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1、10申请公布号CN104163796A43申请公布日20141126CN104163796A21申请号201410379809X22申请日20140804C07D215/2220060171申请人上海师范大学地址200234上海市徐汇区桂林路100号72发明人郭建宇鲁彦文佳王进74专利代理机构上海申新律师事务所31272代理人周云54发明名称一类取代的1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐的制备方法57摘要本发明公开了一类取代的1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐的制备方法，该方法包括以苯胺或取代苯胺为原料，通过与丙烯酸的加成反应，与对甲苯磺酰氯的取代反应，与多聚磷酸的环化反应以及与盐酸的成盐反应制得一。
2、类5R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐，R1,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基中的一种。本发明所述的制备方法原料廉价易得、反应步骤简单，反应条件温和，并且反应收率高、后处理简单易操作、产品含量高，适用于工业化生产。51INTCL权利要求书2页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书5页10申请公布号CN104163796ACN104163796A1/2页21一类取代的1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐的制备方法，其中R1,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基中的一种，该方法包括下列步骤1以苯胺或取代苯胺为。
3、原料，按照下列路线通过加成反应形成由式I表示的化合物2使所述由式I表示的化合物按照下列路线通过TS取代反应形成由式II表示的化合物3使所述由式II表示的化合物按照下列路线通过环化反应形成由式III表示的化合物4使所述由式III表示的化合物按照下列路线通过盐酸成盐反应生成5R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐2根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1的具体操作为摩尔比为1053520的苯胺或取代苯胺和丙烯酸在甲苯中，25至135的温度下进行6小时24小时的加成反应，从而形成由式I表示的化合物。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2的具体操作为由式I表示的化合物。
4、和对甲苯磺酰氯在氢氧化钠水溶液中，40至90的温度下反应10分钟至2小时，反应完毕后加入盐酸将PH值调至13，并在0至40的温度下继续搅拌10分钟至5小时，从而形成由式II表示的化合物；所述由式I表示的化合物和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1026，氢氧化钠水溶液的质量百分比为212。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3的具体操作为由式II表示的化合物、多聚磷酸在50135进行反应20分钟3小时，倒入水中，加入固体碳酸钠将PH值调至37，用乙酸乙酯萃取，分别用碳酸钠水溶液、盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干权利要求书CN104163796A2/2页3燥后脱溶得到式表示的化合物；所述由式表示的化。
5、合物、多聚磷酸的摩尔比为1115。5根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4的具体操作为由式III表示的化合物和盐酸在甲醇中，0至10的温度下进行反应10分钟至1小时以形成盐酸盐，然后所述盐酸盐中加入乙醚继续搅拌30分钟至3小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤后得到5R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐；所述由式III表示的化合物和盐酸的摩尔比为10110。权利要求书CN104163796A1/5页4一类取代的1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐的制备方法技术领域0001本发明涉及医药、农药领域，具体地说，本发明涉及一类取代的1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐的制备方法。背景技术0。
6、0025R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐R1,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基和甲氧基中的一种是一种重要的医药、农药中间体，其可用于多种医药、农药产品的制备。现有已报道的合成技术只有针对R1,R2,R3,R4为氢的文献和专利，例如，BASKARNAMMALWAR和RICHARDABUNCE综述了目前已报道的合成1,2,3,4四氢喹啉4酮的主要方法BASKARNAMMALWAR,RICHARDABUNCE，RECENTSYNTHESESOF1,2,3,4TETRAHYDROQUINOLINES,2,3DIHYDRO41HQUINOLINONESAND41HQUINO。
7、LINONESUSINGDOMINOREACTIONS，MOLECULES,2014,191,204232，包括以下四种00031通过格氏试剂乙烯基溴化镁与2硝基苯甲醛亲核加成生成产物I，再经过铬酸氧化后生成化合物II最后用铁粉在浓盐酸中加热成环反应制的1,2,3,4四氢喹啉4酮，这种方法操作麻烦，对操作环境要求高，反应后的产物还需要通过柱层析纯化，所以不能进行工业化生产；2通过对内酰胺III用路易斯酸进行开环重排制备1,2,3,4四氢喹啉4酮，此方法用到了三氟甲磺酸十分昂贵，而且具有强腐蚀性，对设备要求高，所以也不适合工业化生产。3通过傅克酰基化制备了N苯基丙烷羧酸或其酯类IV后，直接用多聚。
8、磷酸制备，但是实际操作中发现形成的杂质多而无法制得1,2,3,4四氢喹啉4酮。4通过金属钯催化一步反应制备1,2,3,4四氢喹啉4酮，但是金属钯价格昂贵所以也不适合应用于工业化生产。00040005以上的合成技术均不适合于放大生产，因此本专利设计了一条全新的合成路线，适合于R1,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基等的多种化合物。该合成路线反应条件温和，反应步骤简单，反应收率高，反应后处理极为简便，不需要经过柱层析纯化，非常适合于工业化生产。发明内容0006本发明的目的是提供一类取代的1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐的制备方法，具体是一种5R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4。
9、四氢喹啉4酮盐酸盐的制备方法，其中R1,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基和甲氧基中的一种。0007为了实现本发明的目的，本发明的方法包括下列步骤说明书CN104163796A2/5页500081以苯胺或取代苯胺为原料，按照下列路线通过加成反应形成由式I表示的化合物000900102使所述由式I表示的化合物按照下列路线通过TS取代反应形成由式II表示的化合物001100123使所述由式II表示的化合物按照下列路线通过氢化反应形成由式III表示的化合物001300144使所述由式III表示的化合物按照下列路线通过盐酸成盐反应生成5R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐，R1。
10、,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基和甲氧基中的一种00150016步骤1的具体操作为摩尔比为1053520的苯胺或取代苯胺和丙烯酸在甲苯中，25至135的温度下进行6小时24小时的加成反应，从而形成由式I表示的化合物。优选地，摩尔比为11212的苯胺或取代苯胺和丙烯酸在甲苯中65下进行10小时的加成反应。在该步骤中，所述取代苯胺是指苯胺上的R1,R2,R3,R4为氢、氯、溴、甲基、乙基和甲氧基中的一种。0017步骤2的具体操作为由式I表示的化合物和对甲苯磺酰氯在氢氧化钠水溶液中，40至90的温度下反应10分钟至2小时，反应完毕后加入盐酸将PH值调至13，并在0至40的温度下继续搅拌10分钟至。
11、5小时，从而形成由式II表示的化合物；所述说明书CN104163796A3/5页6由式I表示的化合物和对甲苯磺酰氯的摩尔比为1026，氢氧化钠水溶液的质量百分比为212。优选地，由式I表示的化合物和对甲苯磺酰氯在55的温度下进行反应30分钟，然后加入4N的盐酸将PH值调至2并在20的温度下继续搅拌3小时；所述由式I表示的化合物和对甲苯磺酰氯的摩尔比为13。0018步骤3的具体操作为由式II表示的化合物、多聚磷酸PPA在50135进行反应20分钟3小时，倒入水中，加入固体碳酸钠将PH值调至37，用乙酸乙酯萃取，分别用碳酸钠水溶液、盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后脱溶得到式表示的化合物；所述。
12、由式表示的化合物、多聚磷酸的摩尔比为1120。优选地，由式II表示的化合物、多聚磷酸在65进行反应2小时，倒入水中，加入固体碳酸钠将PH值调至5，用乙酸乙酯萃取，分别用碳酸钠水溶液、盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后脱溶得到式表示的化合物；所述由式表示的化合物和多聚磷酸的摩尔比为15。0019步骤4的具体操作为由式III表示的化合物和盐酸在甲醇中，0至10的温度下进行反应10分钟至1小时以形成盐酸盐，然后所述盐酸盐中加入乙醚继续搅拌30分钟至3小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤后得到5R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐；所述由式III表示的化合物和盐酸的摩尔比为10110。
13、。优选地，由式III表示的化合物和盐酸在甲醇中，3的温度下进行反应30分钟形成盐酸盐，然后所述盐酸盐中加入乙醚继续搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤后得到5R1,6R2,7R3,8R41,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐；所述由式III表示的化合物和盐酸的摩尔比为12。0020在本发明中，“甲醇”是指无水甲醇，“乙醚”是指无水乙醚。0021本发明所述的制备方法原料价格便宜易得、反应步骤简单，反应条件温和，并且反应收率高、后处理简单易操作、产品纯度高。具体实施方式0022以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或。
14、改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。0023除非另有说明，否则实施例中所述的份均为摩尔份。0024实施例100251加成反应0026在2000ML反应釜中加入93G苯胺和72克丙烯酸和900ML甲苯，反应混合物加热到70反应16小时，脱除溶剂，得到168G苯氨基丙酸，不需要纯化直接用于下一步反应。00272取代反应0028在反应釜中，加入168G上步所得的苯氨基丙酸和1000G氢氧化钠水溶液质量百分比为10，搅拌溶解后，加热到55后，分批加入210G对甲苯磺酰氯后再反应30分钟，加入4N的盐酸中和到PH值为2，并在20的温度下继续搅拌反应3小时，抽滤，得到160G浅棕色。
15、固体，不需要纯化直接用于下一步反应。0029在此步骤中，所使用的碱可以为氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，但是氢氧化钠最便宜、水溶性最好，产生的废水量也最少。说明书CN104163796A4/5页700303环化反应0031在反应釜中，加入1600G多聚磷酸，加热到65后加入160G步骤2所得的化合物，在此温度下继续反应2小时，将反应液倒入水中，用固体碳酸钠中和到PH值为5，乙酸乙酯萃取后，分别用饱和碳酸钠水溶液、稀盐酸、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后脱溶得到114G的1,2,3,4四氢喹啉4酮粗产品。00324成盐反应0033将上步反应所得的1,2,3,4四氢喹啉4酮粗产品用甲醇溶解后，在3温度下。
16、滴加盐酸，析出大量淡黄色固体盐酸盐，然后在所述的盐酸盐中加入乙醚继续搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤后得到179G的1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐，反应总收率为502。00341,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐熔点23242338MSESI,MH184771HNMR400MHZ,DMSO812H,S,7417954H,M,3522H,T,J72HZ,3292H,T,J72HZ13CNMR100MHZ,DMSO1961,1352,1287,1211,394,417元素分析结果C9H10NOCLC5886；H549；N763检出C5881；H543,N7590035实施例200361加成反应0。
17、037在2000ML反应釜中加入172G对溴苯胺和72克丙烯酸和900ML甲苯，反应混合物加热到100反应16小时，脱除溶剂，得到241G对溴苯氨基丙酸，不需要纯化直接用于下一步反应。00382取代反应0039在反应釜中，加入241G上步所得的对溴苯氨基丙酸和1000G氢氧化钠水溶液质量百分比为10，搅拌溶解后，加热到65后，分批加入210G对甲苯磺酰氯后再反应90分钟，冷却，用甲基叔丁基醚萃取，取水相，用6N盐酸中和到PH为1，继续搅拌至固体颗粒生成，室温下继续搅拌反应3小时，抽滤，得到220G浅棕色固体，不需要纯化直接用于下一步反应。00403环化反应0041在反应釜中，加入1600G多聚。
18、磷酸，加热到85后加入220G步骤2所得的化合物，在此温度下继续反应2小时，将反应液倒入水中，用固体碳酸钠中和到PH值为5，乙酸乙酯萃取后，分别用饱和碳酸钠水溶液、稀盐酸、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后脱溶得到174G的6溴1,2,3,4四氢喹啉4酮粗产品。00424成盐反应0043将上步反应所得的6溴1,2,3,4四氢喹啉4酮粗产品用甲醇溶解后，在3温度下滴加盐酸，析出大量黄色固体盐酸盐，然后在所述的盐酸盐中加入乙醚继续搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用乙醚洗涤后得到208G的6溴1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐，反应总收率为399。00446溴1,2,3,4四氢喹啉4酮盐酸盐熔点24182439MSESI,MH263741HNMR400MHZ,DMSO8117385H,M,3512H,T,J71HZ,3272H,T,J71HZ13CNMR100MHZ,DMSO1969,1401,1362,1322,1283,1235,393,418元素分析结果C9H9NOBRCLC4117；H346；N534检说明书CN104163796A5/5页8出C4113；H344,N537说明书CN104163796A。