在甾族化合物上非对映选择性获得手性伯胺的新方法.pdf

本发明的目的是一种用于在甾族化合物上得到伯胺的非对映选择性方法，该方法在于在醚/醇混合物中利用在低温的氨中的锂还原肟。

1.  在甾族化合物骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位的α或β构型的甾族化合物伯胺的立体选择性获得方法，其特征在于在-33℃至-90℃的温度下，在醚类溶剂与脂肪醇的混合物中，用液氨中的金属锂处理下式(II)肟：

式中R代表氢原子、含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基或含有至多12个碳原子的芳基或芳烷基，R1代表氢原子或含有1-4个碳原子的低级烷基，R2代表含有1-4个碳原子的低级烷基，该肟官能位于骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位，该骨架还可以被一个或多个对在上面所限定的反应条件不敏感的基团取代，得到式(I)的期望化合物：

其中α或β构型的胺是在对应于在式(II)化合物上的肟的位置的位置上。

2.  根据权利要求1所述的在甾族化合物骨架上1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位的α或β构型甾族化合物伯胺的立体选择性获得方法，其特征在于在-33℃至-90℃的温度下，在醚类溶剂与脂肪醇的混合物中用液氨中的金属锂处理下式(II)肟：

式中R代表氢原子、含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，或含有至多12个碳原子的芳基或芳烷基，该肟官能位于该骨架上1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位，该骨架还可以被一个或多个对在上面所限定的反应条件不敏感的基团取代，得到式(I)期望化合物：

其中α或β构型的胺是在对应于式(II)化合物上肟的位置的位置上。

3.  根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在-50℃至-80℃的温度下进行操作。

4.  根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的醇是直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。

5.  根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的醇是直链或支链的含有1-4个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。

6.  根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的醚类溶剂是四氢呋喃或甲基四氢呋喃。

7.  根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的方法，其特征在于R代表甲基、乙基或苄基。

8.  根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的式(II)甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，该单元选自卤素、游离或被保护的酮、游离或呈醚化形式的羟基、氨基、羧基、酯化羧基、酰亚胺、饱和或不饱和的直链、支链或环状的一价或二价碳链，该碳链含有至多15个碳原子，必要时被1-3个氧原子、硫原子或氮原子中断，并任选地被羟基、或游离或被保护的酮、卤素、羧基、酯化羧基取代，并且在必要时，在A和/或B环和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双键。

9.  根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的方法，其特征在于当所述甾族化合物被亚烷基链取代时，它不是在17位的亚甲基。

10.  根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，所述单元选自氟、游离或被保护的酮、游离或被保护的羟基、氨基、醚、酰胺、酰亚胺、如上所定义的烷基链、烯基链、炔基链和亚烷基链，并且在必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双键。

11.  根据权利要求1-9中任一项权利要求所述的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，该单元选自游离或被保护的酮、游离或被保护的羟基和含有至多12个碳原子的直链或支链烷基链，并且必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或两个双键。

在甾族化合物上非对映选择性获得手性伯胺的新方法
本发明的目的是在甾族化合物上非对映选择性(diastéréosélective)获得手性伯胺的方法。
因为它能开发合成甾族化合物的新途径，其中包括以工业规模获得非对映选择性手性胺，所以本发明方法是特别有意义的。
描述了能把伯胺引入到甾族化合物上的合成途径。一般而言，这些合成途径一般地涉及通过如氢化物、在乙酸中的锌、在醇中的钠的还原剂的作用来还原取代或未取代的肟。这些方法最通常地得到各种比例的胺的α和β异构体的混合物。这些非对映异构体最通常地应该采用制备色谱法进行分离。因此，这些合成途径不能被转移到工业水平上。
在现有技术文件中，可以更特别地列举专利申请WO 01/83512，它描述了在立体选择性条件下，在钯催化剂存在下借助于氢化物或氢，通过还原适当构型的叠氮基团而得到的带有氨基基团的甾族化合物。
根据工业现场，将上述技术，特别地利用叠氮中间体的这些技术转移到工业规模是特别困难的，甚至是不可能的。事实上人们知道，以工业规模使用叠氮化学需要建造特殊的设备。在微量酸的存在下，这些叠氮化物产生叠氮酸(或叠氮化氢)，它是剧毒并极易爆炸的气体。重金属叠氮化物同样特别易爆，因此，应该避免叠氮化物与含重金属的合金发生的任何接触。因此，这意味着为了进行与叠氮化钠的反应，要采取繁重而恰当的安全措施。
出版物J.Chem.Research(5)，2003年，第234-235页回顾了由3-羟基衍生物通过甲苯磺酰化作用、生成叠氮化物和还原成胺而得到3-氨基甾族化合物。它增加了该方法导致在3位的构型反转。它描述了不会引起构型反转的4步可替换方法，该方法主要在于在吡啶中用羟胺处理在3位的酮，通过在异丙醇中的钠使该肟还原，以及利用乙酸处理该反应介质。
出版物Bull.Soc.Chim.，1971年，第11期，第4072-4078页回顾了目前已知的获得3-氨基甾族化合物的不同方法，这些方法在于还原3-肟基化合物(Na-醇、LiAlH₄-醚/二噁烷、LiAlH₄-AlCl₃配合物)，并明确指出由于难以从所得到的复杂混合物中分离出该衍生化合物，这些方法仅仅很困难地得到这些伯胺。得到在3位异构体以及降解/重排化合物的混合物。描述了还原3-肟基化合物的两种其它更立体选择性方法，在亚当斯铂(platine d’Adams)存在下催化氢化和在乙胺中锂的作用。其后者得到主要是β胺混合物，因此需要通过结晶或色谱法分离出α异构体。
本申请人已开发出由肟开始制备甾族化合物伯胺的完全立体选择性的新方法，由于该分子还没有对该反应条件敏感的取代性，因此易于以工业规模和一般应用的转移。
因此，本发明的目的是一种在甾族化合物骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位的α或β构型甾族化合物伯胺的立体选择性获得方法，其特征在于在温度-33℃至-90℃时，在醚类溶剂与脂肪醇的混合物中用液氨中的金属锂处理式(II)肟：

式中R代表氢原子、含有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基，或含有至多12个碳原子的芳基或芳烷基，R1代表氢原子或含有1-4个碳原子的低级烷基，R2代表含有1-4个碳原子的低级烷基，该肟官能位于骨架上的1、2、3、4、6、7、11、12、15、16或17位，该骨架还可以被一个或多个在上面所限定的反应条件不敏感的基团取代，得到期望的下式(I)化合物：

式中α或β构型的胺是在对应于在式(II)化合物上的肟的位置的位置上。
得到的胺是平伏构型(configuration équatoriale)的，这对应于最稳定的热力学位置。
对前面提到的反应条件敏感的这些基团是有机化学工作者所熟知的，但如所指出的，本发明方法具有一般的应用，由于在所使用的还原条件下肟的反应性，利用所测定量的锂(使用跟踪反应和肟消失时中断反应进行测定)可以避免接触被认为是敏感的其它基团，例如酯、酰胺、酮，甚至芳族取代基或双键。
不可以存在的基团主要是共轭烯酮。
所使用的锂的量至少确实是4当量的最小理论量，但，以及可能需要本技术领域的技术人员知道的较大的量，特别地如果该分子含有一个或多个不稳定质子，因此导致消耗锂。
特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于在-50℃至-80℃的温度下进行操作。
更特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于所使用的醇是直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。
更特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于所使用的醇是直链或支链的含有1-4个碳原子的链烷醇，它任选地被一个或多个氟原子取代。
更特别地，本发明的目的是一种如以上定义的方法，其特征在于所使用的醚类溶剂是四氢呋喃或甲基四氢呋喃。然而，根据本发明可以使用本技术领域的技术人员已知的在反应条件下为液体的其它醚。
R可以是如前定义的任意烷基、芳基或芳烷基，然而，特别地，本发明的目的是一种方法，其特征在于R代表甲基、乙基或苄基。
以及如上所述，本发明方法具有一般的应用，本发明的目的特别地是一种如前面定义的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元(élément)取代，该单元选自卤素、游离或被保护的酮、游离或呈醚化形式的羟基、氨基、羧基、酯化羧基、酰亚胺、酰胺、饱和或不饱和的直链、支链或环状的一价或二价碳链，该碳链含有至多15个碳原子，必要时被1-3个氧原子、硫原子或氮原子中断，并且任选地被羟基、游离或被保护的酮、卤素、羧基、酯化羧基取代，必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双键。
当甾族化合物骨架被多个选自如上所定义的单元取代时，它可多次涉及同一种单元，例如卤素、酮或羟基，其是游离或被保护的。
对于“卤素”应该优先理解是氟。
对于“醚化羟基基团”应该理解是化学工作者知道的任何常用的保护，它涉及羟基基团的保护或固定在骨架两个相邻碳上的两个羟基基团的保护。
例如可以列举可分裂的醚，如与C_(1-6)烷基，特别地甲基或正丁基形成的醚，与C_(1-6)烷基-苯基，特别地与苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基形成的醚、烯丙基醚、三苯甲基醚、甲氧基甲醚、甲氧基乙氧基甲醚、乙氧基乙醚、四氢吡喃醚、含甲硅烷基的醚，特别地三甲醚、三乙醚或三异丙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚或二甲基芳基甲硅烷基醚。
还可以列举可分裂的酯，例如与乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、甲酰基、卤代乙酰基(如氯乙酰基、二氯或三氯乙酰基，或三氟乙酰基)生成的酯。
还可以列举碳酸酯，以及环状缩酮，如
-O-(CH₂)m-O-、-O-(CH₂)m-S-、-S-(CH₂)m-S-、-O-CH₂-C(C_1-4烷基)₂-CH₂-O-，或无环缩酮，如-(CH₃O)₂-或-(EtO)₂-，m优选地是1、2或3。
“酮基团保护”理解为化学工作者已知的任何保护，特别地上面列举的缩酮和硫代缩酮。
“氨基”理解为伯氨基、仲氨基或叔氨基，特别地C(_1-6)烷基或二烷基氨基。
“酯化羧基”特别地理解为C(_1-6)烷基酯。
所述碳链可以是甾族化合物领域中已知任何链，特别地直链、支链或环状烷基、烯基、炔基或亚烷基，它们被1-3个杂原子中断和/或如前所指出地被取代。
作为1-12个碳原子的直链或支链烷基链的实例，可以特别地列举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基和它们的支化异构体，如异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、仲丁基、叔丁基、特戊基。
作为环状烷基链的实例，可以特别地列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们任选地被取代，例如被含有1-4个碳原子的烷基基团取代。
作为烯基链的实例，可以特别地列举乙烯基、烯丙基或丁烯基。
作为炔基链的实例，可以特别地列举乙炔基或炔丙基。
作为亚烷基链的实例，可以特别地列举亚甲基或来自于上述烷基的二价链。必要时，这种链可以被固定在骨架的两个相邻碳上，并同时构成双环系统。
当这些环含有一个或多个双键时，它们特别地是在1(2)、3(4)、1、3、5、5(6)、6(7)、9(11)、15(16)或16(17)位上。
本发明特别地还有一个目的是如前所定义的方法，其特征在于当该甾族化合物被亚烷基链取代时，它不是在17位的亚甲基。
更特别地，本发明还有一个目的是如前所定义的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，所述单元选自氟、游离或被保护的酮、游离或被保护的羟基、氨基、醚、酰胺、酰亚胺、如上定义的烷基链、烯基链、炔基链和亚烷基链，必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或多个共轭或非共轭的双键。
非常特别地，本发明还有一个目的是如前所定义的方法，其特征在于所使用的甾族化合物骨架被一个或多个单元取代，所述单元选自游离或被保护的酮、游离或被保护的羟基和直链或支链烷基链，它们含有至多12个碳原子，必要时，在A和/或B和/或C和/或D环中含有一个或两个双键。
通过下述实施例说明本发明。
实施例1：3-β氨基雄甾烷醇酮的合成

雄甾烷醇酮3-Z，E-甲基肟的制备
在室温下，将30g雄甾烷醇酮溶于120ml四氢呋喃中。在20℃时，往该溶液中添加21.54ml三乙胺(1.5当量)和18.8ml 32％m/m(2当量)氢氧化钠水溶液。在激烈搅拌下添加47.6ml 31％m/m(1.9当量)的甲基羟胺盐酸盐水溶液。在20℃时搅拌该双相溶液3h，然后在60℃时搅拌2h，在反应结束时采用CCM进行检测。在60℃在真空下进行蒸馏，通过加水保持恒定的反应体积，直到馏出物的折射率是水的折射率。
该产物在溶剂交换期间进行结晶。在20℃时搅拌16h，然后在20℃时往该悬浮液中添加180ml水。在该温度下搅拌30分钟，然后使固体脱水，用水洗涤。产物在40℃时干燥18h。
得到33.3g雄甾烷醇酮3-Z，E-甲基肟(收率＝100％)。
R.M.N.谱：1H(300MHz)，DMSO d6参照于2.52ppm，δ(ppm)。Z和E异构体的50/50混合物。