本发明涉及吡唑并嘧啶、其制备方法以及其用于防治不良微生物的用途。
已知某些吡唑并嘧啶具有杀菌特性(参见例如WO-A02/048151、WO-A04/000844、WO-A04/106341或WO-A05/082907)。
然而，由于对现代杀菌剂在生态上及经济上的要求不断提高，所述要求涉及例如作用谱、毒性、选择性、施用率、残留物的形成以及制造的便利性，并且还可能存在例如抗性问题，因此，需要不断地开发新的至少在某些方面优于现有技术的杀菌剂。
本发明现提供式(I)的新的吡唑并嘧啶及其具有农业化学活性的盐，
其中符号定义如下：
R1代表氢、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基或任选被取代的杂环基、羟基、任选被取代的烷氧基、氨基、任选被取代的烷基氨基或任选被取代的二烷基氨基；
R2代表氢或烷基；
或者
R1和R2及与它们连接的氮原子一起代表任选被取代的杂环；
R3代表任选被取代的芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳烷基、卤素、任选被取代的氨基、任选被取代的C1-C8烷氧基、任选被取代的C1-C8烷硫基、任选被取代的C6-C10芳氧基、任选被取代的C6-C10芳硫基、任选被取代的杂环氧基、任选被取代的C6-C10芳基-C1-C4烷氧基、任选被取代的C6-C10芳基-C1-C4烷硫基、任选被取代的杂环基-C1-C4烷氧基、任选被取代的杂环基-C1-C4烷硫基、C(S)OR8、C(O)SR8或C(S)SR8；
R4代表CONR6R7；
R5代表H、卤素、任选被卤代的烷基或任选被卤代的环烷基、O-C1-C4烷基或S(O)0-2C1-C4烷基；
X代表卤素、氰基、羟基、任选被取代的烷基、C1-C3卤代烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的苯基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基亚磺酰基或任选被取代的烷基磺酰基；
R6代表H，一种阳离子例如一种任选被烷基或芳基烷基取代的铵离子，任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基和任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基和任选被取代的芳基烷基；
R7代表COR8、S(O)1-2R8、氰基、COOR8、CON(R8)2，其中基团R8可为相同或不同的、饱和的、部分饱和或完全不饱和的或芳香族的、任选被取代的5元或6元杂环，所述杂环中任选含有1个或最多3个选自N、S和/或O原子的其他杂原子，其中氧原子可彼此不相邻；
R8独立于其他基团代表H，任选被取代的烷基、卤代烷基，任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烯基、任选被取代的芳基或任选被取代的芳烷基；或者两个基团R8形成具有3至6个碳原子的、饱和或部分饱和的并且如果合适，含有1或2个其他N、S或O原子的环，其中氧原子可彼此不相邻；
或者
R6和R8及与它们连接的N-CO或N-S(O)1-2基团一起形成4元至8元的可含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的环，其中氧原子可彼此不相邻。
式(I)的吡唑并嘧啶非常适于防治不良微生物。特别是，它们具有强烈的杀真菌活性，并且可用于农作物保护及材料保护。
式(I)的化合物可以纯净物形式和多种可能的异构体的混合物形式存在，所述异构体特别指立体异构体，例如E型异构体和Z型异构体、苏式和赤式异构体以及旋光异构体，例如R型异构体和S型异构体或阻转异构体，并且如果合适还可以是互变异构体。本发明包括纯的异构体及其混合物。
根据以上定义的取代基的性质，式(I)化合物具有酸性或碱性并能够形成盐，如果合适还可形成内盐。如果式(I)化合物带有羟基、羧基或其他产生酸性的基团，则这些化合物可与碱反应形成盐。适合的碱例如为碱金属和碱土金属——特别是钠、钾、镁和钙——的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐，以及氨，具有C1-C4烷基的伯胺、仲胺和叔胺，C1-C4烷醇的单烷醇胺、二烷醇胺和三烷醇胺，胆碱和氯胆碱。如果式(I)化合物带有氨基、烷基氨基或其他产生碱性的基团，则这些化合物可与酸反应形成盐。适合的酸例如为无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如乙酸或草酸；以及酸式盐，例如NaHSO4和KHSO4。可通过这种方式获得的盐也具有杀真菌特性。
式(I)提供了本发明的吡唑并嘧啶的宽泛的定义。
优选其中R6具有以下含义之一的式(I)的化合物
a1：H，
a2：阳离子，
a3：任选被取代的烷基，
a4：任选被取代的烯基，
a5：任选被取代的炔基，
a6：任选被取代的环烷基，
a7：任选被取代的环烯基，
a8：任选被取代的芳基或
a9：任选被取代的芳基烷基。
还优选其中R7具有以下含义之一的式(I)的化合物：
a1，：COR8，
a2，：SO1-2R8，
a3，：氰基，
a4，：COOR8，
a5，：CON(R8)2，其中基团R8可相同或不同，或者
a6，：饱和的、部分饱和的或芳族的任选被取代的5元或6元杂环。
还优选其中R6＝H或一种阳离子并且R7具有以下含义之一的式(I)的化合物：
a1，：COR8，
a2，：SO1-2R8，
a3，：氰基，
a4，：COOR8，
a5，：CON(R8)2，其中基团R8可相同或不同，或者
a6，：饱和的、部分饱和的或芳族的任选被取代的5元或6元杂环。
还优选其中R6具有以下含义之一的式(I)的化合物
a1”：a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8，
a2”：a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a9，
a3”：a1、a2、a3、a4、a5、a6、a8、a9，
a4”：a1、a2、a3、a4、a5、a7、a8、a9，
a5”：a1、a2、a3、a4、a6、a7、a8、a9，
a6”：a1、a2、a3、a5、a6、a7、a8、a9，
a7”：a1、a2、a4、a5、a6、a7、a8、a9，
a8”：a1、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9，
a9”：a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9。
还优选其中R7具有以下含义之一的式(I)的化合物：
a1”：a1，、a2，、a3，、a4，、a5，，
a2”：a1，、a2，、a3，、a4，、a6，，
a3”：a1，、a2，、a3，、a5，、a6，，
a4”：a1，、a2，、a4，、a5，、a6，，
a5”：a1，、a3，、a4，、a5，、a6，，
a6”：a2，、a3，、a4，、a5，、a6，。
此外，还优选满足以下条件的式(I)的化合物，其中
b1)R3代表任选被取代的芳基，或者
b2)R3代表任选被取代的杂环基，或者
b3)R3代表任选被取代的烷基，或者
b4)R3代表任选被取代的烯基，或者
b5)R3代表任选被取代的炔基，或者
b6)R3代表任选被取代的环烷基，或者
b7)R3代表任选被取代的芳烷基，或者
b8)R3代表任选被取代的氨基，或者
b9)R3代表任选被取代的C1-C8烷硫基，或者
b10)R3代表任选被取代的C1-C8烷氧基。
还优选其中R3具有以下含义之一的式(I)的化合物：
c1：b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9
c2：b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b10
c3：b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b9、b10
c4：b1、b2、b3、b4、b5、b6、b8、b9、b10
c5：b1、b2、b3、b4、b5、b7、b8、b9、b10
c6：b1、b2、b3、b4、b6、b7、b8、b9、b10
c7：b1、b2、b3、b5、b6、b7、b8、b9、b10
c8：b1、b2、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b10
c9：b1、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b10
c10：b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b10
此外，还优选其中一个或多个符号具有以下给出的优选含义之一的式(I)化合物，即其中
R1代表氢、具有1至10个碳原子的烷基，所述烷基不被取代或被相同或不同的选自卤素、氰基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有3至6个碳原子的环烷基、巯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基、各自具有1至4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基的取代基单取代至五取代，或者
R1代表具有2至10个碳原子的烯基，所述烯基不被取代或被相同或不同的选自卤素、氰基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有3至6个碳原子的环烷基、巯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基、各自具有1至4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基的取代基单取代至三取代，或者
R1代表具有2至10个碳原子的炔基，所述炔基不被取代或被相同或不同的选自卤素、氰基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有3至6个碳原子的环烷基、巯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基、各自具有1至4个碳原子的单烷基氨基或二烷基氨基的取代基单取代至三取代，或者
R1代表具有3至10个碳原子的环烷基，所述环烷基不被取代或被相同或不同的选自卤素和具有1至4个碳原子的烷基的取代基单取代至三取代，或者
R1代表饱和或不饱和的具有3至10个环原子和1至3个杂原子例如氮、氧和/或硫的杂环，其中所述杂环不被取代或被卤素、具有1至4个碳原子的烷基、氰基、硝基、具有3至6个碳原子的环烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基和/或巯基单取代或多取代；
R2代表氢或具有1至6个碳原子的烷基；
R1和R2及与它们连接的氮原子一起代表具有3至8个环原子的饱和或不饱和的杂环，其中所述杂环任选含有作为环原子的其他氮、氧或硫原子，并且所述杂环可不被取代或被氟、氯、溴、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子和1至9个氟和/或氯原子的卤代烷基、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子和1至9个氟和/或氯原子的卤代烷氧基、巯基、具有1至4个碳原子的硫代烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个氟和/或氯原子的卤代烷硫基最多三取代；
R3代表C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、苯基-C1-C10烷基，其中R3不被取代或者部分地或全部地被卤代并且/或者任选带有一至三个基团Rx，或者代表任选带有一至三个基团Rx的C1-C10卤代烷基，并且Rx代表氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基以及任选被卤代的氧基-C1-C4烷基-C1-C4烯氧基、氧基-C1-C4烯基-C1-C4烷氧基、氧基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基，或者
R3代表可被相同或不同的取代基单取代至四取代的苯基，所述取代基选自
卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、甲酰基、羧基、羧基烷基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基；
各自为直链或具有支链的各自具有1至6个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基；
各自为直链或具有支链的各自具有2至6个碳原子的烯基或烯氧基；
各自为直链或具有支链的各自具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同的卤素原子的卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基；
各自为直链或具有支链的各自具有2至6个碳原子和1至11个相同或不同的卤素原子的卤代烯基或卤代烯氧基；
在各自的烷基部分各自具有1至6个碳原子的各自为直链或具有支链的烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基、烷基磺酰基氧基、肟基烷基或烷氧基亚氨基烷基；
具有3至8个碳原子的环烷基；
连接于2，3-位的1，3-丙二基、1，4-丁二基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)或1，2-亚乙基二氧基(-O-CH2-CH2-O-)，其中上述基团可被相同或不同的选自卤素、具有1至4个碳原子的烷基和具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同的卤素原子的卤代烷基的取代基单取代或多取代；
或者
R3代表饱和或不饱和或部分饱和的或芳族的具有3至8个环原子和1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基，其中所述杂环基可被卤素、具有1至4个碳原子的烷基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基、具有1至4个碳原子的卤代烷氧基、具有1至4个碳原子的卤代烷硫基、羟基、巯基、氰基、硝基和/或具有3至6个碳原子的环烷基和/或羧基烷基单取代或双取代；
或者
R3代表C1-C8烷基氨基、C2-C8烯基氨基、C2-C8炔基氨基、二-C1-C8烷基氨基、二-C2-C8烯基氨基、二-C2-C8炔基氨基、C2-C8烯基-C2-C8炔基氨基、C2-C6炔基-C1-C8烷基氨基、C2-C8烯基-C1-C8烷基氨基、C6-C10芳基氨基、C6-C10芳基-C1-C8烷基氨基、C6-C10芳基-C1-C4烷基-C1-C8烷基氨基、杂环基-C1-C8烷基氨基或杂环基-C1-C4烷基-C1-C8烷基氨基；
R4代表CONR6R7；
R5代表H、卤素、不被取代或者被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基、不被取代或者被一个或多个卤素原子取代的环丙基、SCH3、SOCH3、SO2CH3或OCH3；
X代表H、氟、氯、溴、CN、羟基、具有1至4个碳原子的烷氧基、具有1至4个碳原子的烷硫基或C1-C7烷基或C1-C3卤代烷基；
R6代表H、一种碱金属或碱土金属、铜、NH4、单-C1-C10烷基铵、二-C1-C10烷基铵、三-C1-C10烷基铵、四-C1-C10烷基铵，其中铵离子的烷基可被芳基或羟基取代，还代表胆碱、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基、苯基-C1-C10烷基，其中R6不被取代或者被部分地或全部地卤代并且/或者任选带有一至三个基团Rx，或者代表任选带有一至三个基团Rx的C1-C10卤代烷基，并且Rx代表氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基以及任选被卤代的氧基-C1-C4烷基-C1-C4烯氧基、氧基-C1-C4烯基-C1-C4烷氧基、氧基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基和/或CONR6R7、CONR7OR7、COOR8、羧基-C1-C4烷基；
R7代表COR8、S(O)1-2R8、氰基、COOR8、CON(R8)2，其中基团R8可为相同或不同的，或者为以下基团
A、B、D、E、G相同或不同，并且为CR9、CR9R9、N、NR9、O或S，条件是至少一个符号代表N、O或S并且氧原子彼此不相邻；
Y代表C、CR9或N；
R8独立于其他基团代表H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、芳基、苯基-C1-C10烷基，其中R8不被取代或者部分地或全部地被卤代并且/或者任选带有一至三个基团Rx，或者代表任选带有一至三个基团Rx的C1-C10卤代烷基，并且Rx代表氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6烯氧基、C2-C6炔基、C3-C6炔氧基以及任选被卤代的氧基-C1-C4烷基-C1-C4烯氧基、氧基-C1-C4烯基-C1-C4烷氧基、氧基-C1-C4烷基-C1-C4烷氧基；或者两个基团R8形成具有3至6个碳原子的、饱和或部分饱和的并且任选含有1或2个其他N、S或O原子的环，其中氧原子可彼此不相邻；
或者
R6和R8及与它们连接的N-CO或N-S(O)1-2基团一起形成4元至8元的可含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的环，其中氧原子可彼此不相邻；
R9代表R7、H、卤素、NR72、OH、SR7或OR7。
特别优选其中一个或多个符号具有以下给出的特别优选含义之一的式(I)吡唑并嘧啶，即其中
R1代表氢或下式基团之一
或
其中#表示连接点(这些基团这里可任选以光学纯的形式和异构体混合物形式存在)；
R2代表氢、甲基、乙基、丙基，或者
R1和R2及与它们连接的氮原子一起代表吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、哌嗪基、3，6-二氢-1(2H)-吡啶基或四氢-1(2H)-哒嗪基，其中这些基团可不被取代或被1至3个氟原子、1至3个甲基和/或三氟甲基取代，
或者
R1和R2及与它们连接的氮原子一起代表下式的基团，
或
其中，
R′代表氢或甲基，
R″代表甲基、乙基、氟、氯或三氟甲基，
m代表数字0、1、2或3，其中，如果m代表2或3，则R″代表相同或不同的基团，
R″′代表甲基、乙基、氟、氯或三氟甲基，
并且，
n代表数字0、1、2或3，其中，如果n代表2或3，则R″′代表相同或不同的基团，
R3代表C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基，其中R3不被取代或被一个或多个氟原子或氯原子取代，或代表苄基，或者
R3代表可被相同或不同的取代基单取代至三取代的苯基，所述取代基选自
氟、氯、溴、氰基、硝基、甲酰基、甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、乙烯基、乙炔基、烯丙基、炔丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基、甲硫基、乙硫基、正丙硫基或异丙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、烯丙基氧基、炔丙基氧基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟一氯甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲硫基、二氟一氯甲硫基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基、三氟甲基磺酰基、三氯乙炔基氧基、三氟乙炔基氧基、氯烯丙基氧基、碘炔丙基氧基、甲氨基、乙氨基、正丙氨基或异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基、丙酰基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、乙氧基亚氨基乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，或者被连接于2，3位的1，3-丙二基、1，4-丁二基、亚甲基二氧基(-O-CH2-O-)或1，2-亚乙基二氧基(-O-CH2-CH2-O-)单取代至三取代，其中上述基团可被相同或不同的选自氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、羧基和羧甲基的取代基单取代或多取代，
R3代表在2位或4位连接并可被相同或不同的取代基单取代至四取代的吡啶基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、羟基、巯基、硝基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基、羧基和羧甲基，或者
R3代表在2位或4位连接并可被相同或不同的取代基单取代至三取代的嘧啶基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基、羧基和羧甲基，或者
R3代表在2位或3位连接并可被相同或不同的取代基单取代至三取代的噻吩基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基、羧基和羧甲基，或者
R3代表C1-C8烷基氨基或二-C1-C8烷基氨基，或者
R3代表在2、4或5位连接并可被相同或不同的取代基单取代或双取代的噻唑基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基、羧基和羧甲基，或者
R3代表N-哌啶基、N-四唑基、N-吡唑基、N-咪唑基、N-1，2，4-三唑基、N-吡咯基或N-吗啉基，上述基团各自不被取代或被相同或不同的取代基单取代或者——如果可能——多取代，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基和三氟甲基，
R4代表CONR6R7；
R5代表H、Cl、F、CH3、-CH(CH3)2或环丙基；并且
X代表H、F、Cl、CN、不被取代或被一个或多个氟原子或氯原子取代的C1-C4烷基；并且
R6代表H、Na、K、1/2Ca、1/2Mg、Cu、NH4、NH(CH3)3、N(CH3)4、HN(C2H5)3、N(C2H5)4、H2N(iC3H7)2、H3NCH2Ph、(H3C)3NCH2Ph、胆碱、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C1-C8环烯基、C1-C8环烷基、苯基、苄基；
R7代表COR8、S(O)1-2R8、氰基、COOR8、CON(R8)2，其中基团R8可为相同或不同的，可为吡咯基、咪唑基、吡唑基、1，3，4-三唑基、噻唑基、异噻唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、噁二嗪基、4H-[1，2，4]-噁二嗪-3-基、二噁嗪基、5，6-二氢-[1，4，2]-二噁嗪-3-基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其中杂环基团可任选被一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和卤素的基团取代；
R8独立于其他基团代表H、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C6烯基、炔丙基、C3-C8环烷基、苄基；或者两个基团R8形成具有3至6个碳原子的、饱和或部分饱和的并且任选含有1或2个其他N、S或O原子的环，其中氧原子可彼此不相邻；
或者
R6和R8及与它们连接的N-CO或N-S(O)1-2基团一起形成4元至8元的可含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的环，其中氧原子可彼此不相邻。
极特别优选其中一个或多个符号具有以下给出的极特别优选含义之一的式(I)化合物，即其中
R1和R2具有以上列出的特别优选的含义；
R3代表C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、其中R3不被取代或者被一个或多个氟原子或氯原子和/或烷基取代，
或者
R3代表2，4位、2，5位或2，6位双取代的苯基，或者2位取代的苯基，或者代表2，4，6位或2，4，5位三取代的苯基，所述苯基的取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、羧基和羧甲基，或者
R3代表在2位或4位连接并可被相同或不同的取代基单取代至四取代的吡啶基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基和羧甲基，或者
R3代表在4位连接并可被相同或不同的取代基单取代至三取代的嘧啶基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基和羧甲基，或者
R3代表在2位或3位连接并可被相同或不同的取代基单取代至三取代的噻吩基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基、羧基和羧甲基，或者
R4代表CONR6R7；
R5代表H、-CH3、-CH(CH3)2、Cl或环丙基；并且
X代表氟、氯、C1-C7烷基或C1-C3卤代烷基；
R6代表H、Na、K、NH4、HN(Et)2、H2N(iPr)2、H3NCH2Ph、(H3C)，NCH2Ph、全部或部分被F和/或Cl和/或羧基-C1-C4烷基、CONR6R7、CONR7OR7、COOR8取代的苄基、C3-C8环烷基、炔丙基、C3-C6烯基、C1-C8烷基；
R7代表COR8、S(O)1-2R8、氰基、COOR8、CON(R8)2，其中基团R8可为相同或不同的，R7可为1H-吡咯基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、异噁唑基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-1，3，4-三唑基、四唑基、噁二嗪基、4H-[1，2，4]-噁二嗪-3-基、二噁嗪基、5，6-二氢-[1，4，2]-二噁嗪-3-基、吡啶基，其中杂环基团可任选被一个或多个选自C1-C4烷基和卤素的基团取代；
R8独立于其他基团代表H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、C1-C3卤代烷基、C2-C6烯基、炔丙基、C3-C6环烷基、苄基；
或者
R6和R8及与它们连接的N-CO或N-S(O)1-2基团一起形成4元至8元的可含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的环，其中氧原子可彼此不相邻。
此外，还极特别优选其中一个或多个符号具有以下给出的极特别优选含义之一的式(I)化合物，即其中
R1和R2具有以上列出的特别优选的含义；
R3代表2，4位、2，5位或2，6位双取代的苯基，或者2位取代的苯基；或者代表2，4，6位或2，4，5位三取代的苯基，所述苯基的取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、羧基和羧甲基，或者
R3代表在2位或3位连接并可被相同或不同的取代基单取代至三取代的噻吩基，所述取代基选自氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、巯基、甲基、乙基、甲氧基、甲硫基、肟基甲基、肟基乙基、甲氧基亚氨基甲基、甲氧基亚氨基乙基、三氟甲基、羧基和羧甲基，或者
R4代表CONR6R7；
X代表氟、氯、甲基或三氟甲基；
R5代表H、-CH3；
R6代表H、Na、K、NH4、HN(Et)2、H2N(iPr)2、H3NCH2Ph、(H3C)3NCH2Ph、全部或部分被F和/或C1和/或羧基-C1-C4烷基、CONR6R7、CONR7OR7、COOR8取代的苄基、C3-C8环烷基、炔丙基、C3-C6烯基、C1-C8烷基；R7代表COR8、S(O)R8、COOR8、1H-吡咯基、1H-咪唑基、1H-吡唑基、异噁唑基、噁唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-1，3，4-三唑基、四唑基、噁二嗪基、4H-[1，2，4]-噁二嗪-3-基、二噁嗪基、5，6-二氢-[1，4，2]-二噁嗪-3-基、吡啶基，其中杂环基团任选被一个或多个选自C1-C4烷基和卤素的基团取代；
R8独立于其他基团代表H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、C1-C3卤代烷基、C2-C6烯基、炔丙基、C3-C6环烷基、苄基；
或者
R6和R8及与它们连接的N-CO或N-S(O)1-2基团一起形成4元至8元的可含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子的环，其中氧原子可彼此不相邻。
上述基团的定义可根据需要相互结合。而且，单独的定义可能不适用。
式(I)化合物(方案1中的式Ia)可以如例如方案1所示的方法以3-氨基吡唑-4-羧酸酯(II)和丙二酸酯(IIa)为原料制备，其中(II)化合物已知于文献(参见例如US-A3,515,715和US-A3,634,391)，(IIa)中R11＝C1-C8烷基或芳基，式(I)中R4代表CONR6R7并且X代表C1的：
方案1：方法I
丙二酸酯(IIa)在文献中已知或可通过从文献中已知的方法制备(例如WO04/006913、WO04/005876，(R3＝杂环基)、US6,156,925(R3＝被取代的苯基)、WO-A03/009687(R3＝被取代的烷基)、Chem.Ber.1956，89，996(R3＝被取代的环烷基))。
也可通过以下的方案1a制备其中R3＝(2-氯-或-甲基)噻吩-3-基的式(IIa)的丙二酸酯(方案1a中的式IIb化合物)：
方案1a：方法II
R″＝Me
R″＝Cl
R11＝C1-C4烷基
也可以类似于合成过程中的最后两个步骤的方法由(2-氯代噻吩-3-基)乙酸制备2-(2-氯代噻吩-3-基)丙二酸二甲酯。
例如可以类似于WO04/000844和WO05/082907中给出的方法，由原料(II)逐步转化为胺(V)。方案1中的中间体II、IV、V、VI和VII以及其彼此之间的转化在WO05/082907中已知。
用于进一步转化酰基氯(VII)的化合物(VIII)(胺、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲和被氨基取代的杂环)为已知的。它们为市售物质或可通过本领域技术人员熟知的已知方法制备，例如如Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]或Adv.Heterocycl.Chem.1998，72，79-116(以及其中所引用的文献)中所述的方法制备。
酰基氯VII与式VIII化合物反应生成式Ia化合物是新的内容并因此也作为本发明主题的一部分。
除了方案1中给出的方法，还可例如通过使式IX的酰胺与式X的卤代物反应合成式I化合物(方案2中的式Ia化合物)，所述式I化合物中R4代表CONR6R7，R7代表COR8、S(O)1-2R8和Het并且X代表C1。然后将通过这种方式获得的式XI酰胺与卤化物XII或与化合物XIII反应生成最终产物Ia。
方案2：方法III
式IX的酰胺以及其制备方法在WO05/0056556中已知，其中R3代表任选被取代的苯基。可以类似于WO05/0056556中给出的方法，通过使WO05/000851中已知的3-氰基吡唑并嘧啶发生反应生成相应的式IX酰胺，从而制备式IX的酰胺，所述式IX的酰胺中R3代表任选被取代的杂环。可以类似于WO05/0056556中给出的方法，通过使WO05/056557中已知的3-氰基吡唑并嘧啶发生反应生成相应的式IX酰胺，从而制备式IX的酰胺，所述式IX的酰胺中R3代表任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的环烷基或任选被取代的环烯基。在进一步的反应中所需的式X的卤化物(例如酰基氯、氯代甲酸半酯、磺酰氯、被杂环取代的碳酰氯)为已知物质。其为市售物质或者可通过本领域技术人员熟知的方法制备，例如如HOUBEN WEYL，Methoden der Organischen Chemie中所述方法制备。在进一步的反应中所需的式XII的卤化物(例如卤代烷、卤代烯烃、卤代炔烃、环烷基卤化物、环烯基卤化物、芳基卤化物、芳烷基卤化物)同样为已知物质。它们为市售物质或者可通过本领域技术人员熟知的方法制备，例如如HOUBEN WEYL，Methoden der Organi schen Chemie中所述方法制备。在进一步的反应中所需的式XIII化合物(例如金属氢化物、金属氢氧化物、胺，其中金属代表例如碱金属、碱土金属)同样为已知物质。它们为市售物质或者可通过本领域技术人员熟知的方法制备，例如如HOUBEN WEYL，Methoden der Organi schen Chemie中所述方法制备。
通过使用式X的卤化物将酰胺IX逐步转化为式XI的化合物以及进一步与式XII的卤代物或式XIII化合物反应生成式I a化合物是新的内容并因此作为本发明主题的一部分。
其中X代表氰基的式(I)化合物(方案3中的式Ib化合物)可以如例如方案3所示方法由中间体(V)制备。
方案3：方法IV
进行文献中(例如J.Heterocycl.Chem.1993，30(4)，993-5)已知的标准条件下式V化合物与氰化物生成式Va化合物的反应。酰基氯VIIa与式VIII化合物生成式Ib化合物的反应是新的内容，因此同样作为本发明主题的一部分。
可由文献中(参见例如US-A3,515,715和US-A3,634,391)已知的酯(II)通过与同样在文献中已知的式XIV的β-酮酸酯反应如方案4所示制备式(I)化合物，或通过文献中(参见例如EP-A1002788)中已知的方法制备式(I)化合物，所述式(I)化合物(方案4中的式Ic化合物)中X代表任选被取代的烷基或苯基。
方案4：方法V
酰基氯XIX与式VIII化合物生成式Ic化合物的反应是新的内容，因此同样作为本发明主题的一部分。
其中X代表巯基、亚磺酰基或磺酰基的式(I)化合物(方案5中的式I d化合物)的合成在方案5中以示例的方式给出，其中该化合物中X＝S(O)0-2-CH3。这里可通过类似于Gompper等人，Chem.Ber.1962，95，2861-70或Chauhan等人，Tetrahedron1976，32，1779-87中的方法制备氰基烯烃。
方案5：方法VI
酰基氯XXIV与式VIII化合物生成式Id化合物的反应是新的内容，因此同样作为本发明主题的一部分。
其中X代表羟基或烷氧基的式(I)化合物(方案6中的式Ie化合物)的合成在方案6中以示例的方式给出，其中该化合物中X＝OH和OCH3。
方案6：方法VII
式V化合物(其中R＝Me)(＝方案VII的式XXV化合物)可与甲醇盐反应(参见例如Tetrahedron1996，52(5)，1735-46)生成式XXVI的甲氧基化合物。根据文献中已知的方法，将这些化合物转化为相应的羧酸XXVII。通过使用相应的碳酰氯以类似于方案1/2的方法将其转化为相应的酰胺。
本发明制备式(I)化合物的方法优选使用一种或多种反应助剂实施。
如果合适，适合的反应助剂为常规的无机或有机碱或者酸受体。优选的反应助剂包括碱金属或碱土金属的乙酸盐、氨基化物、碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇(酚)盐，例如乙酸钠、乙酸钾或乙酸钙、氨基锂、氨基钠、氨基钾或氨基钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢钙、氢化锂、氢化钠、氢化钾或氢化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠或异丙醇钠、正丁醇钠、异丁醇钠、仲丁醇钠或叔丁醇钠或甲醇钾、乙醇钾、正丙醇钾或异丙醇钾、正丁醇钾、异丁醇钾、仲丁醇钾或叔丁醇钾；此外还包括碱性有机氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、乙基二异丙胺、N，N-二甲基环己胺、二环己胺、乙基二环己胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基-苄基胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
本发明方法优选使用一种或多种稀释剂实施。适合的稀释剂为几乎所有的惰性有机溶剂。其优选包括任选卤代的脂肪族或芳香族的烃，例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、粗汽油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯；醚，例如二乙醚和二丁醚、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷；酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或甲基异丁基酮；酯，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯；腈，例如乙腈或丙腈；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；以及二甲基亚砜、四氢噻吩砜和六甲替磷酰三胺。
本发明方法中的反应温度可在相对较宽的范围内变化。所述方法通常在0℃至250℃的温度下、优选在10℃至185℃的温度下实施。
本发明方法一般在大气压下实施。但也可在升高的压力下或者在降低的压力下实施。
实施本发明方法时，所需原料通常各自以约等摩尔的量使用。但也可各自使用相对大量过量的一种组分。本发明方法中进行的处理分别均通过常规方法实施(参见制备实施例)。
本发明的化合物具有强杀微生物活性，可用于在作物保护和材料保护中防治不良微生物，例如真菌和细菌。
杀真菌剂可在作物保护中用于防治根肿菌(Plasmodiophoromycetes)、卵菌(Oomycetes)、壶菌(Chytridiomycetes)、接合菌(Zygomycetes)、子囊菌(Ascomycetes)、担子菌(Basidiomycetes)及半知菌(Deuteromycetes)。
杀细菌剂可在作物保护中用于防治假单孢菌(Pseudomonadaceae)、根瘤菌(Rhizobiaceae)、肠杆菌(Enterobatceriaceae)、棒杆菌(Corynebacteriaceae)以及链霉菌(Streptomycetaceae)。
作为实例可以非限制的方式提出以下归入上述属名的一些导致真菌病害和细菌病害的病原体：
黄单胞菌属(Xanthomonas)菌种，例如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas campestris pv.oryzae)；
假单胞菌(Pseudomonas)菌种，例如丁香假单胞菌(Pseudomonassyringae pv.lachrymans)；
欧文氏菌属(Erwinia)菌种，例如梨火疫菌(Erwinia amylovora)；
由白粉病病原体引起的病害，所述病原体例如
布氏白粉菌属(Blumeria)菌种，例如禾本科布氏白粉菌(Blumeriagraminis)；
叉丝单囊壳属(Podosphaera)菌种，例如白叉丝单囊壳(Podosphaera leucotricha)；
单囊壳属(Sphaerotheca)菌种，例如凤仙花单囊壳(Sphaerothecafuliginea)；
钩丝壳属(Uncinula)菌种，例如葡萄钩丝壳(Uncinulanecator)；
由锈病病原体引起的病害，所述病原体例如
胶锈菌属(Gymnosporangium)菌种，例如Gymnosporangiumsabinae；
驼孢锈属(Hemileia)菌种，例如咖啡驼孢锈菌(Hemileiavastatrix)；
层锈菌(Phakopsora)菌种，例如豆薯层锈菌(Phakopsorapachyrhizi)和山马蝗层菌(Phakopsora meibomiae)；
柄锈菌(Puccinia)菌种，例如隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)；
单胞锈菌属(Uromyces)菌种，例如疣顶单胞锈菌(Uromycesappendiculatus)；
由卵菌纲(Oomycetene)类病原体引起的病害，所述病原体例如
盘霜霉(Bremia)菌种，例如莴苣盘霜霉(Bremia lactucae)；
霜霉(Peronospora)菌种，例如豌豆霜霉(Peronospora pisi)或十字花科霜霉(P.brassicae)；
疫霉(Phytophthora)菌种，例如致病疫霉(Phytophthorainfestans)；
轴霜霉(Plasmopara)菌种，例如葡萄生轴霜霉(Plasmoparaviticola)；
假霜霉(Pseudoperonospora)菌种，例如草假霜霉(Pseudoperonospora humuli)或古巴假霜霉(Pseudoperonosporacubensis)；
腐霉(Pythium)菌种，例如终极腐霉(Pythium ultimum)；
由例如以下病原体引起的叶斑枯病和叶萎蔫病病害，
链格孢属(Alternaria)菌种，例如早疫病链格孢(Alternariasolani)；
尾孢属(Cercospora)菌种，例如菜生尾孢(Cercosporabeticola)；
Cladiosporum菌种，例如Cladiosporium cucumerinum；
旋孢腔菌属(Cochliobolus)菌种，例如禾旋孢腔菌(Cochliobolussativus)
(分生孢子形式：Drechslera，Syn：Helminthosporium)；
炭疽菌属(Colletotrichum)菌种，例如Colletotrichumlindemuthanium；
Cycloconium菌种，例如Cycloconium oleaginum；
间座壳属(Diaporthe)菌种，例如柑桔间座壳(Diaporthe citri)；
痂囊腔菌属(Elsinoe)菌种，例如柑桔痂囊腔菌(Elsinoefawcettii)；
盘长孢属(Gloeosporium)菌种，例如悦色盘长孢(Gloeosporiumlaeticolor)；
小丛壳属(Glomerella)菌种，例如围小丛壳(Glomerellacingulata)；
球座菌属(Guignardia)菌种，例如葡萄球座菌(Guignardiabidwelli)；
小球腔菌属(Leptosphaeria)菌种，例如Leptosphaeri amaculans；
Magnaporthe菌种，例如Magnapor the grisea；
球腔菌属(Mycosphaerella)菌种，例如禾生球腔菌(Mycosphaerelle graminicola)；
Phaeosphaeria菌种，例如Phaeosphaeria nodorum；
核腔菌属(Pyrenophora)菌种，例如圆核腔菌(Pyrenophorateres)；
柱隔孢属(Ramularia)菌种，例如Ramulariacollo-cygni；
喙孢属(Rhynchosporium)菌种，例如黑麦喙孢(Rhynchosporiumsecalis)；
针孢属(Septoria)菌种，例如芹菜小壳针孢(Septoriaapii)；
核瑚菌属(Typhula)菌种，例如肉孢核瑚菌(Typhula incarnata)；
黑星菌属(Venturia)菌种，例如苹果黑星病菌(Venturiainaequalis)；
由例如以下病原体引起的根和茎病害，
Corticium菌种，例如Corticium graminearum；
镰孢属(Fusarium)菌种，例如尖镰孢(Fusarium oxysporum)；
Gaeumannomyces菌种，例如Gaeumannomyces graminis；
丝核菌属(Rhizoctonia)菌种，例如立枯丝核菌(Rhizoctoniasolani)。
Tapesia菌种，例如Tapesia acuformis；
根串珠霉属(Thielaviopsis)菌种，例如根串珠霉(Thielaviopsisbasicola)；
由例如以下病原体引起的肉穗花序和散穗花序(包括玉米穗)病害，
链格孢属菌种，例如链格孢属种(Alternaria spp.)；
曲霉属(Aspergillus)菌种，例如黄曲霉(Aspergillus flavus)；
Cladosporium菌种，例如Cladosporium spp.；
麦角菌属(Claviceps)菌种，例如麦角菌(Claviceps purpurea)；
镰孢属菌种，例如黄色镰孢(Fusarium culmorum)；
赤霉属(Gibberella)菌种，例如玉蜀黍赤霉(Gibberella zeae)；
Monographella菌种，例如Monographella nivalis；
由黑粉菌引起的病害，所述黑粉菌例如
Sphacelotheca菌种，例如Sphacelotheca reiliana；
腥黑粉菌属(Tilletia)菌种，例如小麦网腥黑粉菌(Tilletiacaries)；
条黑粉菌属(Urocystis)菌种，例如隐条黑粉菌(Urocystisocculta)；
黑粉菌(Ustilago)菌种，例如裸黑粉菌(Ustilago nuda)；
由例如以下病原体引起的果实腐烂，
曲霉属菌种，例如黄曲霉；
葡萄孢属(Botrytis)菌种，例如灰葡萄孢(Botrytis cinerea)；
青霉属(Penicillium)菌种，例如扩展青霉(Penicilliumexpansum)；
核盘菌属(Sclerotinia)菌种，例如核盘菌(Sclerotiniasclerotiorum)；
Verticilium菌种，例如Verticilium alboatrum；
由例如以下病原体引起的种传的和土传的腐烂和萎蔫病害以及幼苗病害，
镰孢属菌种，例如黄色镰孢；
疫霉菌种，例如恶疫霉(Phytophthora cactorum)；
腐霉菌种，例如终极腐霉；
丝核菌属菌种，例如立枯丝核菌；
小菌核属(Sclerotium)菌种，例如齐整小核菌(Sclerotiumrolfsii)；
由例如以下病原体引起的癌性病害、菌瘿和扫帚病，
Nectria菌种，例如Nectria galligena；
由例如以下病原体引起的萎蔫病害，
链核盘菌属(Monilinia)菌种，例如核果链核盘菌(Monilinialaxa)；
由例如以下病原体引起的叶、花和果实的畸形，
外囊菌属(Taphrina)菌种，例如桃外囊菌(Taphrina deformans)；
由例如以下病原体引起的木本植物的退化病害，
Esca菌种，例如Phaemoniella clamydospora；
由例如以下病原体引起的花和种子的病害，
葡萄孢属菌种，例如灰葡萄孢；
由例如以下病原体引起的植物块茎病害，
丝核菌属菌种，例如立枯丝核菌。
可优选防治以下大豆病害：
由以下病原体导致的叶、茎、豆荚和种子的真菌病害，例如：
轮纹叶斑病(alternaria leaf spot)(Alternaria spec.atranstenuissima)、炭疽病(anthracnose)(Colletotrichum gloeosporoidesdematium var.truncatum)、褐斑病(brownspot)(大豆褐纹壳针孢(Septoria glycines))、桃叶穿孔病和叶枯病(cercospora leaf spotand blight)(菊池尾孢(Cercospora kikuchii))、choanephora leafblight(Choanephora infundibulifera trispora(syn.))、dactuliophora leaf spot(Dactuliophora glycines)、霜霉病(downymildew)(东北霜霉(Peronospora manshurica))、drechslera blight(Drechslera glycini)、蛙眼病(frogeye leaf spot)(大豆尾孢(Cercospora sojina))、菜豆叶斑病(leptosphaerulina leaf spot)(Leptosphaerulina trifolii)、叶点霉叶斑病(phyllostica leafspot)(大豆生叶点霉(Phyllosticta sojaecola))、白粉病(powderymildew)(Microsphaera diffusa)、pyrenochaeta leafspot(Pyrenochaeta glycines)、rhizoctoniaaerial，foliage and webblight(立枯丝核菌)、锈病(rust)(豆薯层锈菌(Phakopsorapachyrhizi))、黑星病(scab)(大豆痂圆孢(Sphaceloma glycines))、stemphylium leaf blight(匍柄霉(Stemphylium botryosum))、马铃薯早疫病(target spot)(山扁豆生棒孢(Corynespora cassiicola))；
由以下病原体引起的根和茎的真菌病害，例如：
黑根腐病(black root rot)(Calonectria crotalariae)、炭腐病(charcoal rot)(Macrophomina phaseolina)、fusarium blight或萎蔫、根腐以及荚和根颈腐烂(尖镰孢(Fusarium oxysporum)、直喙镰孢(Fusarium orthoceras)、半裸镰孢(Fusarium semitectum)、木贼镰孢(Fusarium equiseti))、mycoleptodiscus rootrot(Mycoleptodiscus terrestris)、neocosmospora(Neocosmopsporavasinfecta)、荚和茎疫病(菜豆间座壳(Diaporthe phaseolorum))、黑痣病(stem canker)(Diaporthe phaseolorum var.caulivora)、疫霉腐病(大雄疫霉(Phytophthora megasperma))、褐颈腐病(brown stemrot)(Phialophora gregata)、pythium rot(瓜果腐霉(Pythiumaphanidermatum)、畸雌腐霉(Pythium irregulare)、德巴利腐霉(Pythium debaryanum)、群结腐霉(Pythium myriotylum)、终极腐霉(Pythium ultimum))、丝核菌根腐病、茎腐和立枯病(立枯丝核菌(Rhizoctonia solani))、核盘菌茎腐病(Sclerotinia stemdecay)(核盘菌)、sclerotinia southern blight(Sclerotinia rolfsii)、拟黑根腐病(thielaviopsis root rot)(根串珠霉(Thielaviopsisbasicola))。
本发明的活性化合物还在植物中显示出强烈的激发作用(invigorating action)。因此，它们适于活化植物内部的防御性能以抵抗不良微生物的侵袭。
在本发明中，植物激发(抗性诱导)化合物应被理解为这样的物质，它们能够刺激植物的防御系统，从而，当经处理的植物之后被不良微生物接种时，所述植物表现出对上述微生物显著的抵抗性。
在本发明中，不良微生物应被理解为植物致病真菌和细菌。因此，本发明的化合物可用于在处理后的某段时间内保护植物抵抗所述病原体的侵袭。所获得的保护作用的时间通常为自以活性化合物处理植物起1至10天，优选1至7天。
本发明的活性化合物在防治植物病害所需浓度下具有的良好的植物耐受性，这就使得可对植物的地上部分、离体繁殖株(propagationstock)、种子以及土壤进行处理。
本发明的活性化合物能够以特别好的效果防治谷类疾病，例如防治白粉菌属(Erysiphe)种，以及葡萄栽培和水果、蔬菜栽培中出现的疾病，例如防治葡萄孢属(Botrytis)种、黑星菌属(Venturia)种、单囊壳属(Sphaerotheca)种和叉丝单囊壳属(Podosphaera)种。
本发明的活性化合物还适于提高农作物的产量。此外，它们还表现出低毒性以及良好的植物耐受性。
如果合适，本发明的活性化合物还可以在某些浓度和施用率下用作除草剂，以调节植物生长，并防治动物有害物。如果合适，它们还可用作合成其它活性化合物的中间体或前体。
所有的植物及植物部位(part)均可依据本发明来处理。本发明中植物的含义应理解为所有的植物及植物种群，例如需要的及不需要的野生植物或农作物植物(包括自然存在的农作物植物)。农作物植物可以是通过常规植物育种及优选法，或通过生物技术及基因工程的方法，或通过所述方法的结合而获得的植物，包括转基因植物，也包括受到或不受植物种苗权保护的植物栽培种。植物部位的含义应理解为植物所有的地上和地下部位以及植物器官，例如芽、叶、花及根，可提及的实例为叶、针叶(needle)、茎、干、花、子实体、果实、种子、根、块茎及根茎。植物部位还包括采收物和无性及有性繁殖物，例如幼苗、块茎、根茎、侧枝及种子。
本发明的使用活性化合物对植物及植物部位进行的处理，依据常规处理方法直接进行或使活性化合物作用于其环境、生境或贮存区域，所述常规处理方法包括例如浸泡、喷雾、蒸发、弥雾(atomizing)、撒播、涂抹(brushing-on)，在繁殖物、特别是种子的情况下，也可涂布一层或多层。
在材料的保护中，本发明的化合物可用于保护工业材料免受不良微生物的侵染及破坏。
本发明中的工业材料的含义应理解为已制成准备用于工业的非活体材料。例如，拟由本发明的活性化合物保护以免受微生物改变或破坏的工业材料可为粘合剂、胶料、纸张及板材、织物、皮革、木材、漆及塑料制品、冷却润滑剂(cooling lubricant)及其它可受微生物侵染或破坏的材料。可被微生物繁殖损害的生产设备的部件，例如冷却水回路，亦在可保护材料的范围内。在本发明范围内可提及的工业材料优选为粘合剂、胶料、纸张及板材、皮革、木材、漆、冷却润滑剂及传热液体，尤其优选木材。
可提及的可使工业材料发生劣化或改变的微生物为，例如细菌、真菌、酵母菌、藻类及粘液生物(slime organism)。本发明的活性化合物优选作用于真菌，特别是霉菌、木材退色真菌及木腐真菌(担子菌)，以及粘液生物及藻类。
可列举以下各属的微生物作为实例：
链格孢属(Alternaria)，例如链格孢(Alternaria tenuis)，
曲霉属(Aspergillus)，例如黑曲霉(Aspergill usniger)，
毛壳菌(Chaetomium)，例如球毛壳菌(Chaetomium globosum)，
粉革菌属(Coniophora)，例如Coniophora puetana，
香菇属(Lentinus)，例如虎皮香菇菌(Lentinus tigrinus)，
青霉属(Penicillium)，例如灰绿青霉(Penicillium glaucum)，
多孔菌(Polyporus)，例如杂色多孔菌(Polyporus versicolor)，
短梗霉属(Aureobasidium)，例如出芽短梗霉(Aureobasidiumpullulans)，
核茎点属(Sclerophoma)，例如Sclerophoma pityophila，
木霉属(Trichoderma)，例如绿色木霉(Trichoderma vivide)，
埃希氏菌属(Escherichia)，例如大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)，
假单胞菌属(Pseudomonas)，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)，
葡萄球菌属(Staphylococcus)，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)。
依据其具体的物理和/或化学特性，本发明的活性化合物可转化为常规制剂，例如溶液、乳剂、悬浮剂、粉剂、泡沫、膏剂、颗粒剂、气雾剂、聚合物与种子包衣(coating)组合物中的微胶囊剂以及ULV冷却与加温弥雾(fogging)制剂。
所述制剂以已知方式制备，例如将活性化合物与填充剂混合，即与液体溶剂、加压液化气和/或固体载体混合，同时可任选使用表面活性剂，即乳化剂和/或分散剂和/或发泡剂。如果使用的填充剂为水，还可使用例如有机溶剂作为辅助溶剂。适合的液体溶剂主要有：芳香族化合物，例如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯化芳香族化合物或氯化脂肪烃，例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃，例如环己烷或石蜡，如石油馏分；醇，例如丁醇或乙二醇及其醚及酯；酮，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮；强极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；或水。液化气填充剂或载体的含义应理解为在标准温度及大气压下为气态的液体，例如气溶胶喷雾剂，例如卤代烃，或丁烷、丙烷、氮气及二氧化碳。适合的固体载体为：例如粉碎的天然矿物，例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩、石英、凹凸棒石、蒙脱石或硅藻土；以及粉碎的合成矿物，例如细分散二氧化硅、氧化铝及硅酸盐。适用于颗粒剂的固体载体为：例如粉碎并分级的天然岩石，例如方解石、浮石、大理石、海泡石及白云石；或合成的无机及有机粉颗粒，以及有机物颗粒，例如锯木屑、椰壳、玉米穗轴及烟草茎。适合的乳化剂和/或发泡剂为：例如非离子及阴离子乳化剂，例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚，例如烷基芳基聚乙二醇醚、烷基磺酸盐、烷基硫酸盐、芳基磺酸盐，或蛋白质水解产物。适合的分散剂为：例如木素亚硫酸盐废液及甲基纤维素。
制剂中可使用增粘剂，例如羧甲基纤维素，以及粉末、颗粒或胶乳形式的天然及合成聚合物，例如阿拉伯树胶、聚乙烯醇及聚乙酸乙烯酯，或天然磷脂，例如脑磷脂及卵磷脂，以及合成磷脂。其它添加剂可为矿物油及植物油。
可使用着色剂，例如无机颜料，例如氧化铁、氧化钛及普鲁士蓝，以及有机染料，例如茜素染料、偶氮染料及金属酞菁染料，以及微量营养物，例如铁盐、锰盐、硼盐、铜盐、钴盐、钼盐及锌盐。
制剂一般包括0.1至95重量百分比的活性化合物，优选0.5至90重量百分比。
本发明的活性化合物可以其本身或其制剂的形式使用，还可以与已知的杀真菌剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀昆虫剂混合使用，以拓宽例如其作用谱或防止抗性的产生。在很多情况下，获得了协同效应，即混合物的活性大于单独组分的活性。
合适的混合组分有例如以下化合物：
杀真菌剂：
1.核酸合成抑制剂
苯霜灵(benalaxyl)、benalaxyl-M、磺嘧菌灵(bupirimate)、chiralaxyl、clozylacon、甲菌定(dimethirimol)、乙菌定(ethirimol)、呋氨丙灵(furalaxyl)、土菌消(hymexazole)、精甲霜灵(metalaxyl-M)、甲呋酰胺(ofurace)、噁霜灵(oxadixyl)、喹菌酮(oxolinicacid)
2.有丝分裂和细胞分裂抑制剂
苯菌灵(benomyl)、多菌灵(carbendazim)、乙霉威(diethofencarb)、麦穗宁(fuberidazole)、戊菌隆(pencycuron)、涕必灵(thiabendazole)、甲基托布津(thiophanate-methyl)、苯酰菌胺(zoxamide)
3.呼吸链抑制剂
3.1复合物I
氟嘧菌胺(diflumetorim)
3.2复合物II
啶酰菌胺(boscalid)、萎锈灵(carboxin)、甲呋酌苯胺(fenfuram)、氟酰胺(flutolanil)、呋吡唑灵(furametpyr)、丙氧灭锈胺(mepronil)、氧化萎锈灵(oxycarboxin)、penthiopyrad、溴氟唑菌(thifluzamide)
3.3复合物III
腈嘧菌酯(azoxystrobin)、氰霜唑(cyazofamid)、dimoxystrobin、enestrobin、噁唑酮菌(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、亚胺菌(kresoxim-methyl)、叉氨苯酰胺(metominostrobin)、orysastrobin、吡唑醚菌酯(pyraclostrobin)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、肟菌酯(trifloxystrobin)
3.4解偶剂
敌螨普(dinocap)、氟啶胺(fluazinam)
3.5ATP产生抑制剂
薯瘟锡(fentin acetate)、三苯锡氯(fentin chloride)、毒菌锡(fentin hydroxide)、silthiofam
4.氨基酸和蛋白质生物合成抑制剂
andoprim、灭瘟素(blasticidin-S)、嘧菌环胺(cyprodinil)、春雷霉素(kasugamycin)、kasugamycin hydrochloride hydrate、嘧菌胺(mepanipyrim)、二甲嘧菌胺(pyrimethanil)
5.信号转导抑制剂
拌种咯(fenpiclonil)、氟噁菌(fludioxonil)、喹氧灵(quinoxyfen)
6.脂类和膜合成抑制剂
乙菌利(chlozolinate)、异丙定(iprodione)、杀菌利(procymidone)、烯菌酮(vinclozolin)
定菌磷(pyrazophos)、克瘟散(edifenphos)、异稻瘟净(iprobenfos)(IBP)、稻瘟灵(isoprothiolane)
甲基立枯磷(tolclofos-methyl)、联苯(biphenyl)
Iodocarb、百维灵(propamocarb)、百维灵单盐酸盐(propamocarbhydrochloride)
7.麦角固醇生物合成抑制剂
环酰菌胺(fenhexamid)
戊环唑(azaconazole)、双苯三唑醇(bitertanol)、糠菌唑(bromuconazole)、环唑醇(cyproconazole)、苄氯三唑醇(diclobutrazole)、噁醚唑(difenoconazole)、烯唑醇(diniconazole)、烯唑醇-M(diniconazole-M)、氧唑菌(epoxiconazole)、乙环唑(etaconazole)、腈苯唑(fenbuconazole)、喹唑菌酮(fluquinconazole)、氟硅唑(flusilazole)、粉唑醇(flutriafol)、呋菌唑(furconazole)、呋醚唑(furconazole-cis)、己唑醇(hexaconazole)、酰胺唑(imibenconazole)、环戊唑醇(ipconazole)、环戊唑菌(metconazole)、腈菌唑(myclobutanil)、多效唑(paclobutrazol)、戊菌唑(penconazole)、丙环唑(propiconazole)、prothioconazole、硅氟唑(simeconazole)、戊唑醇(tebuconazole)、氟醚唑(tetraconazole)、三唑酮(triadimefon)、唑菌醇(triadimenol)、戊叉唑菌(triticonazole)、烯效唑(uniconazole)、voriconazole、烯菌灵(imazalil、imazalilsulphate)、oxpoconazole、异嘧菌醇(fenarimol)、呋嘧醇(flurprimidol)、氟苯嘧啶醇(nuarimol)、啶斑肟(pyrifenox)、嗪氨灵(triforine)、稻瘟酯(pefurazoate)、丙氯灵(prochloraz)、氟菌唑(triflumizole)、烯霜苯唑(viniconazole)、
aldimorph、十二环吗啉(dodemorph、dodemorph acetate)、丁苯吗啉(fenpropimorph)、克啉菌(tridemorph)、苯锈啶(fenpropidin)、螺噁茂胺(spiroxamine)、naftifine、稗草畏(pyributicarb)、terbinafine
8.细胞壁合成抑制剂
benthiavalicarb、双丙氨膦(bialaphos)、烯酰吗啉(dimethomorph)、氟吗啉(flumorph)、缬霉威(iprovalicarb)、多抗霉素(polyoxins)、polyoxorim、有效霉素A(validamycin A)
9.黑色素生物合成抑制剂
capropamid、diclocymet、稻瘟酰胺(fenoxanil)、四氯苯酞(phthalide)、咯喹酮(pyroquilon)、三环唑(tricyclazole)
10.抗性诱导剂
acibenzolar-S-methyl、噻菌灵(probenazole)、tiadinil
11.具有多位点活性的化合物
敌菌丹(captafol)、克菌丹(captan)、百菌清(chlorothalonil)、铜盐例如氢氧化铜、环烷酸铜、氯氧化铜(copper oxychloride)、硫酸铜、一氧化铜、喹啉铜(oxine copper)和波尔多液、抑菌灵(dichlofluanid)、二氰蒽醌(dithianon)、dodine、dodine freebase、福美铁(ferbam)、fluorofolpet、灭菌丹(folpet)、藻菌磷(fosetyl-Al)、双胍盐(guazatine、guazatine acetate)、双胍辛胺(iminoctadine)、双八胍盐(iminoctadine albesilate)、双胍辛胺乙酸盐(iminoctadine triacetate)、代森锰铜(mancopper)、代森锰锌(mancozeb)、代森锰(maneb)、代森联(metiram、metiramzinc)、丙森锌(propineb)、硫和包括多硫化钙的硫制剂、福美双(thiram)、对甲抑菌灵(tolylfluanid)、代森锌(zineb)、福美锌(ziram)
12.未知化合物
amibromdol、benthiazole、bethoxazin、卡巴西霉素(capsimycin)、香芹酮(carvone)、灭螨猛(chinomethionat)、氯化苦(chloropicrin)、硫杂灵(cufraneb)、环氟菌胺(cyflufenamid)、清菌脲(cymoxanil)、棉隆(dazomet)、咪菌威(debacarb)、哒菌酮(diclomezin)、双氯酚(dichlorophen)、氯硝胺(dicloran)、苯敌快(difenzoquat、difenzoquat methylsulphate)、二苯胺(diphenylamine)、韩乐宁(ethaboxam)、嘧菌腙(ferimzon)、氟酰菌胺(flumetover)、磺菌胺(flusulfamide)、fluopicolide、氟氯菌核利(fluoroimide)、六氯苯(hexachlorobenzene)、8-羟基喹啉、人间霉素(irumamycin)、磺菌威(methasulfocarb)、metrafenone、异硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、米多霉素(mildiomycin)、多马霉素(natamycin)、福美镍(nickeldimethyldithiocarbamate)、酞菌酯(nitrothal-isopropyl)、异噻菌酮(octhilinone)、oxamocarb、oxyfenthiin、五氯苯酚(pentachlorophenol)及其盐、2-苯基苯酚及其盐、粉病灵(piperalin)、propanosine-sodium、proquinazid、吡咯菌素(pyrrolnitrin)、五氯硝基苯(quintozene)、叶枯酞(tecloftalam)、四氯硝基苯(tecnazene)、唑菌嗪(triazoxide)、水杨菌胺(trichlamide)、氰菌胺(zarilamid)以及2，3，5，6-四氯-4-(甲基磺酰基)吡啶、N-(4-氯-2-硝基苯基)-N-乙基-4-甲基苯磺酰胺、2-氨基-4-甲基-N-苯基-5-噻唑甲酰胺、2-氯-N-(2，3-二氢-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺、3-[5-(4-氯苯基)-2，3-二甲基异噁唑烷-3-基]吡啶、顺-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)环庚醇、2，4-二氢-5-甲氧基-2-甲基-4-[[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]苯基]-3H-1，2，3-三唑-3-酮(185336-79-2)、1-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯、3，4，5-三氯-2，6-吡啶二腈、2-[[[环丙基-[(4-甲氧基苯基)亚氨基]甲基]硫基]甲基]-α-(甲氧基亚甲基)苄基乙酸甲酯、4-氯-α-丙炔氧基-N-[2-[3-甲氧基-4-(2-丙炔氧基)苯基]乙基]苯乙酰胺、(2S)-N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔基]氧]-3-甲氧基苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丁酰胺、5-氯-7-(4-甲基哌啶-1-基)-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶、5-氯-6-(2，4，6-三氟苯基)-N-[(1R)-1，2，2-三甲基丙基][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、5-氯-N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-6-(2，4，6-三氟苯基)[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺、N-[1-(5-溴-3-氯代吡啶-2-基)乙基]-2，4-二氯烟酰胺、N-(5-溴-3-氯代吡啶-2-基)甲基-2，4-二氯烟酰胺、2-丁氧基-6-碘-3-丙基苯并吡喃-4-酮、N-{(Z)-[(环丙基甲氧基)亚氨基][6-(二氟甲氧基)-2，3-二氟苯基]甲基}-2-苯乙酰胺、N-(3-乙基-3，5，5-三甲基环己基)-3-甲酰基氨基-2-羟基苯甲酰胺、2-[[[[1-[3-(1-氟-2-苯基乙基)氧基]苯基]亚乙基]氨基]氧基]甲基]-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-α-苯乙酰胺、N-{2-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-2-(三氟甲基)苯甲酰胺、N-(3’，4’-二氯-5-氟联苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺、N-(6-甲氧基-3-吡啶基)环丙烷甲酰胺、1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-2，2-二甲基丙基-1H-咪唑-1-羧酸、O-[1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-2，2-二甲基丙基-1H-咪唑-1-羧酸、2-(2-{[6-(3-氯-2-甲基苯氧基)-5-氟嘧啶-4-基]氧基}苯基)-2-(甲氧基亚氨基)-N-甲基乙酰胺
杀细菌剂：
溴硝丙二醇(bronopol)、双氯酚、三氯甲基吡啶(nitrapyrin)、福镁镍(nickel dimethyldithiocarbamate)、春雷霉素、异噻菌酮(octhilinone)、羧酸呋喃(furancarboxylic acid)、土霉素(oxytetracyclin)、噻菌灵、链霉素(streptomycin)、叶枯酞、硫酸铜和其他铜制剂。
杀昆虫剂/杀螨剂/杀线虫剂：
1.乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂
1.1氨基甲酸酯类(例如，棉铃威(alanycarb)、涕灭威(aldicarb)、砜灭威(aldoxycarb)、除害威(allyxycarb)、灭害威(aminocarb)、甲基吡恶磷(azamethiphos)、噁虫威(bendiocarb)、丙硫克百威(benfuracarb)、必克虱(bufencarb)、畜虫威(butacarb)、丁叉威(butocarboxim)、氧丁叉威(butoxycarboxim)、西维因(carbaryl)、虫螨威(carbofuran)、丁硫克百威(carbosulfan)、除线威(chloethocarb)、蝇毒磷(coumaphos)、苯腈磷(cyanofenphos)、杀螟腈(cyanophos)、敌蝇威(dimetilan)、苯虫威(ethiofencarb)、丁苯威(fenobucarb)、苯硫威(fenothiocarb)、伐虫脒(formetanate)、呋线威(furathiocarb)、异丙威(isoprocarb)、威百亩(metam-sodium)、灭虫威(methiocarb)、灭多虫(methomyl)、速灭威(metolcarb)、甲氨叉威(oxamyl)、抗蚜威(pirimicarb)、猛杀威(promecarb)、残杀威(propoxur)、硫双灭多威(thiodicarb)、特氨叉威(thiofanox)、唑蚜威(triazamate)、混杀威(trimethacarb)、XMC、灭杀威(xylylcarb))
1.2有机磷酸酯类(例如，高灭磷(acephate)、唑啶磷(azamethiphos)、谷硫磷(azinphos-methyl)、乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、乙基溴硫磷(bromophos-ethyl)、溴苯烯磷(bromfenvinfods(-methyl))、特嘧硫磷(butathiofos)、硫线磷(cadusafos)、三硫磷(carbophenothion)、壤虫氯磷(chlorethoxyfos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、氯甲磷(chlormephos)、甲基毒死蜱(chlorpyrifos-methyl)、乙基毒死蜱、蝇毒磷(coumaphos)、苯腈磷(cyanofenphos)、杀螟腈(cyanophos)、毒虫畏(chlorfenvinphos)、甲基一○五九(demeton-S-methyl)、磺吸磷(demeton-s-methylsulphon)、氯亚磷(dialifos)、二嗪农(diazinon)、除线磷(dichlofenthion)、敌敌畏(dichlorvos)/DDVP、百治磷(dicrotophos)、乐果(dimethoate)、甲基毒虫畏(dimethylvinphos)、蔬果磷(dioxabenzofos)、乙拌磷(disulfoton)、EPN、乙硫磷(ethion)、灭克磷(ethoprophos)、氧嘧啶磷(etrimfos)、氨磺磷(famphur)、克线磷(fenamiphos)、杀螟松(fenitrothion)、丰索磷(fensulfothion)、倍硫磷(fenthion)、吡氟硫磷(flupyrazofos)、地虫磷(fonofos)、安果(formothion)、丁苯硫磷(fosmethilan)、噻唑酮磷(fosthiazate)、庚虫磷(heptenophos)、碘硫磷(iodofenphos)、异稻瘟净(iprobenfos)、氟唑磷(isazofos)、丙胺磷(isofenphos)、O-水杨酸异丙酯、异噁唑啉(isoxathion)、马拉松(malathion)、灭蚜磷(mecarbam)、虫螨畏(methacrifos)、甲胺磷(methamidophos)、杀扑磷(methidathion)、速灭磷(mevinphos)、久效磷(monocrotophos)、二溴磷(na led)、氧化乐果(omethoate)、砜吸磷(oxydemeton-methyl)、甲基一六○五(parathion methyl)、一六○五(乙基)、稻丰散(phenthoate)、三九一一(phorate)、伏杀磷(phosa lone)、亚胺硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、乙丙磷威(phosphocarb)、腈肟磷(phoxim)、虫螨磷(pirimiphos methyl)、乙基虫螨磷(pirimiphos ethyl)、丙溴磷(profenofos)、丙虫磷(propaphos)、烯虫磷(propetamphos)、丙硫磷(prothiofos)、发果(prothoate)、吡唑硫磷(pyraclofos)、打杀磷(pyridaphenthion)、pyridathion、喹噁磷(quinalphos)、硫线磷(sebufos)、硫特普(sulfotep)、乙丙硫磷(sulprofos)、嘧丙磷(tebupirimphos)、双硫磷(temephos)、特丁磷(terbufos)、杀虫畏(tetrachlorvinphos)、甲基乙拌磷(thiometon)、三唑磷(triazophos)、敌百虫(triclorfon)、蚜灭多(vamidothion))
2.钠通道调节剂/电位门控(voltage-gated)钠通道阻断剂2.1拟除虫菊酯类(例如，氟酯菊酯(acrinathrin)、丙烯除虫菊(d-顺-反，d-反)(allethrin(d-cis-trans，d-trans))、β-氟氯氰菊酯(beta-cyfluthrin)、氟氯菊酯(bifenthrin)、反丙烯除虫菊(bioallethrin)、反丙烯除虫菊-S-环戊基异构体、bioethanomethrin、生物氯菊酯(biopermethrin)、右旋反灭虫菊酯(bioresmethrin)、chlovaporthrin、顺-氯氰菊酯、顺-灭虫菊(cis-resmethrin)、顺-氯菊酯(cis-permethrin)、功夫菊酯(clocythrin)、乙氰菊酯(cycloprothrin)、氟氯氰菊酯(cyfluthrin)、氯氟氰菊酯(cyhalothrin)、氯氰菊酯(α-、β-、θ-、ζ-)(cypermethrin(alpha-，beta-，theta-，zeta-))、苯醚氯菊酯(cyphenothrin)、DDT、溴氰菊酯(deltamethrin)、烯炔菊酯(1R异构体)(empenthrin(1Risomer))、高氰戊菊酯(esfenvalerate)、醚菊酯(etofenprox)、五氟苯菊酯(fenfluthrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、吡氯氰菊酯(fenpyrithrin)、灭杀菊酯(fenvalerate)、溴氟菊酯(flubrocythrinate)、氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟丙苄醚(flufenprox)、氟氯苯菊酯(flumethrin)、氟胺氰菊酯(fluvalinate)、fubfenprox、γ-氯氟氰菊酯(gamma-cyhalothrin)、炔咪菊酯(imiprothrin)、噻嗯菊酯(kadethrin)、λ-氯氟氰菊酯(lambda-cyhalothrin)、甲氧苄氟菊酯(metofluthrin)、氯菊酯(顺-、反-)、苯醚菊酯(1R反式异构体)(phenothrin(1R trans isomer)、炔酮菊酯(prallethrin)、丙氟菊酯(profluthrin)、protrifenbute、反灭虫菊(pyresmethrin)、灭虫菊、RU-15525、灭虫硅醚(silafluofen)、氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、七氟菊酯(tefluthrin)、环戊烯丙菊酯(terallethrin)、胺菊酯(1R异构体)(tetramethrin(1Risomer))、四溴菊酯(tralomethrin)、四氟菊酯(transfluthrin)、ZXI8901、除虫菊素(pyrethrin)(除虫菊(pyrethrum)))
2.2噁二嗪类(oxadiazine)(例如噁二唑虫(indoxacarb))
3.乙酰胆碱受体激动剂/拮抗剂
3.1氯烟碱基类(chloronicotinyls)/新类烟碱(neonicotinoids)(例如，吡虫清(acetamiprid)、噻虫胺(clothianidin)、呋虫胺(dinotefuran)、吡虫啉、硝胺烯啶(nitenpyram)、硝虫噻嗪(nithiazine)、噻虫啉(thiacloprid)、噻虫嗪(thiamethoxam))
3.2烟碱(nicotine)、杀虫磺(bensultap)、巴丹(cartap)
4.乙酰胆碱受体调节剂
4.1spinosyn类(例如艾克敌105(spinosad))
5.GABA门控氯通道拮抗剂
5.1环戊二烯类有机氯类(例如，毒杀芬(camphechlor)、氯丹(chlordane)、硫丹(endosulfan)、林丹(gamma-HCH)、HCH、七氯(heptachlor)、林丹(lindane)、甲氧滴滴涕(methoxychlor))
5.2fiprole类(例如，乙酞虫睛(acetoprole)、乙虫清(ethiprole)、锐劲特(fipronil)、氟吡唑虫(vaniliprole))
6.氯通道激活剂类
6.1Mectin类(例如，阿维菌素(abamectin，avermectin)、埃玛菌素(emamectin)、埃玛菌素苯甲酸盐(emamectin-benzoate)、伊维菌素(ivermectin)、弥拜菌素(milbemectin)、米尔倍霉素(milbemycin))
7.保幼激素模拟物(mimetic)类(例如，噁茂醚(diofenolan)、epofenonane、双氧威(fenoxycarb)、蒙五一二(hydroprene)、蒙七七七(kinoprene)、蒙五一五(methoprene)、蚊蝇醚(pyriproxifen)、烯虫硫酯(triprene))
8.蜕皮激素激动剂/干扰剂类
8.1二酰基肼类(例如，环虫酰肼(chromafenozide)、特丁苯酰肼(halofenozide)、甲氧苯酰肼(methoxyfenozide)、双苯酰肼(tebufenozide))
9.几丁质生物合成抑制剂
9.1苯甲酰脲类(例如，双三氟虫脲(bistrifluron)、定虫隆(chlofluazuron)、氟脲杀(diflubenzuron)、氟啶蜱脲(fluazuron)、氟螨脲(flucycloxuron)、氟虫脲(flufenoxuron)、氟铃脲(hexaflumuron)、氟丙氧脲(lufenuron)、双苯氟脲(novaluron)、多氟脲(noviflumuron)、氟幼脲(penfluron)、伏虫磷(teflubenzuron)、杀虫隆(triflumuron))
9.2噻嗪酮(buprofezin)
9.3灭蝇胺(cyromazine)
10.氧化磷酸化抑制剂，ATP干扰剂类
10.1杀螨硫隆(diafenthiuron)
10.2有机锡类(例如唑环锡(azocyclotin)、三环锡(cyhexatin)、杀螨锡(fenbutatin-oxide))
11.通过间断H-质子梯度而起作用的氧化磷酸化去偶剂类
11.1吡咯类(例如氟唑虫清(chlorfenapyr))
11.2二硝基酚类(例如乐杀螨(binapacryl)、敌螨通(dinobuton)、敌螨普(dinocap)、DNOC)
12.位点-I电子转移抑制剂类
12.1METI类(例如喹螨醚(fenazaquin)、唑螨酯(fenpyroximate)、嘧胺苯醚(pyrimidifen)、哒螨酮(pyridaben)、吡螨胺(tebufenpyrad)、唑虫酰胺(tolfenpyrad))
12.2灭蚁腙(hydramethylnone)
12.3开乐散(dicofol)
13.位点-II电子转移抑制剂类
13.1鱼藤酮(rotenone)
14.位点-III电子转移抑制剂类
14.1灭螨醌(acequinocyl)、嘧螨酯(fluacrypyrim)
15.昆虫肠道膜微生物干扰剂类
苏云金杆菌(Bacillus thuringiensis)菌株
16.脂肪合成抑制剂类
16.1季酮酸类(例如，螺螨酯(spirodiclofen)、螺甲螨酯(spiromesifen))
16.2特特拉姆酸类(tetramicacids)(例如，碳酸3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙酯(又称：碳酸的3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基酯，CAS Reg.No.：382608-10-8)以及碳酸的顺-3-(2，5-二甲基苯基)-8-甲氧基-2-氧代-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基乙基酯(CAS Reg.No.：203313-25-1))
17.甲酰胺类
(例如氟啶虫酰胺(flonicamid))
18.章鱼胺能激动剂类
(例如虫螨脒(amitraz))
19.镁刺激的ATP酶抑制剂类
(例如克螨特(propargite))
20.邻苯二酰胺类
(例如N2-[1，1-二甲基-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-碘-N1-[2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]-1，2-苯二氨甲酰(CASReg.No.：272451-65-7)、flubendiamide)
21.沙蚕毒素类似物
(例如硫赐安(thiocyclam hydrogen oxalate)、杀虫双(thiosultap-sodium))
22.生物制剂类、激素类或信息素类
(例如，艾扎丁(azadirachtin)、杆菌属种(Bacillus spec.)、僵菌属种(Beauveria spec.)、十二碳二烯醇(codlemone)、绿僵菌属种(Metarrhizium spec.)、拟青霉属种(Paecilomyces spec.)、敌贝特(thuringiensin)、轮枝菌属种(Verticillium spec.))
23.具有未知或未确定作用机理的活性化合物类
23.1熏蒸剂类(例如，磷化铝、一溴甲烷、硫酰氟)
23.2选择性拒食剂类(例如，冰晶石、氟啶虫酰胺(flonicamid)、拒嗪酮(pymetrozine))
23.3螨生长抑制剂类(例如，四螨嗪(clofentezine)、特苯噁唑(etoxazole)、噻螨酮(hexythiazox))
23.4amidoflumet、benclothiaz、苯螨特(benzoximate)、联苯肼酯(bifenazate)、溴螨酯(bromopropylate)、噻嗪酮(buprofezin)、灭螨锰、杀虫脒(chlordimeform)、乙酯杀螨醇(chlorobenzilate)、氯化苦(chloropicrin)、clothiazoben、cycloprene、cyflumetofen、地昔尼尔(dicyclanil)、fenoxacrim、氟硝二苯胺(fentrifanil)、噻唑螨(flubenzimine)、flufenerim、氟替阿嗪(flutenzin)、诱虫十六酯(gossyplure)、灭蚁腙(hydramethylnone)、japonilure、恶虫酮(metoxadiazone)、石油、胡椒基丁醚(piperonyl butoxide)、油酸钾、pyrafluprole、啶虫丙醚(pyridalyl)、pyriprole、氟虫胺(sulfluramid)、三氯杀螨砜(tetradifon)、杀螨好(tetrasul)、苯赛螨(triarathene)、verbutin，
以及化合物丙基氨基甲酸3-甲基苯基酯(Tsumacide Z)、化合物3-(5-氯-3-吡啶基)-8-(2，2，2-三氟乙基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-腈(CAS注册号185982-80-3)以及相应的3-内异构体(CAS注册号185984-60-5)(参见wO96/37494、wO98/25923)，以及含有杀昆虫性能的活性植物提取物、线虫、真菌或病毒的制剂。
与其它已知化合物—例如除草剂—的混合物，或与肥料以及生长调节剂、安全剂和/或化学信息素的混合物也是可以的。
此外，本发明的式(I)化合物还具有非常好的抗真菌活性。这些化合物具有非常宽的抗真菌作用谱，特别是针对皮肤癣菌(dermatophyte)和酵母菌、霉菌和双相真菌(diphasic fungi)(例如针对念珠菌属(Candida)菌种例如白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata))，以及絮状表面癣菌(Epidermophyton floccosum)，曲霉(Aspergillus)菌种例如黑曲霉(Aspergillus niger)和烟曲霉(Aspergillus fumigatus)，毛癣菌属(Trichophyton)菌种例如须癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophytes)，小孢霉属(Microsporon)菌种例如犬小孢霉(Microsporon canis)和Microsporon audouinii。所列真菌仅为说明目的，而并非限制可涵盖的真菌谱。
本发明的活性化合物可以其本身、其制剂形式或由其制备的使用形式使用，例如即用的溶液剂、悬浮剂、可湿性粉剂、膏剂、可溶性粉剂、粉末剂和颗粒剂。施用以常规方式进行，例如浇灌、喷雾、雾化、撒播、喷粉、发泡、抛撒等。还可通过超低容量法(ultra-low volume method)施用活性化合物，或者将活性化合物制剂或活性化合物本身注射至土壤内。还可处理植物种子。
本发明的活性化合物用作杀菌剂时，施用率可依据施用类型在相对较宽的范围内变化。对于植物部位的处理，活性化合物施用率一般为0.1至10000g/ha，优选10至1000g/ha。对于拌种，活性化合物施用率一般为0.001至50g每公斤种子，优选0.01至10g每公斤种子。对于土壤处理，活性化合物施用率一般为0.1至10000g/ha，优选1至5000g/ha。
如上所述，可依据本发明处理所有的植物及其部位。在一个优选实施方案中，处理了野生植物种和植物栽培种，或由常规生物育种方法—例如杂交或原生质体融合—获得的植物种和植物栽培种，以及所述植物种和栽培种的部位。在另一优选实施方案中，处理了由基因工程、如果合适还可与常规方法相结合而获得的转基因植物和植物栽培种(遗传修饰的生物(genetically modified organism))及其部位。术语“部位”或“植物的部位”或“植物部位”解释如上。
特别优选依据本发明进行处理的植物为各自市售或使用的植物栽培种。植物栽培种的含义理解为由常规育种、诱变或重组DNA技术获得的具有新特性(“特征”)的植物。它们可以是栽培种、品种(variety)、生物型(biotype)和基因型形式。
依据植物种或植物栽培种、其种植地点和生长条件(土壤、气候、植物生长期、营养)，本发明的处理也可产生超加和性(superadditive)(“协同”)效应。由此，例如，对于可按本发明使用的物质和组合物，可降低其施用率和/或加宽其作用谱和/或提高其活性，以及改善植物生长、提高高温或低温耐受性、提高干旱或水或土壤含盐量耐受性、提高开花品质、使采收更简易、加速成熟、提高产量、改善采收产品的质量和/或提高其营养价值、改善采收产品的贮存稳定性和/或其加工性能，这些可超过实际预期的效果。
优选由本发明处理的转基因植物或植物栽培种(即通过遗传工程获得)包括在重组修饰中接受了遗传物质的所有植物，所述遗传物质将特别有利的有用特性(“特征”)赋予所述植物。所述特性的实例有改善植物生长、提高高温或低温耐受性、提高干旱或水或土壤含盐量耐受性、提高开花品质、使采收更简易、加速成熟、提高产量、改善采收产品的质量和/或提高其营养价值、改善采收产品的贮存稳定性和/或其加工性能。需特别提及的所述特性的其他实例为改善植物对动物和微生物有害物的抵抗力，例如对昆虫、螨虫、植物致病真菌、细菌和/或病毒的抵抗力，以及提高植物对某些除草活性化合物的耐受性。可提及的转基因植物的实例为重要的作物植物，例如谷物(小麦、稻)、玉米、大豆、马铃薯、棉花、烟草、油菜和果树(苹果、梨、柑橘类水果以及葡萄)，特别强调的为玉米、大豆、马铃薯、棉花、烟草和油菜。特别强调的特征为通过在植物体内形成毒素，特别是由苏云金杆菌的遗传物质(例如基因Cry I A(a)、CryI A(b)、Cry I A(c)、Cry II A、Cry III A、Cry III B2、Cry 9c Cry 2Ab、Cry 3Bb和Cry I F及其结合)在植物体内形成的毒素，来提高植物对昆虫、蛛形纲动物、线虫和蜗牛(slugs and snails)的抵抗力(以下简称为“Bt植物”)。特别强调的其他特征为通过系统获得性抗性(SAR)、系统素、植物抗毒素、引发物和抗性基因以及相应的表达蛋白质和毒素来提高植物对真菌、细菌和病毒的抵抗力。尤其强调的特性为提高植物对某些除草活性化合物的耐受性，例如咪唑啉酮类、磺酰脲类、草甘磷(glyphosate)或草丁膦(phosphinotricin)(例如“PAT”基因)。赋予所需要特征的基因也可各自在转基因植物体内相互结合。可提及的“Bt植物”的实例有市售的商标名称为(例如玉米、棉花、大豆)、(例如玉米)、(例如玉米)、(棉花)、(棉花)和(马铃薯)的玉米品种、棉花品种、大豆品种和马铃薯品种。可提及的具有除草剂耐受性的植物的实例有市售的商标名称为(具有草甘磷耐受性，例如玉米、棉花、大豆)、Liberty(具有草丁膦耐受性，例如油菜)、(具有咪唑啉酮耐受性)和(具有磺酰脲耐受性，例如玉米)的玉米品种、棉花品种和大豆品种。可提及的具有除草剂抗性的植物(以常规的除草剂耐受性方式育种的植物)还包括名称为的市售品种(例如玉米)。当然，以上叙述也适用于具有所述的或待开发的基因特征的植物栽培种，所述植物栽培种将在未来进行开发和/或上市。
特别有利地，所列出的植物可依据本发明用本发明的通式(I)化合物或活性化合物混合物进行处理。上述活性化合物或混合物的优选范围也适用于所述植物的处理。特别强调的为用本发明特别提及的化合物或混合物对植物进行处理。
本发明的式(I)的化合物还适于抑制人类及哺乳动物中癌细胞的生长。这是基于本发明的化合物与微管蛋白(tubulin)以及微管(microtubuli)相互作用，并通过促进微管的聚合而实现的。
微管在调节细胞的结构、代谢和分裂中具有关键性作用。在细胞中，微管蛋白在微管中聚合，所述微管形成有丝分裂纺锤体。一旦有丝分裂纺锤体的作用完成，微管即解聚。干扰肿瘤细胞中的微管的聚合或解聚并由此抑制这些细胞的增殖的活性化合物属于目前可获得的最有效的化学抗癌治疗剂。这些活性化合物中最为人熟知的实例是discodermolide和埃博霉素(epothilone)(Nicolaou等人，Angew.Chem.1998，110，2120-2153)以及紫杉醇(paclitaxel)(Taxol)。
为此，可以给予有效量的一种或多种的式(I)化合物或其可药用的盐。
式(I)化合物可用于治疗多种癌症和其它增殖性疾病，所述疾病的实例为：
癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
淋巴样细胞系的血细胞肿瘤(haematopoetic tumour)，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤(hairy cell lymphoma)和伯基特淋巴瘤(Burkettslymphoma)；
骨髓细胞系的血细胞肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和前髓细胞性白血病；
间充质源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
中枢神经系统和周围神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
间充质源性肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；以及
其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、着色性干皮病(Xenoderma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoactanthoma)和滤泡性甲状腺癌。
式I化合物的有效量可由本领域普通技术人员确定，并且该有效量可包括例如对人的约0.05至200mg/kg/天的剂量，该剂量可单次给药，也可分成几次给药，例如每天1至4次。该化合物优选以低于100mg/kg/天的剂量单次或分成2至4次给药。显然，给与某个病人的具体剂量和给药频率是可变的，这取决于多种因素，包括所使用具体化合物的有效性，该化合物的代谢稳定性和作用时间，患者的种类、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食，给药方式和给药时间，消除速率，药剂组合和具体疾病的严重程度。
因此，本发明提供一种用于人类并可治疗癌症和其它增殖性疾病的药剂，所述药剂包括本文有效量的至少一种式(I)化合物，以及一种可药用的载体或一种可药用的稀释剂。本发明的组合物可包括下述的其他治疗剂，并可使用例如常规的固体或液体载体或稀释剂，例如一种适于所需的给药方式的药用添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)，并使用本领域熟知的药物制剂技术或标准药物实践所需的技术将其制剂。
式I化合物可以以含无毒可药用载体或稀释剂的剂量单位制剂形式，通过任何适合的方式进行给药，例如以例如片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂的形式口服；舌下给药；含服；肠胃外给药，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注(例如无菌的、可注射的、水性或非水性溶液或悬浮液形式)；鼻内给药，例如通过吸入喷雾；外用，例如以乳膏或软膏剂的形式；或者直肠给药，例如以栓剂的形式。式I化合物可以例如适于即时释放或适于缓释的形式给药。即时释放或缓释可通过使用含有式I化合物的适合药剂来实现，或者具体对于缓释，可通过使用例如皮下植入物或渗透泵等装置来实现。式I化合物也可以脂质体形式给药。活性物质可例如以组合物例如片剂、胶囊、溶液或悬浮液的形式使用，所述组合物在每单位剂量中包含约5至500mg式I化合物或式I化合物的混合物，或者以外用形式使用(0.01至5重量％的式I化合物，每天用药1至5次)。可将其以常规方式与生理可接受的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合，或与外用载体混合。式I化合物也可配制成组合物例如无菌溶液或悬浮液以进行肠胃外给药。按照标准药物实践的要求，可在每单位剂量中将约0.1至500mg的式I化合物与生理可接受的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等混合。这些组合物或制剂中的活性物质的量优选使得能够获得在所述范围内的合适剂量。
用于口服的示例性的组合物包括下述悬浮液，所述悬浮液可含有例如增加体积的微晶体纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素以及增甜剂或调味剂例如本领域已知的增甜剂或调味剂，还包括可即时释放的片剂，所述片剂可例如含有微晶体纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其他赋形剂、粘合剂、填充剂、胶溶剂、稀释剂和助流剂，例如本领域中已知的上述类别的物质。成型片剂、压制片剂或冻干片剂是可使用的形式的实例。示例性的组合物包括其中将式I化合物与速溶溶剂共同制剂的组合物，所述速溶溶剂例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这类制剂中还可含有具有高分子量的赋形剂，例如纤维素(Avicel)或聚乙二醇(PEG)。这类制剂中还可含有一种提供对粘膜的附着力的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)、马来酐共聚物(例如Gantrez)，以及含有用于控制释放的试剂，例如聚丙烯酸酯共聚物(例如Carbopol934)。还可加入润滑剂、助流剂、调味剂、色素和稳定剂以帮助制备和使用。
用于鼻气雾和吸入给药的示例性的组合物包括生理盐水的溶液，该溶液中包括例如苯甲醇和其他适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收增强剂和/或其他助溶剂和分散剂，例如本领域中已知的上述类别的物质。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液中可包括例如适合的无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如克列莫佛(Cremophor)、甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格液(Ringersolution)、等渗氯化钠溶液或其他分散剂；或者润湿剂和悬浮剂，包括合成的甘油一酯和甘油二酯，以及脂肪酸，包括油酸。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，所述栓剂可含有例如适合的无刺激性赋形剂，例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，所述栓剂在常温下是固体，但在直肠腔内可液化和/或溶解，释放出药剂。
外用的示例性组合物包括一种外用的载体，例如Plastibase(矿物油与聚乙烯形成凝胶)。可将式I化合物外用以治疗例如银屑病相关斑块，例如可配制成乳膏或软膏剂。
式I化合物可只以其本身给药或与其他的抗癌剂和细胞毒性剂及适于治疗癌症或其他增殖性疾病的治疗方法结合使用。特别有用的抗癌药剂组合物和细胞毒性药剂组合物为其中所选择的第二种药剂与本发明的式I化合物相比以不同的方式或在细胞周期的不同阶段例如S期起作用，所述式I化合物在G2-M期具有活性。抗癌剂和细胞毒性剂的种类的实例包括烷化剂，例如氮芥(nitrogen mustard)、烷基磺酸盐、亚硝基脲、乙烯亚胺和三氮烯；抗代谢剂，例如叶酸盐拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；抗生素，例如蒽环类抗生素、博来霉素(bleomycin)、丝裂霉素(mitomycin)、放线菌素D(dactinomycin)和普卡霉素(plicamycin)；酶，例如L-天冬氨酸酶；法呢基蛋白质转移酶抑制剂；激素，例如糖皮质激素、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、黄体激素和促黄体激素释放激素拮抗剂、醋酸奥曲肽(octreotide acetate)；微管破坏(microtubulus-destroying)剂，例如ectein-ascidin或其类似物和衍生物；微管稳定剂，例如紫杉醇(Taxol)、多西他赛(docetaxel，taxotere)和埃博霉素A-F或其类似物或衍生物；植物来源的物质，例如长春花生物碱(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)、紫杉烷(taxane)；拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂；以及多种药剂，例如羟基脲(hydroxyurea)、甲基苄肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、铂配位络合物例如顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)；以及用作抗癌剂和细胞毒性剂的其他药剂，例如可改变生物反应的药剂、生长因子、免疫调节剂和单克隆抗体。式I化合物还可与放射疗法结合使用。
这些种类的抗癌剂和细胞毒性剂的代表性实例包括盐酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)、环磷酰胺(cyclophosphamid)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、美法仑(melphalan)、异环磷酰胺(ifosfamid)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、塞替派(thiotepa)、达卡巴嗪(dacarbazin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、巯嘌呤(mercaptopurine)、氟达拉滨(fludarabine)、pentastatin、克拉屈滨(cladribin)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、盐酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride)、柔红霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、硫酸博来霉素(bleomycin sulphate)、丝裂霉素C(mitomycin C)、放线菌素D(actinomycin D)、safracin、saframycin、quinocarcin、discodermolide、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine tartrate)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、紫杉醇、他莫昔芬(tamoxifen)、雌莫司汀(estramustine)、磷雌氮芥(estramustine phosphate sodium)、氟他胺(flutamide)、布舍瑞林(buserelin)、亮丙立德(leuprolide)、蝶啶(pteridine)、diynese、左旋咪唑(levamisole)、aflacon、干扰素(interferon)、白介素(interleukin)、阿地白介素(aldesleukin)、非格司亭(filgrastim)、沙格司亭(sargramostim)、利妥昔单抗(rituximab)、BCG、维甲酸(tretinoin)、盐酸依立替康(irinotecanhydrochloride)、倍他米松(betamethasone)、盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)、六甲蜜胺(altretamine)和托泊替康(topoteca)以及上述化合物的所有类似物或衍生物。
上述各类物质中优选的物质包括紫杉醇、顺铂、卡铂、多柔比星(doxorubicin)、去甲柔红霉素(carminomycin)、柔红霉素、氨蝶呤(aminopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲基叶酸(methopterin)、丝裂霉素C、ectein-ascidin743、泊非霉素(porfiromycin)、5-氟尿嘧啶、巯嘌呤、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷、依托泊苷磷酸酯或替尼泊苷、美法仑(melphalan)、长春碱、长春新碱、异长春碱(leurosidine)、长春地辛(vindesine)和环氧长春碱(leurosine)。
本发明的结合物也可与其他治疗剂共同制剂或给药，所述其他治疗剂的选择依据其在对上述疾病的治疗中给药的特定作用进行。式I化合物可例如与例如止吐剂以及H1和H2抗组胺剂等药剂共同制剂以防止恶心、超敏反应和胃部刺激。
当与式I化合物结合使用时，以上列出的治疗剂可以《医师工作手册》(Physicians’Desk Reference)(PDR)中所述的量或本领域普通技术人员所确定的量给药。
式I化合物作为药剂的用途是新的，并因此同样作为本发明主题的一部分。
式I化合物用于制备药剂、特别是用于制备抗癌药剂的用途也是新的，并因此同样作为本发明主题的一部分。
本发明的活性化合物的制备和使用由以下实施例进行说明。
实施例
实施例I
N-[5-氯-6-(2，4-二氯苯基)-7-异丙基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺
将0.95g草酰氯和一滴二甲基甲酰胺加入1g5-氯-6-(2，4-二氯苯基)-7-异丙基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸的20ml二氯甲烷溶液中，搅拌该混合物直至气体释放停止。然后将混合物浓缩并重新溶于二氯甲烷(5ml)中。将126mg甲磺酰胺的1ml吡啶溶液逐滴加入所得溶液中。再次在室温下搅拌后——其间通过TLC监测反应，通过加入1N盐酸使反应终止，将混合物浓缩，将剩余物通过使用正己烷/乙酸乙酯5：1→3：1进行色谱纯化。获得0.029g N-[5-氯-6-(2，4-二氯苯基)-7-异丙基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羰基]甲磺酰胺(理论产量的5％)。
logP*：3.96
下表1中列出的式(I-a)化合物也可通过或已通过以与上述方法类似的方式获得。
表1
logP值根据EEC手册79/831附录Annex V.A8通过HPLC测定(梯度方法，乙腈/0.1％磷酸水溶液)。
**这些logP值根据EEC手册79/831附录Annex V.A8通过HPLC测定(梯度方法，乙腈/0.1％甲酸水溶液)。
原料的制备：
在一个具有Vigreux柱的装置中，将198g(1998mmol)氰基乙酸甲酯、296g(1998mmol)原甲酸三乙酯和440g(4310mmol)乙酸酐加热回流。将挥发性组分蒸除至柱头温度达到120℃。冷却后，减压下将混合物分馏。由此获得5g(2E/Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(馏分1：65-100℃，0.2mbar，由GCMS测得纯度为88％)和另外的209g(2E/Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(馏分2：105-108℃，0.2mbar，由GCMS测得纯度>99％)。
首先将100g(645mmol)(2E/Z)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸甲酯投入到481ml乙醇中。然后在冷却条件(放热反应！)下在室温下用45分钟逐滴加入31ml(6445mmol)浓度为85％的水合肼溶液。将该混合物在75℃下再搅拌12小时。将热的混合物过滤并减压浓缩有机相。获得64g5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(logP＝-0.07；HPLC含量：86％)。
6-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯
将5.5g2-(2，4-二氯苯基)丙二酸二甲酯和2.8g3-氨基吡唑-4-羧酸甲酯与4g三正丁胺混合并在185℃下搅拌3小时；将此过程中释出的甲醇蒸除。然后冷却该混合物，减压下将过量的三正丁胺去除。将所得产物以粗品而不进一步纯化的形式进行反应。
logP*：1.21
5，7-二氯-6-(2，4-二氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯
将10g6-(2，4-二氯苯基)-5，7-二羟基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯溶于43.3g磷酰氯中并在120℃下搅拌3-4小时，直至气体释放停止。然后加入2.94g五氯化磷，将混合物在120℃下再搅拌2-3小时。然后进行冷却之后，将混合物在旋转蒸发器中浓缩，并溶于水和二氯甲烷中。分离出有机相并用硫酸钠干燥，并减压去除溶剂。将剩余物通过色谱进行纯化(硅胶，环己烷/乙酸乙酯9：1、5：1、3：1)。获得题述化合物。
logP*：3.86
5-氯-6-(2，4-二氯苯基)-7-异丙基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯
将5g上述获得的二氯化合物溶解在50ml乙腈中，并加入0.831g异丙胺。在冰冷却条件下加入2.651g碳酸钾并将混合物在室温下搅拌15小时(通过TLC监测)。然后将混合物用1N盐酸中和并进行抽滤。得到固体。
logP*：4.07
5-氯-6-(2，4-二氯苯基)-7-异丙基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
将5g5-氯-6-(2，4-二氯苯基)-7-异丙基氨基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯溶于75ml 1，4-二噁烷中，并加入75ml2N的氢氧化钾水溶液。将混合物在室温下搅拌15h(通过TLC监测)，然后将其加入1N盐酸中。抽滤出沉淀的固体。
logP*：3.30
类似地制备了以下中间体：
2-(3-甲基噻吩-2-基)丙二酸二甲酯：
首先将三氯化铝(163g，1.222mol)加入540mol二氯甲烷中，将混合物冷却至0℃并在此温度下逐滴加入112ml(150g，1.222mol)甲基草酰氯。然后在此温度下将混合物再搅拌10分钟，然后同样在0℃逐滴加入3-甲基噻吩，加热到室温后，将反应混合物在此温度下搅拌过夜。通过将其倒入21冰水中使该混合物水解，分离出有机相，用碳酸氢钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，通过过滤去除干燥剂并使用旋转蒸发器浓缩后获得119.5g(3-甲基噻吩-2-基)氧代乙酸甲酯。产率：57％。1H-NMR(DMSO)：δ＝8.09(d，1H)，7.19(d，1H)，7.67(dd，l H)，3.90(s，3H)，2.49(s，3H).
将112.5ml(116g，2.312mol)水合肼缓慢加入到90g(0.489mol)(3-甲基噻吩-2-基)氧代乙酸甲酯的260ml二甘醇溶液中，将混合物加热回流30分钟。冷却至30-40℃后，每次少量地加入82g(1.246mol)氢氧化钾，伴随着温度升高至70-80℃并同时释放出氮气。然后将混合物缓慢加热至回流并在此温度下搅拌共计5小时。冷却至室温后，将该混合物倒入21水中，使用250ml中等浓度的盐酸调节至pH＝1并用乙酸乙酯萃取。使用硫酸镁干燥有机相，过滤并去除溶剂，获得50g(3-甲基噻吩-2-基)乙酸。产率：66％。1H-NMR(DMSO)：δ＝7.25(d，1H)，6.84(d，2H)，3.67(s，2H)，2.11(s，3H).
将5ml浓硫酸加入到50g(0.32mol)(3-甲基噻吩-2-基)乙酸的500ml甲醇溶液中，将该混合物加热回流8小时。然后使用旋转蒸发器去除溶剂，向剩余物中加入水和二氯甲烷。将各相分离并用二氯甲烷再次萃取水相，将有机相用硫酸钠干燥、过滤并使用旋转蒸发器浓缩后，获得42.5g(3-甲基噻吩-2-基)-乙酸甲酯。产率：70％。1H-NMR(DMSO)：δ＝7.30(d，1H)，6.87(d，1H)，3.82(s，2H)，3.65(s，3H)，2.13(s，3H)。
在氩气中，将14.7g氢化钠(60％的浓度溶于矿物油中)加入到311ml(332g，3.685mol)碳酸二甲酯中，并将该混合物加热至80℃。在此温度下逐滴缓慢加入41g(0.217mol)(3-甲基噻吩-2-基)-乙酸甲酯的50ml甲苯溶液，并将此混合物在回流条件下搅拌过夜。为进行后处理，将混合物用约200ml甲醇稀释，将其倒入冰水中并用稀盐酸酸化。使用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机相，过滤并去除溶剂后获得43.6g2-(3-甲基噻吩-2-基)-丙二酸二甲酯。产率：88％。1H-NMR(DMSO)：δ＝7.42(d，1H)，6.89(d，1H)，5.27(s，1H)，3.69(s，6H)，2.15(s，3H)。
类似地制备的中间体的光谱数据：
用途实施例
实施例A
叉丝单囊壳菌试验(苹果)/保护性
溶剂： 24.5重量份的丙酮
24.5重量份的二甲基乙酰胺
乳化剂： 1重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为了制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述用量的溶剂及乳化剂混合，并将浓液以水稀释至所需浓度。
为了测试保护活性，以所述施用率将活性化合物制剂喷洒至幼小植株上。喷洒层变干后，将苹果霉菌病原体白叉丝单囊壳(Podosphaeraleucotricha)的孢子的水悬浮液接种于该植株上。然后将该植株置于约23℃、大气相对湿度约70％的温室中。
接种10天后进行评估。0％表示相当于对照的药效，而100％药效表示未观察到侵染。
在本试验中，以下实例编号的本发明化合物在100ppm的活性化合物浓度下表现出70％或更高的药效：
9、15、33、38、39、45、117、123、171、183、189、207、261、285、357、441、465、519、543、549。
实施例B
黑星菌试验(苹果)/保护性
溶剂： 24.5重量份的丙酮
24.5重量份的二甲基乙酰胺
乳化剂： 1重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为了制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述用量的溶剂及乳化剂混合，并将浓液以水稀释至所需浓度。
为了测试保护活性，以所述施用率将活性化合物制剂喷洒至幼小植株上。喷洒层变干后，将苹果黑星病原体苹果黑星病菌(Venturiainaequalis)的分生孢子水悬浮液接种于该植株上，然后在约20℃、大气相对湿度100％的培养室中放置一天。
然后将该植株放置到约21℃、大气相对湿度约90％的温室中。
接种10天后进行评估。0％表示相当于对照的药效，而100％药效表示未观察到侵染。
在本试验中，以下实例编号的本发明化合物在100ppm的活性化合物浓度下表现出70％或更高的药效：
3、9、14、15、21、33、38、39、45、117、123、171、177、183、189、201、207、213、255、261、285、345、351、357、381、435、441、459、465、507、513、519、525、543、549、1178。
实施例C
葡萄孢菌试验(豆)/保护性
溶剂： 24.5重量份丙酮
24.5重量份二甲基乙酰胺
乳化剂： 1重量份烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，将浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，以所述施用率将活性化合物制剂喷洒至幼小植株上。喷洒涂层变干后，将2小片植入灰葡萄孢(Botrytis cinerea)的琼脂放置在每片叶子上。将接种后的植株放入约20℃、100％相对大气湿度的暗室中。
接种2天后评测叶子上受侵染面积的大小。0％表示药效与对照相当，而100％药效表示未观察到侵染。
在本试验中，以下实例编号的本发明化合物在100ppm的活性化合物浓度下表现出70％或更高的药效：
3、9、14、15、21、33、38、39、45、117、123、171、177、183、189、201、207、213、255、261、285、345、351、357、381、435、441、459、465、507、513、519、525、543、549、1178。
实施例D
单囊壳菌试验(黄瓜)/保护性
溶剂： 49重量份的N，N-二甲基甲酰胺
乳化剂： 1重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，将浓液用水稀释至所需浓度。
为测试保护活性，以所述施用率将活性化合物制剂喷洒至幼小黄瓜植株上。处理1天后，将所述植株用单囊壳白粉病菌(Sphaerothecafuliginea)的孢子悬浮液接种。然后将植株放入相对大气湿度70％、温度23℃的温室中。
接种7天后进行评测。0％表示药效与对照相当，而100％药效表示未观察到侵染。
在本试验中，以下结构式编号的本发明化合物在500ppm的活性化合物浓度下表现出70％或更高的药效：
9、14、15、33、38、123、183、351、357、429、465。
实施例E
柄锈菌试验(小麦)/保护性
溶剂： 50重量份的N，N-二甲基乙酰胺
乳化剂： 1重量份的烷基芳基聚乙二醇醚
为制备合适的活性化合物制剂，将1重量份的活性化合物与所述量的溶剂和乳化剂混合，将浓液用水稀释至所需浓度。
为了测试保护活性，以所述施用率将活性化合物制剂喷洒至幼小植株上。喷洒层变干后，将隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)的分生孢子悬浮液喷洒于该植株上。将该植株放置于20℃、大气相对湿度100％的培养室中48小时。
然后将该植株放置到约20℃、大气相对湿度80％的温室中以促进锈病脓疱的生长。
接种10天后进行评估。0％表示相当于对照的药效，而100％药效表示未观察到侵染。
在本试验中，以下实例编号的本发明化合物在1000ppm的活性化合物浓度下表现出70％或更高的药效：
3、9、15、33、45、117、123、177、201、207、255、285、345、381、435、441、465、507、513、549。
实施例F
测试了本发明化合物在人类肿瘤细胞系HeLa、SW620和A375(全部来自ATCC，American Type Culture Collection)中可能的细胞毒活性或抑制增殖活性。为此，将细胞以1000个细胞/微量滴定板板孔的细胞密度接种至来自Greiner(制造商编号781092)的微量滴定板中，并在37℃下在5％二氧化碳的气氛中在细胞培养基中培养。细胞培养基和添加剂购自Invitrogen，胎牛血清购自Biochrom。用于HeLa和A375细胞的细胞培养基按照ATCC所述要求使用(HeLa：MEM——定单号：10370-047——和1％的碳酸氢钠、1％的非必需氨基酸、1％的丙酮酸钠、10％的胎牛血清、0.1％的庆大霉素；A375：DMEM——定单号：41965-039、2％的碳酸氢钠、1％的L-Glutamax、10％的胎牛血清、0.1％的庆大霉素)。用于SW620细胞的培养基由DMEM——定单号41965-039、1％的非必需氨基酸、10％的胎牛血清、0.1％的庆大霉素组成。
将细胞接种于微量滴定板24小时后，将最高100μM和最低5nM间的不同浓度的供试化合物加入细胞中。供试化合物的储备溶液(10mM)用DMSO制备并贮存在-20℃。进行细胞毒性试验时，将供试化合物用合适的细胞培养基稀释。
再培养48小时后，用培养基洗涤细胞并根据制造商提供的说明书通过双色荧光细胞毒性/活力试验(来自Molecular Probes的LIVE/DEAD活力/细胞毒性检测试剂盒(Viability/Cytotoxicity ASSAY Kit)，定单号L-3224)对其进行分析。为此，吸出培养基并各自在每个微量滴定板板孔中向细胞中加入30μl LI VE/DEAD试剂，然后将其培养30分钟。然后用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞。通过使用荧光平板读数仪(Flexstation，来自Molecular Devices)在485nM的激发光波长和525nM的发射光波长下测量LIVE/DEAD试剂中的一种组分——活性染料钙黄绿素-AM——的绿色荧光来分析活细胞个数(Oral等人，1998)。平行处理只加细胞培养基、未加供试化合物的细胞并将其作为生长对照品进行分析。具有细胞毒素性作用或抑制增殖作用的用作参比化合物的抗肿瘤剂为秋水仙碱(来自Merck/Calbiochem，定单号234115)和紫杉醇(巴卡亭III(baccatin III)N-苄基-b-苯基异丝氨酸酯，来自Merck/Calbiochem，定单号580555)(Schiff和Horwitz1980；Holmes等人，1991)。供试化合物的细胞毒素作用以GI50对数值表示(测得的细胞生长与未加入供试化合物的对照相比降低50％时(生长)抑制的浓度对数值；Xia等人，2001；Smith等人，2005)。
表2：由LIVE/DEAD细胞毒性检验法测得的供试化合物的存在对不同的人类肿瘤细胞系发生的细胞增殖的抑制作用，logGI50值(M)
实例编号 SW620细
A375 细胞 胞 HeLa细胞
秋水仙碱 7.7 7.5 7.8
紫杉醇 6.7 6.9 7.8
177 8.1 6.7 >8
117 6.6 6.6 6.8
345 6.3 6.4 6.6
除了可在微量滴定板中分析细胞生长外，还可在载玻片上培养各种细胞，并将其以类似的方式与供试化合物一起培养。如以上所述，用来自LIVE/DEAD检测试剂盒的试剂，根据制造商提供的说明书处理细胞，然后用荧光显微镜进行研究。