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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710728892.0 (22)申请日 2017.08.23 (71)申请人 泰山医学院 地址 271016 山东省泰安市高新技术开发 区长城路619号 (72)发明人 陈红余李平田永富秦坤 (74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 37221 代理人 郑平 (51)Int.Cl. C07F 9/22(2006.01) (54)发明名称 一种磷酸肌酸钠的合成工艺 (57)摘要 本发明提供一种磷酸肌酸钠的合成工艺， 利 用一水肌酸与磷酸在乙醇中反应得到不溶于乙 醇。
2、的肌酸磷酸盐。 肌酸磷酸盐在乙酸乙酯溶剂 中， 以4-二甲基吡啶(DMAP)为肌酸磷酰化反应催 化剂， 二环己基碳二亚胺(DCC)为反应脱水剂， 回 流反应得到磷酰化肌酸， 然后在氢氧化钠水溶液 中碱解， 过滤后在滤液中加入乙醇得到磷酸肌酸 二钠盐。 整体工艺基本上属于常温常压工艺， 能 耗较低， 单步反应收率高。 DCC脱水剂在碱解工段 完全形成难溶于水的1,3-二环己基脲(DCU)可以 过滤去除， 最终可以在水溶液中直接加入乙醇析 出高质量的磷酸肌酸二钠盐。 工艺使用的乙酸乙 酯和无水乙醇可以循环套用。 整体工艺废水排放 量较少。 权利要求书1页 说明书8页 附图2页 CN 1073830。
3、90 A 2017.11.24 CN 107383090 A 1.一种磷酸肌酸钠的合成方法， 其特征在于， 包括： 使一水肌酸和磷酸在醇溶液中反应， 过滤、 干燥， 得白色固体； 将上述的白色固体在催化剂和脱水剂存在的条件下进行肌酸磷酰化反应， 得淡黄色固 体； 将上述淡黄色固体碱解， 醇沉、 过滤、 干燥， 即得。 2.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述催化剂为4-二甲基吡啶DMAP。 3.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述脱水剂为二环己基碳二亚胺DCC。 4.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述醇溶液、 磷酸和一水肌酸的质量比为15 18:812:810。 5.。
4、如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述4-二甲基吡啶DMAP、 二环己基碳二亚胺 DCC和一水肌酸质量比为:0.030.08:15:38。 6.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述一水肌酸和磷酸在醇溶液中的反应时间 为2.53.5小时。 7.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述肌酸磷酰化反应的时间为2.53.5h。 8.如权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述碱解的时间为1.52.5h。 9.权利要求1-8任一项所述的方法合成的磷酸肌酸钠。 10.权利要求9所述的磷酸肌酸钠在制备心肌保护药物或肌酸的衍生药物中的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 10738309。
5、0 A 2 一种磷酸肌酸钠的合成工艺 技术领域 0001 本发明涉及有机合成领域， 尤其是一种磷酸肌酸钠的合成工艺。 背景技术 0002 磷酸肌酸是一种内源性活性物质， 是生物体内重要的能量供应源。 药物化学家对 其经过深入的研究， 开发了磷酸肌酸二钠盐作为心脏病治疗药物。 外源性磷酸肌酸二钠盐 的摄入可以起到保护心肌的作用。 如果运动员摄入外源性磷酸肌酸可以明显提高运动员的 有氧能力。 随着医疗水平和生活水平的提高， 代谢性心肌保护治疗成为当前心脏病领域最 前沿的治疗方式。 基于磷酸肌酸钠开发的药物商品名称是： Neoton， 国内销售商品名是护心 通和里尔统。 我国是世界肌酸生产大国， 磷。
6、酸肌酸钠作为肌酸的衍生药物， 相对于肌酸具有 更高的附加值和经济效益。 作为心脑血管高发疾病的国家， 磷酸肌酸类代谢心肌保护药物 的需求量会越来越大， 因此， 有必要对其合成工艺进行研究。 0003 0004 在1929年Fiske和Subarrow(Fiske,C.H.et al.J.Bio.Chem.1929,81,620)等人就 在肌肉中分离出磷酸肌酸并确认了其化学组成。 但直到1938年， Zeile和Fawaz等人(Zeile, K.et al.Hoppe Seyler s Zeitschrift Chemie,1938,256,193)才利用肌酸在强碱性介质 中利用三氯氧磷磷酸化得。
7、到磷酸肌酸的碱金属盐。 到目前为止， 磷酸肌酸钠合成的主要工 艺路线有以下四种： 0005 (1)肌酸和三氯氧磷在低温碱性溶液中进行反应， 过滤除去Na3PO4沉淀， 然后在滤 液中滴加盐酸调节至微碱性， 然后在室温下真空浓缩， 过滤除去肌酸。 然后通过转化为重金 属盐或离子交换法进行提纯。 其中有机碱可以对磷酸化过程起到催化作用。 这一方法原料 成本低， 反应简单， 但分离提纯困难(Franco,D.M.et al.Industrial preparation of phosphocreatine saltsJ,Industrie Chimique Belge.1967,32,174-175。
8、； Pierre， M.J.O.,Patent 1972 US3632603； 赵春山.磷酸肌酸钠的合成研究J， 哈尔滨理工大学学 报， 2004,9(4),124-126； 王景辉， 肌酸磷酸二钠盐的制备研究D,河北理工大学硕士毕业 论文2004； 郑仙峰， Patent 2009 CN101486730； 孙威， Patent 2013 CN103204875； 刘哲封 等， Patent 2014 CN103992348)。 说明书 1/8 页 3 CN 107383090 A 3 0006 0007 (2)以肌酐和三氯氧磷在回流条件下(180)缩合， 得到肌酐磷酰氯， 在经过水解 开环。
9、反应得到磷酸肌酸钠粗品， 经过树脂纯化得到磷酸肌酸钠产品。 这一方法三氯氧磷消 耗量大， 且中间产品肌酐磷酰氯提纯不易(吕伟等， Patent 2007 CN101033237； 郁云忠等， Patent 2 008 CN101723972； 宋显根等， Patent 2011 CN103172661； 霍延豪等， Patent 2012 CN102558227； 冯虓等， Patent 2012 CN102702253； 张宝国等， Patent 2012 CN103242364； 练美华.磷酸肌酸钠的合成J,中国医药工业杂志， 2013,44(7),655-657)。 0008 0009 。
10、(3)肌酸与烷基醇生成磷酸酯。 一水肌酸与低级醇或苄醇生成相应的肌酸酯， 然后 与亚磷酸二苄酯经过Antherton-Todd反应得到二苄基氧磷酰肌酸酯， 然后经过加氢， 水解 得到肌酸磷酸二钠盐。 整体工艺原料廉价、 工艺质量可控， 但Antherton-Todd反应过程中需 要用到毒性较大的四氯化碳， 同时由于工艺过程较长， 整体收率偏低(Jesus,A.Patent 1962 US3036087； 金辛等， Patent 2007 CN101274943； 汤磊等， 磷酸肌酸二钠的制备J,中 国医药工业杂志， 2009,40(3),172-173； 蔡惠明， Patent 2011 CN。
11、10253587； 米根成等， 磷酸 肌酸钠的合成J,中国医药工业杂质， 2013,44(8),741-743)。 也有直接利用肌酸酯与三氯 说明书 2/8 页 4 CN 107383090 A 4 氧磷反应后碱解， 酸化得到肌酸磷酸二钠盐(任思孝等， Patent 2011 CN102690285)。 0010 0011 (4)生物酶法。 生物酶法利用动物肌肉组织为原料， 利用肌酸激酶催化处理得到肌 酸磷酸钠， 反应条件温和， 转移性强， 但工艺参数难以控制， 不易精制提纯。 (Ennor,A.H.& Stocken,L.A.Preparation of sodium Phosphocrea。
12、tineJ,Biochem J.1948,43,190- 191； 候立向， Patent 2002 CN1478899； 许岗等， Patent 2012 CN103014083； 杨志雄等， 固定 化肌酸激酶柱连续合成磷酸肌酸工艺J,药物生物技术,2015,22(3),213-217.) 0012 此外郭昭在专利CN102633833(2012)中公布了一种先利用三氯氧磷在低温条件下 水解生成氯磷酸与S-甲基异硫脲在非质子溶剂中反应得到磷酰化S-甲基异硫脲， 再与肌氨 酸反应水解制的磷酸肌酸钠。 整体工艺繁琐， 废水排放量大， 难以工业化生产。 发明内容 0013 为了克服上述不足， 本发。
13、明的目的是为克服上述现有技术的不足， 提供一种投料 简便， 副反应少， 生产成本低， 能够实现工业化生产的磷酸肌酸二钠盐的合成工艺。 0014 为了实现上述目的， 本发明采用如下技术方案： 0015 一种磷酸肌酸钠的合成方法， 包括： 0016 使一水肌酸和磷酸在醇溶液中反应， 过滤、 干燥， 得白色固体； 0017 将上述的白色固体在催化剂和脱水剂存在的条件下进行肌酸磷酰化反应， 得淡黄 色固体； 0018 将上述淡黄色固体碱解， 醇沉、 过滤、 干燥， 即得。 0019 肌酸属于氨基酸的一种。 本发明合成肌酸磷酸二钠盐属于氨基酸氨基磷酰化合成 工艺的改进。 氨基磷酰化是指氨基中的氢原子被磷。
14、酰基所取代。 反应过程中经历加成和脱 水两个过程。 通常磷酰化最佳试剂为三氯氧磷， 其本身就属于极佳的脱水剂。 已有工艺中三 氯氧磷用量较大， 中和盐酸以及三氯氧磷产生大量的氯化钠和磷酸钠盐， 后期难以分离。 磷 说明书 3/8 页 5 CN 107383090 A 5 酸直接作为酰基化试剂本身酰化能力较弱， 且在脱水剂存在条件下磷酸分子间更容易发生 分子间脱水， 磷酸和肌酸之间直接酰化通常难以实现。 为此， 本发明在系统研究磷酸和肌酸 之间酰化规律和大规模实验的基础上， 提出： 首先使磷酸与肌酸生成肌酸磷酸盐， 再在有机 溶剂中以DMAP作为催化剂， DCC作为脱水剂进行氮酰化反应， 结果表。
15、明： 该方案不仅实现了 磷酸与肌酸分子间的高效氮酰化反应， 且副产品易于分离。 0020 通常氨基的酰化反应可以利用三乙胺、 吡啶、 咪唑等有机碱作为催化剂， 但用量较 大， 后期难以分离。 本发明研究后发现： 利用DMAP催化效果好， 用量少且后期易于去除， 因 此， 本发明中优选的催化剂为4-二甲基吡啶DMAP。 0021 通常， DCC、 DIC(碳异丙基碳二亚胺)、 氯化亚砜等都可以作为脱水剂。 但本发明研 究发现： 与DMAP和DCC的组合相比， 其他脱水剂的成本较高。 因此， 本发明优选的脱水剂为二 环己基碳二亚胺DCC。 0022 优选的， 所述醇溶液、 磷酸和一水肌酸的质量比为。
16、1518:812:810。 0023 优选的， 所述4-二甲基吡啶DMAP、 二环己基碳二亚胺DCC和一水肌酸质量比为: 0.030.08:15:38。 0024 优选的， 所述一水肌酸和磷酸在醇溶液中的反应时间为2.53.5小时。 0025 优选的， 所述肌酸磷酰化反应的时间为2.53.5h。 0026 优选的， 所述碱解的时间为1.52.5h。 0027 本发明还提供了任一上述的方法合成的磷酸肌酸钠。 0028 本发明还提供了上述的磷酸肌酸钠在制备心肌保护药物或肌酸的衍生药物中的 应用。 0029 本发明的有益效果 0030 (1)本发明以一水肌酸与磷酸反应得到肌酸磷酸盐后， 在乙酸乙酯溶。
17、液中， 以4-二 甲基吡啶为催化剂， 二环己基碳二亚胺(DCC)为脱水剂实现磷酸肌酸盐中磷酸与肌酸分子 间的磷酰化反应， 得到磷酰化肌酸通过碱解得到磷酸肌酸钠。 工艺条件温和， 反应收率高， 反应收率以肌酸计高于75。 0031 (2)本发明原料简单易得， 相对于传统工艺原料成本低， 毒性小， 反应工序简单和 能耗少， 后期产品中副产物便于分离提纯， 易于工业化生产。 0032 (3)反应过程中肌酸利用率高、 原子经济性强。 工艺过程用到的有机溶剂可以直接 循环套用， 废水排放量少。 附图说明 0033 构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本申请的进一步理解， 本申请的示 意性实施例及其说。
18、明用于解释本申请， 并不构成对本申请的不当限定。 0034 图1是本发明实施例1合成产物的XRD衍射谱图； 0035 图2是本发明实施例1合成产物的FTIR谱图； 0036 图3是本发明实施例1合成产物的高效液相色谱图(色谱条件： 阳离子交换柱； 检测 波长215nm； 流动相0.02磷酸二氢钾水溶液； 测试样品纯度高于98)。 具体实施方式 说明书 4/8 页 6 CN 107383090 A 6 0037 应该指出， 以下详细说明都是例示性的， 旨在对本申请提供进一步的说明。 除非另 有指明， 本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常 理解的相同含义。 003。
19、8 应该指出， 以下详细说明都是例示性的， 旨在对本申请提供进一步的说明。 除非另 有指明， 本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常 理解的相同含义。 0039 需要注意的是， 这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式， 而非意图限制根 据本申请的示例性实施方式。 如在这里所使用的， 除非上下文另外明确指出， 否则单数形式 也意图包括复数形式， 此外， 还应当理解的是， 当在本说明书中使用术语 “包含” 和/或 “包 括” 时， 其指明存在特征、 步骤、 操作、 器件、 组件和/或它们的组合。 0040 一种磷酸肌酸二钠盐的合成工艺， 合成步骤如下： 0041 。
20、(1)将乙醇、 磷酸和一水肌酸混合搅拌反应2-3小时后， 过滤得到白色固体， 真空干 燥。 0042 (2)将步骤(1)得到的固体和乙酸乙酯、 4-二甲基吡啶(DMAP)、 二环己基碳二亚胺 (DCC)回流反应2-3小时， 反应结束后减压蒸去乙酸乙酯， 得到淡黄色固体。 0043 (3)将步骤(2)得到的淡黄色固体在氢氧化钠溶液中室温条件下搅拌反应2-3小 时， 滤去不溶物， 在滤液中加入乙醇， 析出白色固体、 过滤干燥得到磷酸肌酸二钠盐。 0044 优选的， 所述步骤(1)中磷酸质量浓度为85， 乙醇质量浓度为95。 0045 优选的， 所述步骤(1)中乙醇、 磷酸和一水肌酸的质量比为16:。
21、10:9。 0046 优选的， 所述步骤(2)中乙酸乙酯、 4-二甲基吡啶(DMAP)、 二环己基碳二亚胺(DCC) 和步骤(1)中一水肌酸质量比为20:0.05:3:5。 0047 优选的， 所述步骤(3)中氢氧化钠溶液的质量浓度为10； 10氢氧化钠溶液与步 骤(1)中一水肌酸的质量比为1:34。 0048 优选的， 所述步骤(1)中反应时间为3小时。 0049 优选的， 所述步骤(2)中回流反应的温度是3小时。 0050 优选的， 所述步骤(3)中反应时间为2小时。 说明书 5/8 页 7 CN 107383090 A 7 0051 0052 本发明利用一水肌酸与磷酸在乙醇中反应得到不溶。
22、于乙醇的肌酸磷酸盐。 肌酸磷 酸盐在乙酸乙酯溶剂中， 以4-二甲基吡啶(DMAP)为肌酸磷酰化反应催化剂， 二环己基碳二 亚胺(DCC)为反应脱水剂， 回流反应得到磷酰化肌酸， 然后在氢氧化钠水溶液中碱解， 过滤 后在滤液中加入乙醇得到磷酸肌酸二钠盐。 0053 本发明中原料均为常规化学品。 现有技术中大量三氯氧磷的使用， 后期提纯工艺 复杂， 收率低。 整体工艺基本上属于常温常压工艺， 能耗较低， 单步反应收率高。 DCC脱水剂 在碱解工段完全形成难溶于水的1,3-二环己基脲(DCU)可以过滤去除， 最终可以在水溶液 中直接加入乙醇析出高质量的磷酸肌酸二钠盐。 工艺使用的乙酸乙酯和无水乙醇可。
23、以循环 套用。 整体工艺废水排放量较少。 0054 实施例1： 0055 在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入800g 95wt乙醇、 450g 85wt磷酸、 500g一水肌酸， 搅拌反应3小时后， 抽滤， 将固体真空干燥。 将干燥后的740g白色固体后转移 至带有回流装置的5000mL玻璃反应釜中， 依次加入乙酸乙酯2000g、 4-二甲基吡啶(DMAP) 5g、 二环己基碳二亚胺(DCC)300g， 在搅拌状态下， 回流反应3小时后减压蒸出1800g乙酸乙 酯， 冷却过滤后得到淡黄色固体。 将固体直接加入1500g 10wt氢氧化钠水溶液中， 机械搅 拌反应3小时， 滤去不溶物。 。
24、在滤液中加入1000g 95wt乙醇， 析出白色针状晶体， 过滤干燥 得到白色磷酸肌酸二钠盐带4分子结晶水854g， 以肌酸计收率78。 0056 由图1和图2可以看出， 本发明制备的产物为肌酸磷酸二钠盐四水合物。 图3为实施 例1的合成产物的高效液相色谱图， 表1为分析结果表。 由图3和表1可知， 制备的磷酸肌肉醇 的纯度高于99。 0057 实施例2： 0058 在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入800g 95wt乙醇、 450g 85wt磷酸、 500g一水肌酸， 搅拌反应3小时后， 抽滤， 将固体真空干燥。 将干燥后的743g白色固体后转移 至带有回流装置的5000mL玻璃反应。
25、釜中， 依次加入乙酸乙酯2000g、 4-二甲基吡啶(DMAP) 10g、 二环己基碳二亚胺(DCC)300g， 在搅拌状态下， 回流反应3小时后减压蒸出1800g乙酸乙 说明书 6/8 页 8 CN 107383090 A 8 酯， 冷却过滤后得到淡黄色固体。 将固体直接加入1500g 10wt氢氧化钠水溶液中， 机械搅 拌反应3小时， 滤去不溶物。 在滤液中加入1000g 95wt乙醇， 析出白色针状晶体， 过滤干燥 得到白色磷酸肌酸二钠盐带4分子结晶水832g， 以肌酸计收率76 0059 实施例3： 0060 在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入800g 95wt乙醇、 450g。
26、 85wt磷酸、 500g一水肌酸， 搅拌反应3小时后， 抽滤， 将固体真空干燥。 将干燥后的736g白色固体后转移 至带有回流装置的5000mL玻璃反应釜中， 依次加入乙酸乙酯2000g、 4-二甲基吡啶(DMAP) 10g、 二环己基碳二亚胺(DCC)200g， 在搅拌状态下， 回流反应3小时后减压蒸出1800g乙酸乙 酯， 冷却过滤后得到淡黄色固体。 将固体直接加入1500g 10wt氢氧化钠水溶液中， 机械搅 拌反应3小时， 滤去不溶物。 在滤液中加入1000g 95wt乙醇， 析出白色针状晶体， 过滤干燥 得到白色磷酸肌酸二钠盐带4分子结晶水800g， 以肌酸计收率73 0061 实。
27、施例4： 0062 在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入800g 95wt乙醇、 450g 85wt磷酸、 500g一水肌酸， 搅拌反应3小时后， 抽滤， 将固体真空干燥。 将干燥后的745g白色固体后转移 至带有回流装置的5000mL玻璃反应釜中， 依次加入乙酸乙酯2000g、 4-二甲基吡啶(DMAP) 5g、 二环己基碳二亚胺(DCC)400g， 在搅拌状态下， 回流反应3小时后减压蒸出1800g乙酸乙 酯， 冷却过滤后得到淡黄色固体。 将固体直接加入1500g 10wt氢氧化钠水溶液中， 机械搅 拌反应3小时， 滤去不溶物。 在滤液中加入1000g 95wt乙醇， 析出白色针状晶。
28、体， 过滤干燥 得到白色磷酸肌酸二钠盐带4分子结晶水860g， 以肌酸计收率78.5 0063 实施例5： 0064 在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入800g 95wt乙醇、 450g 85wt磷酸、 500g一水肌酸， 搅拌反应3小时后， 抽滤， 将固体真空干燥。 将干燥后的736g白色固体后转移 至带有回流装置的5000mL玻璃反应釜中， 依次加入乙酸乙酯2000g、 4-二甲基吡啶(DMAP) 5g、 二环己基碳二亚胺(DCC)300g， 在搅拌状态下， 回流反应2小时后减压蒸出1800g乙酸乙 酯， 冷却过滤后得到淡黄色固体。 将固体直接加入1500g 10wt氢氧化钠水溶液。
29、中， 机械搅 拌反应3小时， 滤去不溶物。 在滤液中加入1000g 95wt乙醇， 析出白色针状晶体， 过滤干燥 得到白色磷酸肌酸二钠盐带4分子结晶水791g， 以肌酸计收率72 0065 实施例6： 0066 在带搅拌装置的2000mL的烧瓶中依次加入800g 95wt乙醇、 450g 85wt磷酸、 500g一水肌酸， 搅拌反应3小时后， 抽滤， 将固体真空干燥。 将干燥后的750g白色固体后转移 至带有回流装置的5000mL玻璃反应釜中， 依次加入乙酸乙酯2000g、 4-二甲基吡啶(DMAP) 10g、 二环己基碳二亚胺(DCC)300g， 在搅拌状态下， 回流反应3小时后减压蒸出18。
30、00g乙酸乙 酯， 冷却过滤后得到淡黄色固体。 将固体直接加入1500g 10wt氢氧化钠水溶液中， 机械搅 拌反应2小时， 滤去不溶物。 在滤液中加入1000g 95wt乙醇， 析出白色针状晶体， 过滤干燥 得到白色磷酸肌酸二钠盐带4分子结晶水830g， 以肌酸计收率76 0067 本发明技术方案的核心在于直接以4-二甲基吡啶(DMAP)作为肌酸分子与磷酸之 间发生磷酰化反应的催化剂， 二环己基碳二亚胺(DCC)作为脱水剂， 使得反应进行快速彻 底。 且反应过程中的副产物易于分离， 提高了磷酸肌酸二钠盐的纯度。 采用本发明的技术方 案合成磷酸肌酸二钠盐四水化合物在初次收率和纯度上明显优于现有的合成工艺。 说明书 7/8 页 9 CN 107383090 A 9 0068 表1分析结果表 0069 0070 以上所述仅为本申请的优选实施例而已， 并不用于限制本申请， 对于本领域的技 术人员来说， 本申请可以有各种更改和变化。 凡在本申请的精神和原则之内， 所作的任何修 改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本申请的保护范围之内。 说明书 8/8 页 10 CN 107383090 A 10 图1 图2 说明书附图 1/2 页 11 CN 107383090 A 11 图3 说明书附图 2/2 页 12 CN 107383090 A 12 。