一种2氟53氧代13H异苯并呋喃亚基甲基苯腈的合成方法.pdf

一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的新合成方法，以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈为反应原料，在碱性条件与金属钯类化合物的催化下，经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈，反应收率70%以上。与原工艺路线相比，避免了甲醇钠、甲磺酸等强碱强酸对设备腐蚀性较强类物的使用，并且缩短了反应步骤，使操作更加简便，减少了对环境的冲击力大，降低了成本。

1.  一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法：以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮（式A）与2-氟-5-溴苯腈（式B）为起始反应原料，在碱性条件与金属钯类化合物的催化下，经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈（式Ⅰ）。


2.  根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法，其特征在于：所述碱性条件由三乙胺、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钾等有机碱或无机碱提供。

3.  根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法，其特征在于：所用的有机溶剂为DMF,DMA,二氧六环，乙腈，THF。

4.  根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法，其特征在于：所述金属钯的化合物为氯化钯、醋酸钯、四（三苯基膦）钯等。

5.  根据权利要求1所述的由3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈反应合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法，其特征在于：3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈反应的摩尔比为1:1，反应温度为80℃~120℃。

一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法
技术领域
本发明涉及一种已知化合物的合成方法，更具体的说涉及一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法。
背景技术
2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈是合成抗肿瘤药奥拉帕尼(Olaparib)的中间体。奥拉帕尼是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)的抑制剂，由阿斯利康研发并于2014年12月在美国上市，该药适用于晚期卵巢癌的治疗。由2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈合成抗癌药奥拉帕尼的合成路线如下：

中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成多有文献报道，专利200880106493.X报道了它的合成方法：

该路线以邻羧基苯甲醛为起始反应物，经过与亚磷酸二甲酯、甲磺酸连续的两步反应制中间产物(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯，再与2-氟-5-溴苯腈反应制得目标产物2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈。
该路线用到了强碱甲醇钠，强酸甲磺酸，反应步骤共3步，合成路线较长，总收率偏低，操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。
发明内容
本发明旨在提供一种合成抗肿瘤药奥拉帕尼的中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法，所要解决的技术问题是遴选新的工艺路线。
本发明以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈为起始原料，经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈，该过程的反应方程式如下：
。
将3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈、金属钯催化剂，在碱性条件下80℃~120℃反应2小时，降至室温抽滤后加入水，搅拌析晶得目标化合物。所述碱为三乙胺、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钾等有机碱或无机碱，本发明申请中选用的是氢氧化钾；所述有机溶剂为DMF,DMA,二氧六环，乙腈，THF等，本发明申请中选用的是DMF。
采用上述技术方案的有益效果是：
（1）与原工艺路线相比避免了甲醇钠、甲磺酸、亚磷酸二甲酯等腐蚀性试剂的使用，使得工艺操作简单易行；
（2）本工艺只有一步反应，工艺操作简单，大大提高了目标产物的得率；
（3）所用物料3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈都为常用的化工产品，原料易得。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例一：
向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺50mL，搅拌条件下依次加入3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮14.6g(100mmol)、氢氧化钾6.3g(113mmol)、2-氟-5-溴苯腈20.0g(100mmol)、氯化钯0.9g(5mmol)，升温到110℃搅拌反应2小时。减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，加入无水乙醇50mL溶解，抽滤后向滤液中滴加水100mL，0~10℃搅拌1小时得淡黄色固体物19.9g，m.p.181~185℃，收率75.0%。
实施例二：
向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺50mL，搅拌条件下依次加入3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮14.6g(100mmol)、氢氧化钾6.3g(113mmol)、2-氟-5-溴苯腈20.0g(100mmol)、四（三苯基膦）钯1.16g(1mmol)，升温到80℃搅拌反应3小时。减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，加入无水乙醇50mL溶解，抽滤后向滤液中滴加水100mL，0~10℃搅拌1小时得淡黄色固体物21.0g，m.p.182~186℃，收率79.2%。
实施例三：
向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺50mL，搅拌条件下依次加入3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮14.6g(100mmol)、氢氧化钾6.3g(113mmol)、2-氟-5-溴苯腈20.0g(100mmol)、乙酸钯0.9g(4mmol)，升温到100℃搅拌反应3小时。减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，加入无水乙醇50mL溶解，抽滤后向滤液中滴加水100mL，0~10℃搅拌1小时得淡黄色固体物19.2g，m.p.183~186℃，收率72.5%。
由上述三个实施例中可以看出，采用本发明申请的方法制备2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的收率均在70%以上，反应步骤短，操作方便，对环境影响小，安全性高，所得的产品的质量与收率都得到大幅度提高。
上述对发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的限制，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的这种非实质改进，或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其他场合的，均在本发明的保护范围之内。