成的胆固醇的吸收， 而对其他营养成分的吸收不会产生影响。 其药理 仅作用于小肠， 通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏， 减少其储存； 能加强 血液中胆固醇的清除， 从而降低血浆胆固醇水平。 其与他汀类联合使用可减少他汀类药物 高剂量的使用频率， 药效是单用他汀类药物产生降低胆固醇作用的8倍。 0003 0004 专利US5767115提供了一种合成依折麦布的路线， 以(4-苄氧基-苯亚甲基)-(4-氟 苯基)-胺和4-氯甲酰基丁酸甲酯为原料，。
6、 反应得到的产物水解后再制备成酰氯， 在四三苯 基膦钯做催化剂的条件下和对氟苯基氯化锌反应， 最后手性还原、 催化氢化得依折麦布， 这 种方法中氮杂环酮的合成没有手性选择的方法， 所以， 需要借助过柱对中间体进行手性分 离， 故增加了生产成本， 不利于进行工业化大生产。 0005 专利WO2007072088提供了另一种依折麦布的合成路线， 具体合成路线如下： 说明书 1/12 页 3 CN 107488165 A 3 0006 0007 专利WO2007072088中依折麦布合成路线中3位支链上的手性碳上的羟基是由羰基 手性还原而得， 在未手性还原之前， 该羰基使用乙二醇保护以便进行其他化学。
7、反应时将其 破坏， 所得的中间体化合物、 化合物是比较细固体物质， 在进行后处理时比较难结晶， 由于粒度较细， 在结晶过程中极其容易有杂质析出， 过滤过程中少部分产物会随着滤液流 出， 导致产物的质量较差， 后续反应较难进行完全， 导致收率较低， 增加了生产成本。 0008 专利WO200810175806提供了另一种依折麦布的合成路线， 具体合成路线如下： 说明书 2/12 页 4 CN 107488165 A 4 0009 0010 化合物 与取代1,3-丙二醇反应生成化合物； 化合物与新戊酰氯反应生成化 合物， 然后化合物与化合物A反应生成化合物； 化合物与化合物在钛化合物催化 剂的条件。
8、下反应生成化合物； 化合物再成环生成具有 -内酰胺的化合物； 化合物 水解制得化合物； 化合物经硼烷类手性还原剂还原为化合物依折麦布。 0011 化合物 与取代1,3-丙二醇反应生成化合物， 产生了一个六元杂环， 六元环较稳 定， 难破坏， 故反应进行不完全， 杂质大， 收率低， 增加了生产成本， 不利于进行工业化大生 产。 0012 上述依折麦布的合成方法中都存在问题， 或者收率低、 杂质大， 或者技术要求高、 增加了生产成本， 综上所述， 现有技术中依折麦布的合成方法成本比较高， 不利于进行工业 化大生产。 发明内容 0013 本发明的目的是提供一种合成依折麦布的中间体以及该中间体的合成方。
9、法。 0014 本发明的另一个目的是提供利用上述中间体合成依折麦布的新路线。 本路线简 说明书 3/12 页 5 CN 107488165 A 5 单、 廉价、 高效， 为了更好的保护官能团， 本路线使用了可以选择性去除的保护基团。 0015 一种合成依折麦布的中间体,其结构式如下： 0016 0017 一种制备所述中间体的方法， 包括如下步骤： 4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸制备中 间体化合物， 0018 0019 所述制备中间体的方法， 具体包括如下步骤： 在有机溶剂A中， 在路易斯酸和水 结合辅助材料存在下， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在适宜温度下与乙二硫醇反应； 加入 碱性试剂，。
10、 使反应终止， 得到。 0020 所述有机溶剂A选自芳香烃类、 脂肪烃类、 脂环烃类、 卤化烃类、 醇类、 醚类、 酰胺 类、 二醇衍生物类、 酯类溶剂或苯酚中的一种或多种； 优选地， 所述有机溶剂A选自苯、 甲苯、 环己烷、 四氢呋喃、 甲醇、 乙醇、 叔丁醇、 乙醚、 丙酮、 三氯乙烯、 二氯甲烷、 甲基叔丁基醚、 乙 酸乙酯或DMF中的一种或多种； 进一步优选地， 所述有机溶剂A为四氢呋喃， 或二氯甲烷， 或 二者的混合溶剂。 0021 所述的碱性试剂为碳酸钠， 乙酸钠， 磷酸钠， 碳酸氢钠中的一种， 优选为碳酸氢钠。 0022 所述的温度为20-25。 0023 优选地， 所述制备中间。
11、体的方法， 具体包括如下步骤： 在有机溶剂A， 在路易斯酸 和水结合辅助材料存在下， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在20下与乙二硫醇反应； 加入 碳酸氢钠， 使反应终止， 得到化合物。 0024 一种由中间体制备依折麦布的方法， 具体包括如下步骤： 说明书 4/12 页 6 CN 107488165 A 6 0025 0026 步骤1： 0027 4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()通过未分离的中间体化合物()转化成4-2-(4-氟- 苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸()， 其中中间体不分离， 0028 说明书 5/12 页 7 CN 107488165 A 7 0029 步骤2： 。
12、0030 用4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸()酰化手性恶唑烷酮 ()以得到恶唑烷酮衍生物() 0031 0032 步骤3： 0033 将以下酰化的恶唑烷酮()与亚胺()反应， 分离了式()的化合物 0034 0035 步骤4： 0036 利用式()的化合物的环化获得受保护的氮杂环丁酮() 0037 0038 步骤5： 0039 通过式()化合物的缩酮基团的水解获得式()的化合物 说明书 6/12 页 8 CN 107488165 A 8 0040 0041 在以下部分中详细描述以上步骤： 0042 步骤1： 0043 在有机溶剂A中， 在路易斯酸和水结合辅助材料存在。
13、下， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸 ()在一定温度下与乙二硫醇反应， 加入碱性试剂， 使反应终止； 所述的温度优选为20-25 ， 最优选为20； 所述的碱性试剂为碳酸钠， 乙酸钠， 磷酸钠， 或碳酸氢钠中的一种， 优选 为碳酸氢钠。 0044 将溶剂换成甲醇， 并将化合物()用碱A溶液水解。 浓缩， 用酒石酸酸化， 用有机溶 剂B萃取， 分出生成的4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸()。 0045 步骤1所述有机溶剂A选自芳香烃类、 脂肪烃类、 脂环烃类、 卤化烃类、 醇类、 烷类、 醚类、 酰胺类、 二醇衍生物类、 酯类溶剂和苯酚中的一种或多种； 更优选苯、 甲苯。
14、、 环己烷、 甲 醇、 乙醇、 叔丁醇、 二氯甲烷、 乙醚、 丙酮、 三氯乙烯、 四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯和 DMF中的一种或多种； 进一步优选为四氢呋喃， 或二氯甲烷， 或二者的混合溶剂； 最优选为四 氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂， 二者比例为1:3。 0046 所述路易斯酸选自ZnCl2/HCl、 NH3、 H2O、 CO2、 CH3OH、 卤离子、 氢氧根离子、 烷氧基离 子、 烯烃和氢离子中的一种； 优选为ZnCl2/HCl。 0047 所述碱A优选为无机碱， 所述无机碱选自氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂和氢氧化 铯中的一种， 最优选氢氧化钾； 所述无机碱浓度优选为10-30。
15、。 0048 所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、 烷类； 进一步优选自乙酸乙酯、 二氯甲烷、 正己烷、 庚烷和正丁烷中的一种。 0049 步骤2： 0050 使用特戊酰氯， 4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸()在有机 溶剂A中， 在三乙胺存在下， -10转化成混合的酐。 加入氯化锂， 加入4-苯基-2-恶唑烷酮， 将反应液搅拌57h， 萃取、 结晶得中间体。 0051 步骤2所述有机溶剂A选自芳香烃类、 脂肪烃类、 脂环烃类、 卤化烃类、 醇类、 烷类、 醚类、 酰胺类、 二醇衍生物类、 酯类溶剂和苯酚中的一种； 更优选苯、 甲苯、 环己烷、 甲醇、 乙 醇、 叔丁醇、 二。
16、氯甲烷、 乙醚、 丙酮、 三氯乙烯、 四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯和DMF中的 一种； 最优选为四氢呋喃。 0052 步骤3： 0053 将化合物与在有机溶剂A中反应， 控温-30， 加入四氯化钛和二异丙基乙胺， 反应2小时， 加入异丙醇淬灭反应， 萃取分离产物()， 蒸馏， 甲醇搅拌精制。 0054 步骤3所述有机溶剂A选自芳香烃类、 脂肪烃类、 脂环烃类、 卤化烃类、 醇类、 烷类、 醚类、 酰胺类、 二醇衍生物类、 酯类溶剂和苯酚中的一种； 更优选苯、 甲苯、 环己烷、 甲醇、 乙 醇、 叔丁醇、 二氯甲烷、 乙醚、 丙酮、 三氯乙烯、 四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯和DM。
17、F中的 说明书 7/12 页 9 CN 107488165 A 9 一种； 最优选为二氯甲烷。 0055 步骤4： 0056 将步骤3的产物()用硅烷化剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)在乙腈中控温25 硅烷化13小时， 将四丁基铵-氟化物-三水合物以催化量加入反应液中， 搅拌2小时， 加水 淬灭反应， 加入有机溶剂B萃取， 浓缩有机相， 得化合物。 0057 步骤4所述乙腈还可以是甲醇或乙醇。 0058 步骤4所述有机溶剂B选自乙酸乙酯、 烷类； 进一步优选自乙酸乙酯、 二氯甲烷、 正 己烷、 庚烷和正丁烷中的一种， 最优选为正己烷。 0059 步骤5： 0060 将步骤4的产物化合物溶于有机。
18、溶剂A中， 控温0以下， 加入对甲苯磺酸吡啶 盐， 保温反应8小时， 反应结束后， 浓缩蒸除溶剂， 加入乙醇和水的混合物， 控温0， 搅拌， 析 晶， 过滤， 干燥， 得产物。 0061 步骤5所述有机溶剂A选自芳香烃类、 脂肪烃类、 脂环烃类、 卤化烃类、 醇类、 烷类、 醚类、 酰胺类、 二醇衍生物类、 酯类溶剂和苯酚中的一种； 更优选苯、 甲苯、 环己烷、 甲醇、 乙 醇、 叔丁醇、 二氯甲烷、 乙醚、 丙酮、 三氯乙烯、 四氢呋喃、 甲基叔丁基醚、 乙酸乙酯和DMF中的 一种； 最优选为四氢呋喃。 0062 本发明的优点： 0063 乙二硫醇能够保护位阻大的羰基， 且反应条件温和， 使。
19、用路易斯酸代替浓硫酸， 降 低了操作人员的危险性； 且乙二硫醇较易完全脱保护， 产生杂质少， 纯度高， 收率高。 0064 总之， 本发明高效， 经济， 生产操作简单， 完全符合工业化大生产的要求。 具体实施方式 0065 以下结合具体实施例来进一步解释本发明， 但实施例对发明本身不做任何形式的 限定。 0066 实施例一 0067 步骤1： 0068 量取180ml四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂(二者比例为1:3)加入500ml圆底烧瓶 中， 加入0.8gZnCl2和2mlHCl， 加入32ml三甲基原甲酸酯， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在 20与乙二硫醇反应4小时。 加入5g碳酸氢钠，。
20、 使反应终止。 蒸除溶剂， 将残余物溶解于 150ml甲醇中， 并置于冰水浴中冷却， 冷却过程中加入100ml10氢氧化钾溶液， 控温25， 搅拌30分钟。 浓缩， 加入300ml10酒石酸溶液使pH达到34， 用200ml+100ml乙酸乙酯萃 取两次， 将有机相用水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 正己烷重结晶得到4-2-(4- 氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酰-4-苯基-恶唑烷-2-酮()。 收率94.6。 0069 步骤2： 0070 无水无氧环境， 加入38g4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸 ()， 加入300ml四氢呋喃， 加入50。
21、ml三乙胺， 控温-20-10， 滴加20ml特戊酰氯+50ml 四氢呋喃的混合物， 反应2小时。 加入6.5g无水氯化锂， 搅拌2小时， 加入28g4-苯基-2-恶唑 烷酮， 将反应液搅拌57h， 萃取、 结晶得中间体， 收率95.2。 0071 步骤3： 说明书 8/12 页 10 CN 107488165 A 10 0072 将40g化合物和60g化合物溶解在300ml二氯甲烷中， 控温-30， 加入3ml四氯 化钛和5g二异丙基乙胺， 反应2小时， 加入30ml异丙醇搅拌30分钟， 淬灭反应， 将反应液倒入 110mlpH67的酒石酸盐缓冲液中， 搅拌15分钟， 分相， 用50ml3二。
22、氯甲烷萃取， 100ml水 洗涤合并的二氯甲烷相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 用甲醇重结晶， 得产物()， 收 率92.5。 0073 步骤4： 0074 将步骤3的产物()25g加入到450ml乙腈中， 控温25， 加入16.8ml硅烷化剂二 (三甲基-硅烷基)-乙酰胺)， 控,2025硅烷化2小时， 加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合 物， 保温搅拌2小时， 溶液变澄清， 加500ml水淬灭反应， 加入500ml正己烷萃取乙腈相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩有机相， 得化合物， 收率93.2。 0075 步骤5： 0076 将20g步骤4的产物化合物溶于400ml四氢呋。
23、喃中， 控温-50以下， 加入 0.4g对甲苯磺酸吡啶盐， 保温反应8小时， 反应结束后， 浓缩蒸除溶剂， 加入50ml乙醇和 50ml水的混合物， 控温0， 搅拌析晶， 过滤， 干燥， 得产物， 收率95.8， 纯度99.5。 0077 实施例二 0078 步骤1： 0079 量取180ml四氢呋喃和二氯甲烷混合溶剂(二者比例为1:3)加入500ml圆底烧瓶 中， 加入0.8gZnCl2和2mlHCl， 加入32ml三甲基原甲酸酯， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在 20与乙二硫醇反应4小时。 加入5g碳酸氢钠， 使反应终止。 蒸除溶剂， 将残余物溶解于 150ml甲醇中， 并置于冰水浴。
24、中冷却， 冷却过程中加入100ml20氢氧化钠溶液， 控温25， 搅拌30分钟。 浓缩， 加入300ml10酒石酸溶液使pH达到34， 用200ml+100ml二氯甲烷萃 取两次， 将有机相用水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 正己烷重结晶得到4-2-(4- 氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酰-4-苯基-恶唑烷-2-酮()。 收率95.5。 0080 步骤2： 0081 无水无氧环境， 加入36g4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸 ()， 加入300ml二氯甲烷， 加入50ml三乙胺， 控温-20-10， 滴加20ml特戊酰氯+50ml 四氢呋喃的。
25、混合物， 反应2小时。 加入6.4g无水氯化锂， 搅拌2小时， 加入27g4-苯基-2-恶唑 烷酮， 将反应液搅拌57h， 萃取、 结晶得中间体， 收率96.1。 0082 步骤3： 0083 将40g化合物和60g化合物溶解在300ml四氢呋喃中， 控温-30， 加入3ml四氯 化钛和5g二异丙基乙胺， 反应2小时， 加入30ml异丙醇搅拌30分钟， 淬灭反应， 将反应液倒入 110mlpH67的酒石酸盐缓冲液中， 搅拌15分钟， 分相， 用50ml3二氯甲烷萃取， 100ml水 洗涤合并的二氯甲烷相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 用甲醇重结晶， 得产物()， 收 率93.6。 0。
26、084 步骤4： 0085 将步骤3的产物()25g加入到450ml甲醇中， 控温25， 加入16.8ml硅烷化剂二 (三甲基-硅烷基)-乙酰胺)， 控,2025硅烷化2小时， 加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合 物， 保温搅拌2小时， 溶液变澄清， 加500ml水淬灭反应， 加入500ml正己烷萃取乙腈相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩有机相， 得化合物， 收率95.0。 说明书 9/12 页 11 CN 107488165 A 11 0086 步骤5： 0087 将20g步骤4的产物化合物溶于400ml四氢呋喃中， 控温-50以下， 加入 0.4g对甲苯磺酸吡啶盐， 保温反应8小时，。
27、 反应结束后， 浓缩蒸除溶剂， 加入50ml乙醇和 50ml水的混合物， 控温0， 搅拌析晶， 过滤， 干燥， 得产物， 收率93.8， 纯度99.5。 0088 实施例三 0089 步骤1： 0090 量取180ml四氢呋喃加入500ml圆底烧瓶中， 加入0.8gZnCl2和2mlHCl， 加入32ml三 甲基原甲酸酯， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在20与乙二硫醇反应4小时。 加入5g碳酸氢 钠， 使反应终止。 蒸除溶剂， 将残余物溶解于150ml甲醇中， 并置于冰水浴中冷却， 冷却过程 中加入100ml30氢氧化锂溶液， 控温25， 搅拌30分钟。 浓缩， 加入300ml10酒石酸。
28、溶液 使pH达到34， 用200ml+100ml正己烷萃取两次， 将有机相用水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸干， 正己烷重结晶得到4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酰-4-苯 基-恶唑烷-2-酮()。 收率93.9。 0091 步骤2： 0092 无水无氧环境， 加入39g4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸 ()， 加入300ml二氯甲烷， 加入50ml三乙胺， 控温-20-10， 滴加20ml特戊酰氯+50ml 四氢呋喃的混合物， 反应2小时。 加入6.5g无水氯化锂， 搅拌2小时， 加入28g4-苯基-2-恶唑 烷酮， 将反应液搅拌5。
29、7h， 萃取、 结晶得中间体， 收率94.9。 0093 步骤3： 0094 将40g化合物和60g化合物溶解在300mlDMF中， 控温-30， 加入3ml四氯化钛 和5g二异丙基乙胺， 反应2小时， 加入30ml异丙醇搅拌30分钟， 淬灭反应， 将反应液倒入 110mlpH67的酒石酸盐缓冲液中， 搅拌15分钟， 分相， 用50ml3二氯甲烷萃取， 100ml水 洗涤合并的二氯甲烷相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 用甲醇重结晶， 得产物()， 收 率95.5。 0095 步骤4： 0096 将步骤3的产物()25g加入到450ml乙醇中， 控温25， 加入16.8ml硅烷化剂二 。
30、(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)， 控,2025硅烷化2小时， 加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合 物， 保温搅拌2小时， 溶液变澄清， 加500ml水淬灭反应， 加入500ml正丁烷萃取乙腈相， 无水 硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩有机相， 得化合物， 收率94.3。 0097 步骤5： 0098 将20g步骤4的产物化合物溶于400mlDMF中， 控温-50以下， 加入0.4g对甲 苯磺酸吡啶盐， 保温反应8小时， 反应结束后， 浓缩蒸除溶剂， 加入50ml乙醇和50ml水的混 合物， 控温0， 搅拌析晶， 过滤， 干燥， 得产物， 收率93.9， 纯度99.4。 0099 实施例四 0100 。
31、步骤1： 0101 量取180ml乙酸乙酯加入500ml圆底烧瓶中， 加入0.8gZnCl2和2mlHCl， 加入32ml三 甲基原甲酸酯， 将4-(4-氟-苯甲酰)-丁酸()在20与乙二硫醇反应4小时。 加入5g碳酸氢 钠， 使反应终止。 蒸除溶剂， 将残余物溶解于150ml异丙醇中， 并置于冰水浴中冷却， 冷却过 程中加入100ml10氢氧化钾溶液， 控温25， 搅拌30分钟。 浓缩， 加入200ml10乙酸溶 说明书 10/12 页 12 CN 107488165 A 12 液使pH达到45， 用200ml+100ml环己烷萃取两次， 将有机相用水洗至中性， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 。
32、蒸干， 正己烷重结晶得到4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酰-4- 苯基-恶唑烷-2-酮()。 收率73.0。 0102 步骤2： 0103 无水无氧环境， 加入38g4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸 ()， 加入300ml丙酮， 加入50ml三乙胺， 控温-20-10， 滴加10ml特戊酰氯+50ml四氢 呋喃的混合物， 反应2小时。 加入5.5g无水氯化锂， 搅拌2小时， 加入28g4-苯基-2-恶唑烷 酮， 将反应液搅拌57h， 萃取、 结晶得中间体， 收率72.8。 0104 步骤3： 0105 将40g化合物和60g化合物溶解在300m。
33、l乙酸乙酯中， 控温-30， 加入3ml四氯 化钛和5g二异丙基乙胺， 反应2小时， 加入20ml异丙醇搅拌30分钟， 淬灭反应， 将反应液倒入 110mlpH67的酒石酸盐缓冲液中， 搅拌15分钟， 分相， 用50ml3乙酸乙酯萃取， 100ml水 洗涤合并的二氯甲烷相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 用甲醇重结晶， 得产物()， 收 率80.1。 0106 步骤4： 0107 将步骤3的产物()25g加入到450ml甲基叔丁基醚中， 控温25， 加入12ml硅烷化 剂二(三甲基-硅烷基)-乙酰胺)， 控2025硅烷化2小时， 加入0.1g四丁基铵-氟化物-三 水合物， 保温搅拌2小。
34、时， 溶液变澄清， 加500ml水淬灭反应， 加入500ml庚烷萃取乙腈相， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩有机相， 得化合物， 收率66.9。 0108 步骤5： 0109 将20g步骤4的产物化合物溶于400ml庚烷中， 控温05以下， 加入0.3g氢溴 酸吡啶， 保温反应8小时， 反应结束后， 浓缩蒸除溶剂， 加入100ml乙醇， 控温0， 搅拌析晶， 过滤， 干燥， 得产物， 收率70.1， 纯度98.0。 0110 实施例五 0111 步骤1： 0112 量取180ml丙酮加入500ml圆底烧瓶中， 加入0.5gZnCl2和2mlHCl， 加入25ml三甲基 原甲酸酯， 将4-(4。
35、-氟-苯甲酰)-丁酸()在20与乙二硫醇反应4小时。 加入5g碳酸氢钠， 使反应终止。 蒸除溶剂， 将残余物溶解于150ml甲醇中， 并置于冰水浴中冷却， 冷却过程中加 入100ml40氢氧化钾溶液， 控温25， 搅拌30分钟。 浓缩， 加入300ml10酒石酸溶液使 pH达到34， 用200ml+100ml环己烷萃取两次， 将有机相用水洗至中性， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 蒸干， 正己烷重结晶得到4-2-(4-氟-苯基)-1,3二硫杂环戊烷-2-基-丁酰-4-苯基- 恶唑烷-2-酮()。 收率80.8。 0113 步骤2： 0114 无水无氧环境， 加入36g4-2-(4-氟-苯基)-1,。
36、3二硫杂环戊烷-2-基-丁酸 ()， 加入300ml四氢呋喃， 加入50ml三乙胺， 控温-20-10， 滴加20ml特戊酰氯+50ml 四氢呋喃的混合物， 反应2小时。 加入6.4g无水氯化锂， 搅拌2小时， 加入20g4-苯基-2-恶唑 烷酮， 将反应液搅拌57h， 萃取、 结晶得中间体， 收率78.1。 0115 步骤3： 0116 将40g化合物和40g化合物溶解在300ml乙酸乙酯中， 控温-30， 加入3ml四氯 说明书 11/12 页 13 CN 107488165 A 13 化钛和5g二异丙基乙胺， 反应2小时， 加入30ml异丙醇搅拌30分钟， 淬灭反应， 将反应液倒入 10。
37、0mlpH78的酒石酸盐缓冲液中， 搅拌15分钟， 分相， 用50ml3乙酸乙酯萃取， 100ml水 洗涤合并的二氯甲烷相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 蒸除溶剂， 用甲醇重结晶， 得产物()， 收 率82.2。 0117 步骤4： 0118 将步骤3的产物()25g加入到450ml乙腈中， 控温25， 加入16.8ml硅烷化剂二 (三甲基-硅烷基)-乙酰胺)， 控,2025硅烷化2小时， 加入0.1g四丁基铵-氟化物-三水合 物， 保温搅拌2小时， 溶液变澄清， 加500ml水淬灭反应， 加入300ml庚烷萃取乙腈相， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 浓缩有机相， 得化合物， 收率72.4。 0119 步骤5： 0120 将20g步骤4的产物化合物溶于400ml庚烷中， 控温-50以下， 加入0.4g对 甲苯磺酸吡啶盐， 保温反应8小时， 反应结束后， 浓缩蒸除溶剂， 加入30ml乙醇和50ml水的混 合物， 控温0， 搅拌析晶， 过滤， 干燥， 得产物， 收率69.9， 纯度96.2。 说明书 12/12 页 14 CN 107488165 A 14 。