本发明涉及式I化合物及其药学上可使用的衍生物、溶剂合物、 盐以及包括其各种比例混合物在内的立体异构体：
其中
R1、R2彼此独立，各自为H、＝O、Hal、A、乙炔基、OR3、N(R3)2、 NO2、CN、N3、COOR3、CON(R3)2、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het、- [C(R4)2]n-环烷基、-OCOR3、NR3COA或NR3SO2A，
或者，R1与R2一起为双环或螺环连接的3-7元碳环或杂环，具有 0-3个N、O和/或S原子，
R3为H、A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-、 -CH2-CH(OH)-CH2OH、-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-CH2-CH(OH)-CH2Het’、-[C(R4)2]n-Ar’、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、-[C(R4)2]n-COOA或 -[C(R4)2]nN(R4)2，
R4为H或A，
W为N、CR3或sp2-杂化碳原子，
E与W一起为具有0-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的3-7 元饱和碳环或杂环，
其可含双键，
D为具有0-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳碳环或杂环， 其未取代或被以下基团单取代或多取代：Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、 CN、COOR3或CON(R3)2，
G为-[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3-、-[C(R4)2]nO-、-[C(R4)2]nS-或 -[C(R4)＝C(R4)]n-，
X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nNR3CO[C(R4)2]n-、 -[C(R4)2]nNR3[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nO[C(R4)2]n-、-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCOO[C(R4)2]n-，
Y为亚烷基、亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，
T为具有0-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和或不饱和 碳环或杂环，其被以下基团单取代或二取代：＝O、＝S、＝NR3、＝N-CN、 ＝N-NO2、＝NOR3、＝NCOR3、＝NCOOR3或＝NOCOR3，且可进一步被 以下基团单取代、二取代或三取代：R3、Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、 -[C(R4)2]n-Het、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、 CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2NR3和/ 或S(O)nA，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个 CH2基团可被O或S原子和/或-CH＝CH-基团替换，和/或另外1-7个 H原子可被F替换，
Ar为苯基、萘基或联苯基，它们各自未取代或被以下基团单取 代、二取代或三取代：Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、 CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、 S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR3或-O[C(R4)2]o-COOR3，
Ar’为苯基、萘基或联苯基，它们各自未取代或被以下基团单取 代、二取代或三取代：Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、 CON(R4)2、NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2N(R4)2、 S(O)nA、-[C(R4)2]n-COOR4或-O[C(R4)2]o-COOR4，
Het为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱 和或芳族杂环，其可未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代： Hal、A、-[C(R4)2]n-Ar、-[C(R4)2]n-Het’、-[C(R4)2]n-环烷基、OR3、N(R3)2、 NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R4)2]n-COOR3、-[C(R4)2]n-CON(R3)2、 NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2NR3、S(O)mA和/或羰基氧，
Het’为具有1-4个N、O和/或S原子的单环或双环、饱和、不饱 和或芳族杂环，其可未取代或被以下基团单取代或二取代：羰基氧、 ＝S、＝N(R4)2、Hal、A、OR4、N(R4)2、NO2、CN、COOR4、CON(R4)2、 NR4COA、NR4CON(R4)2、NR4SO2A、COR4、SO2NR4和/或S(O)nA，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
o为1、2或3。
本发明的目的是发现新的有价值特性的化合物，特别是可用于制 备药物的那些化合物。
已发现式I化合物及其盐具有非常有价值的药理特性和良好的耐 受性。具体地说，它们显示出抑制Xa因子的特性，因此可用于抗和 预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中 风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行(claudicatio intermittens)。
本发明式I化合物还可以为凝血因子VIIa、IXa因子以及血液凝 固级联中的凝血酶抑制剂。
具有抗血栓形成作用的芳脒衍生物在例如以下专利中公开：EP 0540051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515 和WO 00/71516。用于治疗血栓栓塞性疾病的环状胍在例如WO 97/08165中公开。具有抑制Xa因子活性的芳族杂环化合物在例如WO 96/10022中公开。取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]氮杂环酰胺作 为Xa因子抑制剂在WO 96/40679中描述。其它羧酰胺衍生物在WO 02/48099和WO 02/57236中公开，其它吡咯烷衍生物在WO 02/100830 中描述。
更多杂环衍生物在WO 03/045912中公开。
本发明化合物的抗血栓形成和抗凝血作用归因于对名为Xa因子 的凝血蛋白酶活化的抑制作用，或对其它活化丝氨酸蛋白酶例如VIIa 因子、IXa因子或凝血酶的抑制。
Xa因子为一种涉及复杂血液凝固过程的蛋白酶。Xa因子催化凝 血酶原转化为凝血酶。凝血酶将纤维蛋白原解离为纤维蛋白单体，经 交联后，纤维蛋白单体成为血栓形成的基础。激活凝血酶可导致血栓 栓塞性疾病的发生，但抑制凝血酶可抑制涉及血栓形成的纤维蛋白形 成。例如通过G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中的 方法可测量凝血酶的抑制。
因此抑制Xa因子可防止凝血酶形成。
本发明式I化合物及其盐通过抑制Xa因子参与血液凝固过程，因 此抑制血栓形成。
本发明化合物抑制Xa因子和抗凝血和抗血栓形成活性的测量可 通过常规体外或体内方法测定。例如J.Hauptmann等在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述的合适方法。
例如用T.Hara等在Thromb.Haemostas 1994，71，314-319中描述 的方法可测量Xa因子的抑制。
凝血因子VIIa和组织因子结合后启动凝血级联的外源部分，导致 X因子激活，释放Xa因子。因此抑制VIIa因子可防止Xa因子形成以 及其后的凝血酶形成。本发明化合物抑制VIIa因子和抗凝血及抗血栓 形成活性的测量可通过常规体外或体内方法测定。例如H.F.Ronning 等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述测量抑制VIIa因子的 常规方法。
凝血因子IXa在内源性凝血级联中产生，同样涉及激活X因子， 释放Xa因子。因此抑制IXa因子可在不同的途径中防止Xa因子形成。 本发明化合物抑制IXa因子和抗凝血和抗血栓形成活性的测量可通过 常规体外或体内方法测定。例如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述的合适方法。
本发明化合物还可用于治疗肿瘤、肿瘤疾病和/或瘤转移。T. Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer(胰腺癌的分子病理))，57-59中已指出 了组织因子TF/VIIa因子和发生各种癌症之间的相互关系。下列出版 物描述了TF-VII和Xa因子抑制剂对各种肿瘤的抗肿瘤作用：
K.M.Donnelly等Thromb.Haemost.1998；79：1041-1047；
E.G.Fischer等J.Clin.Invest.104：1213-1221(1999)；
B.M.Mueller等J.Clin.Invest.101：1372-1378(1998)；
M.E.Bromberg等Thromb.Haemost.1999；82：88-92。
式I化合物可在人和兽药中作为药物活性成分使用，特别是治疗 和预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、 中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、静脉血栓形成、 肺栓塞、动脉血栓形成、心肌缺血、不稳定性心绞痛和基于血栓形成 的中风。本发明化合物还可用于治疗或预防动脉粥样硬化性疾病例如 冠状动脉性疾病、脑动脉性疾病或外周动脉性疾病。所述化合物还可 与其它溶栓药物在心肌梗塞中联合使用，还可预防血栓溶解后再闭 塞、经皮腔内血管成形术(PTCA)和冠状动脉旁路搭桥手术。
本发明化合物还用于预防显微手术中血栓再形成；而且可作为抗 凝血药与人造器官或血液透析联合。所述化合物还用于清洁患者体内 的导管和医疗辅助器，或作为抗凝血药用于体外保存血液、血浆和其 它血液制品。本发明化合物还用于其中血液凝固为疾病过程重要因素 的疾病，或代表例如在癌症包括转移、炎性疾病包括关节炎和糖尿病 中的继发性病因的疾病。
本发明化合物还用于治疗偏头痛(F.Morales-Asin等，Headache，40， 2000，45-47)。
在治疗所述疾病时，本发明化合物还可与其它溶栓活性药物例如 与“组织纤溶酶原活化剂”t-PA、修饰的t-PA、链激酶或尿激酶联合 使用。本发明化合物可与所述其它物质同时或在其它物质之前或之后 给药。特别优选与阿司匹林同时给药以预防凝块形成再发生。本发明 化合物还可与抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受体(IIb/IIIa)拮抗剂联 合使用。
本发明涉及式I化合物及其盐并涉及制备权利要求1-16的式I化 合物及其药学上可使用的衍生物、溶剂合物、盐及立体异构体的方法， 其特征在于：
a)为制备以下式I化合物，其中
W为N，且
G为NH，
使式II化合物
其中
R1、R2、E、X、Y和T定义同权利要求1，
且W为N，
与式III化合物反应
D-N＝C＝O III
其中
D定义同权利要求1，
或
b)为制备下式I化合物，其中
X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
使式IV化合物
HNR3-[C(R4)2]n-Y-T IV
其中R3、n、Y和T定义同权利要求1，
与式V化合物反应
其中
L为Cl、Br、I或游离或活性官能团修饰的OH基团，且
R1、R2、R4、D、E、G、W和n定义同权利要求1，
或
c)为制备其中W为N的式I化合物，
使式II化合物
其中
R1、R2、E、X、Y和T定义同权利要求1，
且W为N，
与式VI化合物反应
D-G-CO-L VI
其中D和G定义同权利要求1，且
L为Cl、Br、I或游离或活性官能团修饰的OH基团，
和/或
将式I的碱或酸转化为其盐的一种。
本发明还涉及这些化合物的旋光形式(立体异构体)、对映体、外 消旋体、非对映体、水合物及溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物” 表示由于它们的相互吸引力形成惰性溶剂分子与化合物的加合物。溶 剂合物为例如一或二水合物或醇化物。
术语“药学上可使用的衍生物”表示例如本发明化合物的盐和所 称的前体药物化合物。术语“前体药物衍生物”表示用例如烷基或酰 基、糖或寡肽修饰、在生物体中迅速解离形成本发明活性化合物的式I 化合物。这些化合物还包括本发明化合物可生物降解的聚合物衍生 物，例如在Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中描述。
按照本发明，本发明还涉及式I化合物的混合物，例如两种非对 映体的混合物，例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或 1∶1000的混合物。特别优选这些混合物为立体异构化合物的混合物。
本发明还涉及选自以下的吡咯烷羧酸衍生物及其药学上可使用 的衍生物、溶剂合物、盐、包括其各种比例混合物在内的立体异构体：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(1’-甲基-[1，4’]联哌啶-4-基)]-(2R，4R)-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)- (2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
4)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)吡咯 烷-1-甲酰胺，
5)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基] 吡咯烷-1-甲酰胺，
6)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-4-羟基吡咯 烷-1-甲酰胺，
7)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶- 1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，
8)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)吡咯 烷-1-甲酰胺，
9)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]-4-羟 基吡咯烷-1-甲酰胺，
10)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰 基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，
11)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1- 羰基]吡咯烷-1-甲酰胺；
12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-4-吗啉-4-基 苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-吗啉-4-基苯基)]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-吗啉-4-基-2-丙氧基苯基)]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
本发明还涉及选自以下的环戊烷羧酸衍生物及其药学上可使用 的衍生物、溶剂合物、盐、包括其各种比例混合物在内的立体异构体：
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]环戊烷甲 酰胺，
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)-脲基]环 戊烷甲酰胺。
对于出现一次以上的所有基团例如A，它们的含义彼此独立。
在上、下文中，除非另外说明，否则基团或参数D、E、G、W、 X、Y、T、R1和R2定义同式I项下。
A为具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的非支链(直 链)或支链烷基。优选A为甲基，此外为乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丁基、仲丁基或叔丁基，此外也为戊基；1-、2-或3-甲基丁基；1，1-、 1，2-或2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基； 1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基；1-或2-乙基丁基；1- 乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基；此 外优选例如三氟甲基。非常特别优选A为具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲 丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
优选环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。优选 亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，此外 为支链亚烷基。
R1和R2彼此独立，各自优选例如为H、＝O、COOR3、OH、OA、 NH2、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯 基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH。
优选R1为H、＝O、COOR3例如COOA、OH、OA、NH2、具有1、 2、3、4、5或6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、 -OCOR3例如甲基羰基氧基、NHCOA例如乙酰氨基或NHSO2A例如甲 磺酰基氨基；OCH2COOA例如OCH2COOCH3；或OCH2COOH。优选 R2为H、＝O、OH、OA例如甲氧基、或具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基。
在一个进一步优选的实施方案中，
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、 NHSO2A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、 -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或OCH2COOH；
R2为H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷 基；
Het’为具有1-3个N和/或O原子的饱和3-6元杂环，可未取代或 被以下基团单取代或二取代：羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、 COOA或CONH2。
在另一个优选的实施方案中，
R1为乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或OCH2COOH，
R2为H、A或OH，
Het’为具有1-3个N和/或O原子的饱和3-6元杂环，可未取代或 被以下基团单取代或二取代：羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、 COOA或CONH2。
在一个进一步优选的实施方案中，
R1为乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、 -O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2、 -O-CH2-CH(OH)-CH2Het’、OCH2COOCH3或OCH2COOH，
R2为H、A或OH，
Het’为具有1-3个N和/或O原子的饱和3-6元杂环，可未取代或 被羰基氧单取代或二取代。
在该连接中，非常特别优选Het’为吡咯烷、哌啶或噁唑烷，它们 各自未取代或被羰基氧单取代。
或者，R1和R2一起为具有0-3个N、O和/或S原子的3-6元碳环 或杂环，它们螺环或双环连接(稠合)至 环系统上。
这里，3-6元碳环或杂环为例如苯基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、吡啶基、咪唑基、哌啶基或1，3-二氧戊环基。
R1和R2一起特别为3-6元碳环，其螺环连接至 环系统上。
这里，优选3-6元碳环为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
优选R3为H或A，此外也为苯基、苄基或[C(R4)2]nCOOA例如 CH2COOCH3。
优选R4为H或A，非常特别优选H。COR2、COR3和COR4为例 如CHO或-COA。优选-COA(酰基)为乙酰基、丙酰基，此外也为丁酰 基、戊酰基、己酰基或例如苯甲酰基。
优选Hal为F、Cl或Br，或者为I。
Ar为例如苯基，邻-、间-或对-甲基苯基；邻-、间-或对-乙基苯基； 邻-、间-或对-丙基苯基；邻-、间-或对-异丙基苯基；邻-、间-或对-叔 丁基苯基；邻-、间-或对-羟基苯基；邻-、间-或对-硝基苯基；邻-、间 -或对-氨基苯基；邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基；邻-、间-或对-(N- 甲基氨基羰基)苯基；邻-、间-或对-乙酰氨基苯基；邻-、间-或对-甲氧 基苯基；邻-、间-或对-乙氧基苯基；邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基； 邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基)苯基；邻-、间-或对-(N，N-二甲氨基羰基) 苯基；邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基；邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨 基)苯基；邻-、间-或对-氟苯基；邻-、间-或对-溴苯基；邻-、间-或对- 氯苯基；邻-、间-或对-(甲磺酰氨基)苯基；邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯 基；邻-、间-或对-苯氧基苯基；进一步优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4- 或3，5-二氟苯基；2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基；2，3-、 2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基；2，4-或2，5-二硝基苯基；2，5-或 3，4-二甲氧基苯基；3-硝基-4-氯-苯基；3-氨基-4-氯-、2-氨基-3-氯-、2- 氨基-4-氯-、2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基；2-硝基-4-N，N-二甲氨基- 或3-硝基-4-N，N-二甲氨基苯基；2，3-二氨基苯基；2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、 2，4，6-或3，4，5-三氯苯基；2，4，6-三甲氧基苯基、2-羟基-3，5-二氯苯基、 对-碘苯基、3，6-二氯-4-氨基苯基、4-氟-3-氯苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5- 二氟-4-溴苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基苯基、3-氯-4-乙酰 氨基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氨基-6-甲基苯基、3-氯-4-乙酰氨基 苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
优选Ar为例如未取代或被以下基团单取代、二取代或三取代的 苯基：Hal、A、OR2、OR3、SO2A、COOR2或CN。特别优选Ar为例 如未取代或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、苯氧基、 SO2A、SO2NH2、COOR2或CN，例如苯基、2-甲磺酰基苯基、2-氨基 磺酰基苯基、苯氧基苯基、2-、3-或4-氯苯基；3，4-二氯苯基、4-甲基 苯基、4-溴苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙氧基苯 基、2-甲氧基苯基、3-氰基-苯基、4-乙氧基羰基苯基、甲氧基羰基苯 基、羧基苯基或氨基羰基苯基。非常特别优选Ar为未取代的苯基、4- 氯苯基或2-甲磺酰基苯基。
特别优选G为(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或 -CH＝CH-CH＝CH-。
特别优选X为-CONH-或-CON(CH2COOA)-。
优选Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的亚环烷基、Het- 二基或Ar-二基，特别优选为1，4-亚苯基：A、OA、Cl、F、COOCH3、 COOH、苯氧基或氨基羰基，此外也为吡啶二基优选吡啶-2，5-二基、 哌啶二基或亚环己基。Y特别为未取代或被以下基团单取代或二取代 的吡啶二基、哌啶二基、亚环己基或亚苯基：A、OA、Cl、F、COOCH3、 COOH、苯氧基或氨基羰基。
Het为例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基；1-、 2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、 4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基；2-、3-或 4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-、-4-或-5- 基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5- 基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二唑-3- 或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、 4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪唑基； 1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基； 3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、 4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基；2-、 3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基； 3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基；2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；5- 或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基；此外优 选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二 唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基也可以部分或完全氢化。因此，Het也可为例如2，3-二氢- 2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氢-2- 或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、 -2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、 2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、- 4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4- 吡啶基；1，2，3，4-四氢-1-、-2、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或 4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基、 1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、 -4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氢-1-、-2、-3-、-4-、- 5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氢-1-、-2、-3-、-4-、-5-、-6-、-7- 或-8-异喹啉基；2、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基， 此外优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基 苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并 呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯 并二氧杂庚英(benzodioxepin)-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基 或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
优选Het’为例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯 基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑 基；3-、4-或5-异噁唑基；2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基； 2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1，2，3-三唑-1-、 -4-或-5-基；1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基；1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑- 4-或-5-基；1，2，4-噁二唑-3-或-5-基；1，3，4-噻二唑-2-或-5-基；1，2，4-噻二 唑-3-或-5-基；1，2，3-噻二唑-4-或-5-基；3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、 3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；4-或5-异吲哚基；1-、2-、4-或5-苯并咪 唑基；1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁 唑基；3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻 唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基；4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3- 噁二唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、 7-或8-异喹啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-肉啉基；2-、4-、5-、6-、7- 或8-喹唑啉基；5-或6-喹喔啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4- 噁嗪基；此外优选1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、 2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基也可以部分或完全氢化。因此，Het’也可为例如2，3-二氢- 2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；2，5-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基；四氢-2- 或-3-呋喃基、1，3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、2，3-二氢-1-、 -2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基；1-、 2-或3-吡咯烷基；四氢-1-、-2-或-4-咪唑基；2，3-二氢-1-、-2-、-3-、- 4-或-5-吡唑基；四氢-1-、-3-或-4-吡唑基；1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4- 吡啶基；1，2，3，4-四氢-1-、-2、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基；1-、2-、3-或 4-哌啶基；2-、3-或4-吗啉基；四氢-2-、-3-或-4-吡喃基；1，4-二噁烷基、 1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基；六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基；六氢-1-、-2-、 -4-或-5-嘧啶基；1-、2-或3-哌嗪基；1，2，3，4-四氢-1-、-2、-3-、-4-、- 5-、-6-、-7-或-8-喹啉基；1，2，3，4-四氢-1-、-2、-3-、-4-、-5-、-6-、-7- 或-8-异喹啉基；2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基， 此外优选2，3-亚甲二氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-亚乙二氧基 苯基、3，4-亚乙二氧基苯基、3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2，3-二氢苯并 呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或者3，4-二氢-2H-1，5-苯 并二氧杂庚英-6-或-7-基，此外优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2- 氧代呋喃基。
优选T为具有1-2个N和/或O原子的单环或双环、饱和或不饱 和杂环，被以下基团单取代或二取代：＝O、＝S、＝NR2、＝N-CN、＝N-O2、 ＝NOR2、＝NCOR2、＝NCOOR2或＝NOCOCR2，此外也可被Hal、A或 OA单取代或二取代。
在再一个实施方案中，优选T为例如2-亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨 基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1H-吡啶-1-基、3-亚氨基吗啉-4-基、4-亚氨 基-1H-吡啶-1-基、2，6-二亚氨基哌啶-1-基、2-亚氨基哌嗪-1-基、2，6- 二亚氨基哌嗪-1-基、2，5-二亚氨基吡咯烷-1-基、2-亚氨基-1，3-噁唑烷- 3-基、3-亚氨基-2H-哒嗪-2-基、2-亚氨基氮杂庚环-1-基、2-羟基-6-亚 氨基哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-亚氨基哌嗪-1-基。
T特别为具有1-2个N和/或O原子的单环饱和或不饱和杂环，被 ＝O、＝S或＝NH单取代或二取代，此外可被Hal、A和/或OA单取代 或二取代。
特别优选T为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、 哌嗪-1-基、1，3-噁唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂庚环-1-基、 2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧杂氮杂庚环 基，它们各自被＝O或＝NH单取代或二取代，且其中各基团也可被Hal、 A和/或OA单取代或二取代；非常特别优选3-氧代吗啉-4-基。此外还 优选T为2-氧代-3-甲氧基-1H-吡啶-1-基。
优选D为苯基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基、吡咯基或咪 唑基，它们各自被Hal单取代或二取代，特别优选苯基、吡啶基、噻 吩基、呋喃基或咪唑基，它们各自被Hal单取代或二取代。
优选基团 为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、哌啶-1，3- 二基、噁唑烷-3，4-或-3，5-二基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5- 二基、1，3-二氧戊环-4，5-二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4- 二基、四氢呋喃-3，4-二基或氮杂环丁烷-1，2-二基。
式I化合物可具有一个或多个手性中心，因此可存在各种立体异 构形式。式I涵盖所有这些形式。
因此，具体地说，本发明涉及其中至少一个所述基团中具有优选 上述含义之一的式I化合物。化合物及其药学上可接受的衍生物、溶 剂合物、盐和包括其各种比例混和物在内的立体异构体的一些优选的 基团可通过以下亚式Ia至Iw表示，这些亚式符合式I且其中未更详细 指明的基团如式I中定义，但其中：
在Ia中
D为具有0-4个N、O和/或S原子的单环或双环芳碳环或杂环， 未取代或被Hal单取代或二取代；
在Ib中
D为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它们各自被Hal 单取代或二取代；
在Ic中
R1、R2彼此独立，各自为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙 氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH；
在Id中
G为(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-；
在Ie中
X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-；
在If中
X为-CONH-或-CON(CH2COOA)-；
在Ig中
Y为亚环烷基、Het-二基或Ar-二基；
在Ih中
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的吡啶二基、哌啶二 基、亚环己基、或1，4-亚苯基：A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、 苯氧基或氨基羰基；
在Ii中
T为具有1-2个N和/或O原子的单环、饱和或不饱和杂环，被＝O、 ＝S或＝NH单取代或二取代，且可被Hal、A和/或OA单取代或二取代；
在Ij中
T为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、 1，3-噁唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂庚环-1-基、2-氮杂二环 [2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧杂氮杂庚环基，它们各 自被＝O或＝NH单取代或二取代，且其中各基团也可被Hal、A和/或 OA单取代或二取代；
在Ik中
Ar为未取代或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、 SO2A、COOR3、SO2NH2、CN、COOA、COOH或苯氧基；
在Il中
D为具有0-4个N、O和/或S原子的单环或双环、芳碳环或杂环， 未取代或被Hal单取代或二取代，
R1、R2彼此独立，各自为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙 氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H、A、苯基、苄基或[C(R4)2]nCOOA，
R4为H或A，
W为N、CR3或sp2-杂化碳原子，
E与W一起为具有0-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的3-7 元饱和碳环或杂环，
其可含双键，
G为(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，
X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-，
Y为亚环烷基、Het-二基或Ar-二基，
Ar为未取代或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、 SO2A、COOR2、SO2NH2、CN、COOA、COOH或苯氧基，
T为具有1-2个N和/或O原子的单环、饱和或不饱和杂环，被＝O、 ＝S或＝NH单取代或二取代，且可被Hal、A和/或OA单取代或二取代，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2；
在Im中
D为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它们各自被Hal 单取代或二取代；
R1、R2彼此独立，各自为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙 氧基、NHCOA、NHSO2A、OCH2COOA或OCH2COOH，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H、A或CH2COOA，
R4为H或A，
W为N、CR3或sp2-杂化碳原子，
E与W一起为具有0-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的3-7 元饱和碳环或杂环，
其可含双键，
G为(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，
X为-CONH-或-CON(CH2COOA)-，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的吡啶二基、哌啶二 基、亚环己基、或亚苯基：A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧 基或氨基羰基，
T为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、 1，3-噁唑烷-3-基、哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂庚环-1-基、2-氮杂二环 [2.2.2]辛烷-2-基、咪唑烷基、噻唑基或1，4-氧杂氮杂庚环基，它们各 自被＝O或＝NH单取代或二取代，且其中各基团也可被Hal、A和/或 OA单取代或二取代
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2；
在In中
D为苯基、吡啶基或噻吩基，它们各自被Hal单取代或二取代，
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，
R2为H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷 基，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5- 二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基 或氮杂环丁烷-1，2-二基，
G为(CH2)n或(CH2)nNH-，
X为CONH，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1- 基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂庚环-1-基或2- 氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基，它们各自被羰基氧单取代或二取代，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2；
在Io中
D为苯基、吡啶基或噻吩基，它们各自被Hal单取代或二取代，
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，
R2为H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷 基，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5- 二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基 或氮杂环丁烷-1，2-二基，
G为(CH2)n或(CH2)nNH-，
X为CONH，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为被羰基氧单取代或二取代的吗啉-4-基，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
在Ip中
X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-；
在Iq中
X为CONH或COCH2，
在Ir中
D为苯基、吡啶基或噻吩基，它们各自被Hal单取代或二取代，
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，
R2为H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷 基，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5- 二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基 或氮杂环丁烷-1，2-二基，
G为(CH2)n或(CH2)nNH-，
X为CONH或COCH2，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为被羰基氧单取代或二取代的吗啉-4-基，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
在Is中
D为具有0-4个N、O和/或S原子的单环或双环、芳碳环或杂环， 未取代或被Hal单取代或二取代，
R1、R2彼此独立，各自为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙 氧基、-OCOR3、NHCOA或NHSO2A，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
W为N、CR3或sp2-杂化碳原子，
E与W一起为具有0-3个N、0-2个O和/或0-2个S原子的3-7 元饱和碳环或杂环，
其可含双键，
G为(CH2)n或(CH2)nNH-，
X为-[C(R4)2]nCONR3[C(R4)2]n-或-[C(R4)2]nCO[C(R4)2]n-，
Y为Ar-二基、
Ar为未取代或被以下基团单取代或二取代的苯基：Hal、A、OA、 SO2A、COOR2、SO2NH2或CN，
T为被羰基氧单取代或二取代的吗啉-4-基，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
在It中
D为苯基、吡啶基或噻吩基，它们各自被Hal单取代或二取代，
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、 NHSO2A、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、 -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，
R2为H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷 基，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5- 二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基 或氮杂环丁烷-1，2-二基，
G为(CH2)n或(CH2)nNH-，
X为CONH或COCH2，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为被羰基氧单取代或二取代的吗啉-4-基，
Het’为具有1-3个N和/或O原子的饱和3-6元杂环，可未取代或 被以下基团单取代或二取代：羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、 COOA或CONH2，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2，
在Iu中
D为苯基、吡啶基或噻吩基，它们各自被Hal单取代或二取代，
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、-OCOR3、NHCOA、 NHSO2A、H-C≡C-CH2-、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、 -O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或-O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，
R2为H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷 基，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5- 二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基 或氮杂环丁烷-1，2-二基，
G为(CH2)n或(CH2)nNH-，
X为CONH、COCH2、CO或COO，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为被羰基氧单取代或二取代的吗啉-4-基，
Het’为具有1-3个N和/或O原子的饱和3-6元杂环，可未取代或 被以下基团单取代或二取代：羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、 COOA或CONH2，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2；
在Iv中
D为苯基、吡啶基或噻吩基，它们各自被Hal单取代或二取代，
R1为乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、CH3-C≡C-CH2-O-、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2NH2或 -O-CH2-CH(OH)-CH2Het’，
R2为H或OH，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5- 二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基 或氮杂环丁烷-1，2-二基，
G为(CH2)n或(CH2)nNH-，
X为CONH、CO、COO或COCH2，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1- 基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂庚环-1-基或2- 氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基，它们各自被羰基氧或OA单取代或二取代，
Het’为具有1-3个N和/或O原子的饱和3-6元杂环，可未取代或 被以下基团单取代或二取代：羰基氧、Hal、A、OH、NH2、NO2、CN、 COOA或CONH2，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2；
在Iw中
D为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它们各自被Hal 单取代或二取代，
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、 OCH2COOA或OCH2COOH，
R2为H、＝O、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷 基，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
R4为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基、噻唑烷-3，4-二基、2，5-二氢-1H-吡咯-1，5-二基、1，3-二氧戊环-4，5- 二基、1，3-氧杂氮杂己环-3，4-二基、哌嗪-1，4-二基、四氢呋喃-3，4-二基 或氮杂环丁烷-1，2-二基，
G为(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-，
X为CONH、CONH2或-CON(CH2COOA)-，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的吡啶二基、哌啶二 基、亚环己基、或亚苯基：A、OA、Cl、F、COOCH3、COOH、苯氧 基或氨基羰基，
T为被羰基氧单取代或二取代的吗啉-4-基，
A为具有1-10个碳原子的非支链或支链烷基，且其中1-7个H原 子可被F替换，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2。
另外，式I化合物以及制备它们的原料可通过如文献中(例如在标 准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)描述的本身已知的 方法制备，准确地说在已知和适用于所述反应的反应条件下进行。这 里也可使用本身已知的、但这里未更详细提及的变换形式。
如果需要，也可原位形成原料，以便不必从反应混合物中分离它 们，但要立即将它们进一步转化为式I化合物。
式II、III、IV、V和VI的原料化合物通常为已知的。如果它们为 新的，但它们可通过本身已知的方法制备。
优选通过使式II化合物与式III化合物反应获得式I化合物。
通常反应在惰性溶剂中，在酸结合剂存在下进行，酸结合剂优选 碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、或碱或碱土金属优选钾、 钠、钙或铯的另一种弱酸盐。加入有机碱例如三乙胺、二甲苯胺、吡 啶或喹啉、或过量的式II酚成分或式III的烷基化衍生物也可能有利。 反应时间为几分钟至14天，反应温度为约0℃至150℃，通常为20℃ 至130℃，这取决于所用的条件。
合适惰性溶剂的实例为烃例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯代烃例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇 例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚例如乙醚、 异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚例如乙二醇单甲醚或单乙 醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁酮；酰胺例如乙 酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亚砜例如 二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如 硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
此外可优选通过使式IV化合物与式V化合物反应得到式I化合 物。通常该反应在惰性溶剂中和在上述条件下进行。在式V化合物中， 优选L为Cl、Br、I或游离或活性修饰的OH基团，例如活化酯、咪 唑化物(imidazolide)或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺 酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优 选苯基或对甲苯基磺酰氧基)。在典型酰化反应中用于活化羰基的这种 基团在文献中(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme- Verlag，Stuttgart；)有描述。最好例如通过加入HOBt或N-羟基琥珀酰亚 胺在原位形成活化酯。
通常反应在惰性溶剂中，在酸结合剂优选有机碱例如DIPEA、三 乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉，或过量的式V羧基成分的存在下进行。 加入碱或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、或碱或碱土金属优 选钾、钠、钙或铯的另一种弱酸盐也可能有利。反应时间为几分钟至 14天，反应温度为约-30℃至140℃，通常为-10℃至90℃，特别是约0 ℃至约70℃，这取决于所用的条件。合适的惰性溶剂为上述那些惰性 溶剂。
此外可优选通过使式II化合物与式VI化合物反应得到式I化合 物。通常该反应在惰性溶剂中和在上述条件下进行。在式VI化合物 中，优选L为Cl、Br、I或游离或活性修饰的OH基团，例如活化酯、 咪唑化物或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三 氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或对 甲苯基磺酰氧基)。
此外可优选通过使其中D定义同权利要求1的式D-NH2化合物与 氯甲酸酯衍生物例如氯甲酸4-硝基苯基酯反应生成氨基甲酸酯中间 体，随后使该中间体与式II化合物反应，得到式I化合物。该反应在 上述条件下进行。
此外可通过用溶剂解试剂或氢解试剂处理，从它们的官能衍生物 之一中分离式I化合物，得到式I化合物。
优选的用于溶剂解和氢解的原料为符合式I的那些原料，但含有 相应的保护氨基和/或羟基代替一个或多个游离氨基和/或羟基，优选带 有氨基保护基团代替与N原子键合H原子的那些原料，具体地说为带 有其中R’为氨基保护基团的R’-N基团代替HN基团的那些原料，和/ 或带有羟基保护基团代替羟基H原子的那些原料，例如那些符合式I 但带有其中R”为羟基保护基团的-COOR”基团代替-COOH基团的原 料。
也可能在原料分子中存在多种相同或不同的保护氨基和/或羟 基。如果存在的保护基团彼此不同，在很多情况下可选择性解离它们。
术语“氨基保护基团”在普通术语中已知，并涉及适用于保护(封 闭)氨基以防止化学反应、但在分子其它位置进行需要的化学反应后可 容易除去的基团。典型的这种基团具体为未取代或取代的酰基、芳基、 芳烷氧基甲基或芳烷基。因为在需要的反应(或反应顺序)后除去氨基 保护基团，所以它们的种类和大小不再重要；但优选具有1-20个、特 别是1-8个碳原子的那些保护基团。术语“酰基”将按与现有方法相关 的最广泛的意义理解。它包括衍生自以下的酰基：脂族酸、芳脂族酸、 芳族酸或杂环羧酸或磺酸，具体地说为烷氧基羰基、芳氧基羰基以及 特别是芳烷氧基羰基。这种酰基的实例为烷酰基例如乙酰基、丙酰基 和丁酰基；芳烷酰基例如苯基乙酰基；芳酰基例如苯甲酰基和甲苯基 (tolyl)；芳氧基烷酰基例如POA；烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧 基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰 基；芳烷氧基羰基例如CBZ(“苯酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和 FMOC；以及芳基磺酰基例如Mtr。优选的氨基保护基团有BOC和 Mtr，此外有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基团”同样在普通术语中已知，并涉及适用于保 护羟基以防止化学反应、但在分子其它位置进行需要的化学反应后可 容易除去的基团。典型的这种基团为上述未取代或取代的芳基、芳烷 基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基团的性质和大小不重要，因为 在需要的化学反应或反应顺序后它们又被除去；优选具有1-20个、特 别是1-10个碳原子的基团。其中羟基保护基团的实例为苄基、4-甲氧 基苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中 特别优选苄基和叔丁基。
式I化合物从它们的官能衍生物中分离-这取决于所用的保护基团 -例如使用强酸，最好使用TFA或高氯酸，但也可使用其它强无机酸 例如盐酸或硫酸；强有机羧酸例如三氯乙酸，或磺酸例如苯或对甲苯 磺酸。其它惰性溶剂可以存在，但不总是必须的。优选合适的惰性溶 剂为有机溶剂例如羧酸如乙酸；醚例如四氢呋喃或二噁烷；酰胺例如 DMF；卤代烃例如二氯甲烷，此外还有醇例如甲醇、乙醇或异丙醇以 及水。此外上述溶剂的混合物是合适的。优选TFA过量使用而不加入 其它溶剂，优选以乙酸和70％高氯酸按9∶1比例的混合物形式使用高 氯酸。解离的反应温度最好为约0至约50℃，优选15至30℃(室温)。
可优选BOC、OBut和Mtr基团例如在15-30℃下、在二氯甲烷中 用TFA或在二噁烷中用约3至5N HCl解离，FMOC基团可用约5％至 50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30℃下解离。
例如通过在催化剂(例如最好在载体例如碳上的贵金属催化剂例 如钯)的存在下用氢处理，可解离可氢解除去的保护基团(例如CBZ、 苄基或从其噁二唑衍生物分离的脒基)。这里合适溶剂为上述那些溶 剂，具体地说例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺例如DMF。氢解通常在约 0至100℃的温度和约1至200巴的压力下进行，优选20-30℃和1-10 巴。例如在20-30℃下，在5％至10％Pd/C的甲醇溶液中或使用甲酸 铵(代替氢)-Pd/C的甲醇/DMF溶液，可成功完成CBZ基团氢解。
合适惰性溶剂的实例为烃例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯； 氯代烃例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或 二氯甲烷；醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇； 醚例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚例如乙二醇 单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮例如丙酮或丁 酮；酰胺例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或二甲 基甲酰胺(DMF)；腈例如乙腈；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳； 羧酸例如甲酸或乙酸；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯例如乙 酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
例如用乙酸或用NaOH或KOH的水、水/THF或水/二噁烷溶液， 在0至100℃下可皂化酯。
此外可按常规方法，最好在惰性溶剂例如二氯甲烷或THF中和/ 或在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60℃至+30℃下，用酰氯或酸 酐使游离氨基酰化，或用未取代或取代的烷基卤化物或与 CH3-C(＝NH)-OEt反应使游离氨基烷基化。
可用酸将式I的碱转化为相关的酸加成盐，例如通过使当量量的 碱和酸在惰性溶剂例如乙醇中反应，随后蒸发。特别适用于该反应的 酸为提供生理上可接受盐的那些酸。因此，可使用无机酸例如硫酸、 硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸或氨基磺酸，此外 有机酸特别是脂族酸、脂环酸、芳脂族酸、芳酸或杂环一元或多元羧 酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙 二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、 柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二 磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘单磺酸和萘二磺酸和 十二烷基硫酸。生理上不可接受酸的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或 纯化式I化合物。
另一方面，用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)可 将式I化合物转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或 转化为相应的铵盐。也可使用生理上可接受的有机碱例如乙醇胺。
本发明还涉及式I-1中间体化合物及其异构体和盐
其中
D为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或咪唑基，它们各自被Hal 单取代或二取代，
R1为H、OH、OA、具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或 乙炔基，
R2为H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基，
G为(CH2)n、(CH2)nNH-、-CH＝CH-或-CH＝CH-CH＝CH-；
X为COOH，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2。
特别优选选自以下的化合物及其异构体和盐：
3-(4-氯苯基氨基甲酰基)噁唑烷-4-甲酸、
3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酸。
这些化合物在实施例2中描述。
此外本发明涉及以下化合物及其异构体和盐：
(2R，4S)-BOC-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸，
(2R，4R)-BOC-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸，
(2R，4S)-BOC-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸烷基酯，
(2R，4R)-BOC-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-2-甲酸烷基酯，
其中烷基具有1、2、3、4、5或6个碳原子。
制备方法在实施例8a中描述。
此外本发明涉及式I-2中间体化合物及其异构体和盐：
其中
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、 OCH2COOA或OCH2COOH，
R2为H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
或者，R1和R2一起为螺环连接的3-6元碳环，
R3为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基、哌啶-1，2-二基、噁唑烷-3，4-或3，5-二 基，
X为CONH，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1- 基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂庚环-1-基或2- 氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基，它们各自被羰基氧单取代或二取代，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2。
此外本发明特别涉及式I-2a中间体化合物及其异构体和盐：
其中
R1为H、＝O、COOR3、OH、OA、NH2、具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基、N3、乙炔基、乙烯基、烯丙氧基、NHCOA、NHSO2A、 OCH2COOA或OCH2COOH，
R2为H、OH、OA或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
R3为H或A，
为吡咯烷-1，2-二基，
X为CONH，
Y为未取代或被以下基团单取代或二取代的1，3-或1，4-亚苯基： 甲基、三氟甲基、乙基、丙基、Cl或F，
T为哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、1H-吡啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1- 基、1，3-噁唑烷-3-基、2H-哒嗪-2-基、吡嗪-1-基、氮杂庚环-1-基或2- 氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-基，它们各自被羰基氧单取代或二取代，
A为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，
n为0、1或2。
特别优选选自以下的化合物及其异构体和盐：
1)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(S)-吡咯烷-2-甲酰胺，
2)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-吡咯烷-2-甲酰胺，
3)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
4)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，
5)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-2-甲酰 胺，
6)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰 胺。
制备方法在例如实施例1和7中描述。
因为它们分子结构的缘故，本发明式I化合物和权利要求24和25 的化合物可能为手性化合物，因此可存在各种对映体形式。因此它们 可存在外消旋形式或旋光形式。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不 同，因此可能需要使用对映体。在这些情况中，通过本领域技术人员 已知的化学或物理方法可将终产物或甚至中间体分离为对映体化合 物，或甚至在合成中可如此使用。
在外消旋胺的情形中，通过与旋光性拆分剂反应，从混合物中形 成非对映体。合适的拆分剂实例为旋光性酸例如R和S形式的以下 酸：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、 乳酸、适当N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯 氨酸)、或各种旋光性樟脑磺酸。用旋光性拆分剂(例如在硅胶上固化 的二硝基苯甲酰基苯甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生 物或手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)帮助的色谱法拆分对映体也 有利。用于此目的的合适洗脱剂为水性或醇性溶剂混合物例如比例为 82∶15∶3的己烷/异丙醇/乙腈。
此外本发明涉及式I化合物和权利要求24和25的化合物和/或其 生理上可接受的盐在制备药物(药物制剂)中的用途，具体地说通过非 化学方法制备。这里，可将它们和至少一种固体、液体和/或半液体赋 形剂或助剂混合转化为合适剂型，如果需要可与一种或多种其它活性 成分组合。
此外本发明涉及药物，所述药物包含至少一种式I化合物或权利 要求24和25的化合物和/或其药学上可使用的衍生物、溶剂合物、盐 和包括其各种比例混合物在内的立体异构体，如果需要，和赋形剂和/ 或助剂。
这些制剂可作为人用或兽用药物使用。合适的赋形剂为适用于肠 (例如经口)、肠胃外或局部给药且不与新化合物反应的有机或无机物 质，例如水、植物油、苯甲醇、烷二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、 明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉或凡士林。适 用于口服给药的剂型具体地说为片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、散 剂、颗粒剂、糖浆剂、汁剂或滴剂；适用于直肠给药的剂型为栓剂； 适用于肠胃外给药的剂型为溶液剂，优选油基或水性溶液剂，此外有 混悬剂、乳剂或植入物；适用于局部用药的剂型为乳膏剂、软膏剂或 散剂或也可作为鼻喷雾剂。新化合物也可冻干，和用得到的冻干物例 如制备注射制剂。所述制剂可灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐 剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色 剂和调味剂和/或多种其它活性成分例如一种或多种维生素。
式I化合物和权利要求24和25的化合物和其生理上可接受的盐 可用于抗和预防血栓栓塞性疾病例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、 炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、 肿瘤、肿瘤疾病和/或瘤转移。
一般而言，优选本发明物质按每剂量单位约1-500mg、特别是 5-100mg的剂量给药。优选日剂量为约0.02至10mg/kg体重。但是， 给予每位患者的具体剂量取决于很多种因素，例如使用的具体化合物 的效能、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间和方法、 排泄率、药物联合和施用治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
此外本发明涉及药物，所述药物包含至少一种式I化合物或权利 要求24和25的化合物和/或其药学上可使用的衍生物、溶剂合物、盐 和包括其各种比例混合物在内的立体异构体和至少一种其它药物活性 成分。
本发明也涉及由以下各个独立包装组成的套装药物(药剂盒)：
(a)有效量的式I化合物或权利要求24和25的化合物和/或其 药学上可使用的衍生物、溶剂合物、盐和包括其各种比例混合物在内 的立体异构体，
和
(b)有效量的其它药物活性成分。
该套装药物包括合适的容器例如盒、独立的瓶、袋或安瓿。该套 装药物可例如包括独立的安瓿，每个安瓿以溶解或冻干形式含有有效 量的式I化合物或权利要求24和25的化合物中的一种和/或其药学上 可使用的衍生物、溶剂合物以及包括其各种比例混合物在内的立体异 构体，和有效量的其它药物活性成分。
此外本发明涉及式I化合物和权利要求24和25的化合物和/或其 药学上可使用的衍生物、溶剂合物、盐和包括其各种比例混合物在内 的立体异构体与至少一种其它药物活性成分的组合在制备用于治疗以 下疾病的药物中的用途：血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中 风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿 瘤疾病和/或瘤转移。
此外本发明涉及药物，该药物含有1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和/或其药 学上可使用的衍生物、溶剂合物、盐和包括其各种比例混合物在内的 立体异构体和阿司匹林。
此外本发明涉及1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和/或其药学上可使用的衍生 物、溶剂合物、盐和包括其各种比例混合物在内的立体异构体与阿司 匹林的组合在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：血栓形成、心 肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄、间 歇性跛行、偏头痛、肿瘤、肿瘤疾病和/或瘤转移。
在上、下文中，所用温度均以℃给出。在以下实施例中，‘常规后 处理’指：如果需要加入水，如果需要将pH调节至2-10，这取决于终 产物的构成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相 经硫酸钠干燥，蒸发，和产物经硅胶层析纯化和/或经结晶纯化。硅胶 上的Rf值；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇9∶1。
质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M+
FAB(快速原子轰击)(M+H)+
ESI(电喷雾电离)(M+H)+(除非另外说明)
实施例1
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷- 1，2-二甲酰胺(“A1”)按以下流程的类似方法制备：
1.1将0.8g(5.2mmol)1-羟基苯并三唑水合物、1.12g(5.2mmol) D-Boc-脯氨酸、2g(10.4mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺 盐酸盐(DAPECl)和1.26ml N-甲基吗啉依次加入1.0g(5.2mmol)4-(4- 氨基苯基)吗啉-3-酮的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，然后在室温下搅拌 得到的溶液12小时。随后减压蒸发反应溶液至干，使残余物溶于5％ 碳酸氢钠溶液(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取该碳酸氢钠溶液两次，每 次10ml。合并的有机相经硫酸钠干燥后，除去溶剂，固体残余物用20 ml乙醚研磨，得到1.4g 2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基-氨基甲酰基]吡咯 烷-1-甲酸叔丁基酯白色粉末；ESI 390。
1.2将4N盐酸/二噁烷(40ml)加入1.4g(3.60mmol)2-[4-(3-氧代 吗啉-4-基)苯基-氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的二噁烷(20ml) 溶液中，然后在室温下搅拌该混合物12小时。随后用抽虑滤出沉淀， 依次用10ml二噁烷和10ml乙醚洗涤，然后减压干燥，得到1.1g N- [4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐白色粉末；ESI 290。
1.3将95mg(0.61mmol)异氰酸4-氯苯基酯加入200mg(0.61 mmol)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐和1ml三乙 胺的二氯甲烷(5ml)溶液中，然后在室温下搅拌反应溶液2小时。反应 溶液依次用5ml 1N盐酸和5ml水洗涤，然后该二氯甲烷溶液经硫酸 钠干燥。减压除去溶剂后，用乙醇/乙醚重结晶粗产物，得到120mg 标题化合物(“A1”)的白色粉末；ESI 443；m.p.227.6℃。
类似地得到以下化合物：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)- 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457，m.p.147℃(分解)；
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-吡 咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 461，m.p.155℃；
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-吡 咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 461；
4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-三氟甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 511，m.p.147℃；
5)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)- 哌啶-1，2-二甲酰胺，ESI 471，m.p.140℃；
6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-吡 咯烷-1，2-二甲酰胺，m.p.221℃；
7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-吡 咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 438，m.p.227℃；
8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)- 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；m.p.174℃；
9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-4，4-二 氟-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯 基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455；
11)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H-吡啶-1-基)苯 基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 467。
实施例1a
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5-氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(“AB1”)
将0.71g(4.66mmol)1-羟基苯并三唑水合物、0.76g(4.66mmol) 5-氯噻吩甲酸、1.79g(9.33mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚 胺盐酸盐(DAPECl)和1.13ml N-甲基吗啉依次加入1.35g(4.66mmol) N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]吡咯烷-2-甲酰胺的二甲基甲酰胺(30ml)溶 液中，然后在室温下搅拌得到的溶液12小时。随后减压蒸发反应溶液 至干，使残余物溶于5％碳酸氢钠溶液(10ml)，然后用乙酸乙酯萃取该 碳酸氢钠溶液两次，每次10ml。合并的有机相经硫酸钠干燥后，除去 溶剂，固体残余物用20ml乙醚研磨，得到1.2g(59.4％)(“AB1”)，ESI 434；m.p.195℃。
类似地得到化合物N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(R)-1-(5- 氯噻吩-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 448；m.p.113℃(分解)。
实施例1b
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-([4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡 咯-1，2-二甲酰胺制备如下：
a)将0.19g(5.1mmol)硼氢化钠(NaBH4)在氮气下加入0.82g(2.63 mmol)二苯基二硒醚(diphenyl diselenide)的叔丁醇(12ml)悬浮液中，然 后使反应混合物回流约1小时直至黄色反应溶液变为无色。随后在此 温度下滴加入1.99g(4.11mmol)(2R，4R)-4-甲磺酰基氧基-2-[4-(3-氧代 吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(见实施例9.1)的叔 丁醇(12ml)溶液，然后搅拌下使该反应混合物回流12小时。反应混合 物冷却后，减压除去溶剂，使残余物溶于20ml乙酸乙酯，得到的溶 液用20ml水洗涤。乙酸乙酯相经硫酸钠干燥后，除去溶剂，得到1.82 g(81.3％)(1R，4R)-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]-4-苯基硒烷 基(selanyl)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，ESI 545。
b)在0℃下，向a)项下制备的1.72g(3.16mmol)硒化合物和0.4ml 吡啶的二氯甲烷(25ml)溶液中滴加1ml 30％过氧化氢(H2O2)。随后在2 小时内使反应混合物至室温，然后加入10ml 5％硫酸氢钾溶液，分离 各相，有机相用10ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥 后，除去溶剂，残余物用硅胶层析，得到0.73g(59.7％)(R)-2-[4-(3-氧 代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]-2，5-二氢吡咯-1-甲酸叔丁基酯，ESI 388。
进一步进行与实施例7类似的反应，得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N- {[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，ESI 441，m.p.245℃。
类似地得到以下化合物：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)-2，5- 二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-2，5- 二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)- 2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺，
4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)- 2，5-二氢吡咯-1，2-二甲酰胺。
实施例2
按以下流程的类似方法制备3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺(“A2”)：
2.1将1.49ml(20.0mmol)37％甲醛水溶液加入2.10g(20.0 mmol)D-丝氨酸的1N氢氧化钠水溶液(10ml)的溶液中。将得到的溶液 在5℃下放置18小时。加热溶液至80℃，加入6.14g(40mmol)异氰酸 4-氯苯基酯，然后在此温度下搅拌该混合物1小时。使混合物冷却， 然后滤出形成的沉淀。滤液用1N HCl酸化，然后滤出形成的沉淀并干 燥，得到(R)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)噁唑烷-4-甲酸无色固体；ESI 271。
2.2向541mg(2.00mmol)(R)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)噁唑烷-4- 甲酸和384mg(2.00mmol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的二甲基甲酰胺 (DMF)(4ml)溶液中加入498mg(2.60mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙 基碳二亚胺盐酸盐(DAPECl)，然后在室温下搅拌该混合物18小时。 将反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液中，然后滤出形成的沉淀，得到 3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二 甲酰胺(“A2”)无色固体；ESI 461。
类似地得到以下化合物：
1)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)- 噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 459；
2)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-([4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(4R，5S)-5-甲 基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 459；
3)3-N-[(4-氯苯基)-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；
4)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噁 唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 439；
5)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(4R，5S)- 5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 453；
6)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 477；
7)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氯-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (4R，5S)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 477；
8)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (4R，5R)-5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；
9)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(4R，5S)- 5-甲基噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 454；
10)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(R)- 噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 440；
11)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-氯-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯 基]}-(R)-噁唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 473；
实施例2a
和实施例2的方法类似，以(R)-cleonine为原料
得到以下化合物：
6-N-[(4-氯苯基)]-7-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-4-氧杂-6-氮杂 螺[2.4]庚烷-6，7-二甲酰胺
实施例3
按以下流程的类似方法制备3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲酰胺(“A3”)和3-N-[(4-氯苯基)]-4- N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰 胺(“A4”)：
3.1加热4.54g(54.0mmol)碳酸氢钠和3.60g(27.0mmol)2-(S)- 噻唑烷-4-甲酸的水(50ml)溶液至80℃，然后加入8.46g(54.0mmol)异 氰酸4-氯苯基酯。在此温度下搅拌反应混合物1小时。使混合物冷却， 然后滤出形成的沉淀。滤液用1N HCl酸化，然后滤出形成的沉淀并干 燥，得到(S)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)噻唑烷-4-甲酸无色固体；ESI 287。
3.2向573mg(2.00mmol)(S)-3-(4-氯苯基氨基甲酰基)噻唑烷-4- 甲酸和384mg(2.00mmol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的二甲基甲酰胺 (DMF)(4ml)溶液中加入498mg(2.60mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙 基碳二亚胺盐酸盐(DAPECl)，然后在室温下搅拌该混合物18小时。 将反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液中，然后滤出形成的沉淀，得到 3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-噻唑烷-3，4-二甲 酰胺(“A3”)无色固体；ESI 461。
3.3向450mg(0.976mmol)“A3”的甲醇(50ml)悬浮液中加入1.9 g过硫酸氢钾制剂的水30ml溶液，然后在室温下搅拌该反应混合物24 小时。将反应混合物加入水中，然后滤出形成的沉淀并干燥，得到3- N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)-1，1-二氧代-1λ6-噻 唑烷-3，4-二甲酰胺(“A4”)无色固体；ESI 493。
类似地得到以下化合物：
1)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)- 噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 475；
2)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(S)- 1，1-二氧代-1λ6-噻唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 507；
3)3-N-[(4-氯苯基)]-4-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-噻 唑烷-3，4-二甲酰胺，ESI 455。
实施例4
按以下流程的类似方法制备N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯 噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺(“A5”)：
4.1将1.48ml(19.9mmol)37％甲醛水溶液加入2.00g(19.0 mmol)DL-异丝氨酸的1N氢氧化钠水溶液(10ml)的溶液中。得到的溶 液在5℃下放置18小时。在内部温度0-5℃下向该溶液中滴加3.46g (19.1mmol)5-氯噻吩碳酰氯的丙酮(10ml)溶液。在滴加过程，通过加 入固体碳酸氢钠使pH值保持在7以上。加入结束时，使该混合物升 温至室温，加入水，混合物用叔丁基甲基醚萃取。水相用1N HCl酸化， 然后用叔丁基甲基醚萃取。有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发，得到3- (5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酸无色固体；ESI 262。
4.2向500mg(1.91mmol)3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酸和 367mg(1.91mmol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的二甲基甲酰胺(DMF)(5 ml)溶液中加入479mg(2.50mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚 胺盐酸盐(DAPECl)，然后在室温下搅拌该混合物18小时。将反应混 合物加入饱和碳酸氢钠溶液中，然后滤出形成的沉淀，得到N-[4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5-甲酰胺(“A5”)无色 固体；ESI 436。
类似地得到以下化合物：
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷- 5-甲酰胺，ESI 450；
N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]-3-(5-氯噻吩-2-羰基)噁唑烷-5- 甲酰胺，ESI 430。
实施例5
按以下流程的类似方法制备1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧 代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A6”)：
向570mg(4.43mmol)2-氨基-5-氯吡啶和0.73ml(9.0mmol)吡啶 的二氯甲烷(50ml)溶液中加入894mg(4.43mmol)氯甲酸4-硝基苯基 酯，然后在室温下搅拌该混合物1小时。将1.49g(4.43mmol)氯化 (2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷鎓 和1.5ml(9.0mmol)N-乙基二异丙基胺加入得到的悬浮液中，然后在 室温下搅拌反应混合物18小时。蒸发反应混合物，然后使残余物在硅 胶柱上层析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液，得到1-N-[(5-氯吡啶 -2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷- 1，2-二甲酰胺(“A6”)无色固体，ESI 454。
类似地得到以下化合物：
1)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 460；
2)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455；
3)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[3-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472；
4)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 498；
5)1-N-[(5-氯吡啶-2-基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-4，4- 二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 504；
6)1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 454；
7)1-N-[(6-氯吡啶-3-基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 455。
实施例6
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代- 2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A7”)：
6.1在0℃下，将12.2g(122mmol)氧化铬(VI)加入22ml吡啶 和50ml二氯甲烷的混合物中，然后将该混合物在类似的温度下搅拌 30分钟。使溶液升温至室温，在5分钟内滴加5.00g顺式-Boc-4-羟基 -D-脯氨酸的二氯甲烷(80ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，过滤该溶 液，蒸发滤液。使残余物在1N HCl和叔丁基甲基醚之间分配。有机相 经硫酸钠干燥，蒸发，然后在乙醚/石油醚中重结晶，得到Boc-4-酮- D-脯氨酸无色固体；ESI 130。
6.2向459mg(2.00mmol)Boc-4-酮-D-脯氨酸和372mg(2.00 mmol)1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的甲苯(25ml)悬浮液中加入742mg (3.00mmol)2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，然后在室温下 搅拌该混合物18小时。加入200ml叔丁基甲基醚，然后滤出形成的 沉淀。向滤液中加入200ml石油醚，然后过滤得到的沉淀，得到(R)- 4-氧代-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁 基酯褐色固体；ESI 398。
6.3向400mg(1.01mmol)(R)-4-氧代-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的4N HCl的二噁烷溶液(5 ml)的悬浮液中加入10ml甲醇，然后在室温下搅拌该混合物1小时。 蒸发反应混合物，得到氯化(R)-4，4-二甲氧基-2-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1- 基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷鎓褐色固体；ESI 344。
6.4向250mg(0.658mmol)氯化(R)-4，4-二甲氧基-2-[4-(2-氧代- 2H-吡啶-1-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷鎓的二氯甲烷(10ml)溶液中加 入0.12ml三乙胺和127mg(0.830mmol)异氰酸4-氯苯基酯。在室温下 搅拌1小时后，蒸发反应混合物，然后使残余物在硅胶柱上层析，用 二氯甲烷/甲醇95∶5作为洗脱液，得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧 代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-(R)-4，4-二甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A7”) 无色固体；ESI 497。
实施例7
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A8”)：
7.1向15g(64.86mmol)顺式-N’-BOC-4-羟基-D-脯氨酸和12.47 g(64.86mmol 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-2-酮的甲苯(250ml)悬浮液中加 入16g(12.86mmol)2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，然后 在室温下搅拌该混合物18小时。随后过滤沉淀产物，依次用50ml甲 苯和50ml乙醚洗涤，然后在干燥器中干燥，得到(2R，4R)-4-羟基-2- [4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯灰白色 粉末24.5g(93.2％)。ESI 406。
7.2将4N盐酸的二噁烷溶液(300ml)加入15g(37mmol) (2R，4R)-4-羟基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸 叔丁基酯的二噁烷(200ml)溶液中，然后在室温下搅拌该混合物12小 时。随后过滤沉淀，用50ml二噁烷和50ml乙醚洗涤，然后在干燥器 中干燥，得到12.64g(100％)盐酸N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺白色粉末。ESI 306。
7.3将12.64g(36.98mmol)盐酸N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺悬浮于1200ml二氯甲烷，然后在冰浴 冷却下加入5.4ml三乙胺。随后在2℃下、1.5小时内向该混合物滴加 5.96g(38.83mmol)异氰酸4-氯苯基酯的二氯甲烷(100ml)溶液，然后在 冰冷却下将反应溶液再搅拌30分钟。该二氯甲烷溶液依次用100ml 1 N盐酸和100ml水洗涤，然后经硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，用旋转 蒸发仪将二氯甲烷溶液蒸发至原体积的1/3，过滤沉淀产物，用50ml 石油醚洗涤，然后在干燥器中干燥，得到14.6g(86％)1-N-[(4-氯苯 基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺(“A8”)白色粉末，ESI 459；m.p.216℃。
类似地得到以下化合物：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；m.p.250℃；
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 453；m.p.160℃；
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 477；m.p.235℃；
4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟 基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 454；
5)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 471；
6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，3R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，3S)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-3-甲氧基-2H-吡啶-1-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 483，
10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S，3S)- 3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；
11)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S，4S)- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459
12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(2R，4R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，m.p.119；以及 由此通过水解
13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-3-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 503，m.p.145℃，
14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲氧基羰基-4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，以及由此通过水解
15)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-羧基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺。
实施例8
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺：
8.1于0℃、氮气下，向7.0g(7.26mmol)(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、5.77g(34.5 mmol)对-硝基苯甲酸和9.18g(35mmol)三苯基膦的四氢呋喃(350ml) 溶液中滴加入5.51ml(35mmol)偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)。随后在室 温下搅拌该反应混合物12小时，然后减压蒸发至干，向残余物加入20 ml二氯甲烷，该二氯甲烷溶液然后依次用10ml饱和氯化钠溶液和10 ml水洗涤，然后经硫酸钠干燥。滤出干燥剂后，用旋转蒸发仪除去溶 剂，残余物用30ml乙醚研磨，得到8.5g(88.8％)(2R，4S)-4-(4-硝基苯 甲酰基氧基)-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔 丁基酯微黄色结晶，ESI 555。
8.2与实施例7类似，(2R，4S)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)-2-[4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的反应生成化 合物4-硝基苯甲酸(3S，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉- 4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯微黄色结晶，ESI 608。
8.3在冰冷却下，将0.075ml 1N氢氧化钠溶液加入50mg(0.082 mmol)4-硝基苯甲酸(3S，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉 -4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯的甲醇(2ml)溶液中，然后搅拌该 反应混合物15分钟。过滤沉淀，然后用2ml甲醇洗涤，干燥，得到 35mg(93％)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺无色结晶，ESI 459，m.p.243℃(分 解)。
类似方法得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，3S，4R)- 3，4-二羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 475，m.p.247；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2S，4R)-4-羟基 吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；m.p.253℃；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-3，4-二羟基吡 咯烷-1，2-二甲酰胺。
实施例8a
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 483：
类似地得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4S)-4- 乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 477；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}-(2R，4S)-4- 乙炔基-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 478。
实施例9
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-叠氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A9”)和1-N-[(4- 氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2- 二甲酰胺(“A10”)：
9.1在冰冷却下，向4.5g(11.1mmol)(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(3-氧 代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的吡啶20ml溶 液中滴加1.3ml(16.65mmol)甲磺酰氯，然后在室温下搅拌该反应溶液 12小时。随后减压除去吡啶，向残余物加入10ml饱和柠檬酸溶液， 然后该酸性溶液用二氯甲烷萃取两次，每次10ml。合并的有机相然后 用10ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤出去干燥剂， 然后除去溶剂，得到黄色油状5.4g(100％)(2R，4R)-4-甲磺酰基氧基- 2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，ESI 484。
9.2在60℃下，搅拌5.4g(11.7mmol)(2R，4R)-4-甲磺酰基氧基 -2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和 3.69g(56.8mmol)叠氮化钠在二甲基甲酰胺(DMF)(50ml)中的混合物 12小时。随后滤去不溶物，然后减压蒸发滤液至干。然后将残余物溶 于20ml水，然后该水溶液用二氯甲烷萃取两次，每次10ml。合并的 二氯甲烷萃取液最后用10ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后经硫酸 钠干燥。过滤出去干燥剂，然后除去溶剂，得到4.8g(100％)(2R，4S)-4- 叠氮基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基 酯微黄色结晶，ESI 431。
9.3与实施例7类似，(2R，4S)-4-叠氮基-2-[4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的反应生成化合物1-N-[(4-氯 苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-叠氮基吡咯烷-1，2- 二甲酰胺(“A9”)白色粉末，ESI 459，m.p.145℃。
9.4在室温下，搅拌25mg(0.052mmol)“A9”和20.46mg(0.08 mmol)三苯基膦的四氢呋喃(0.5ml)和水(0.5ml)混合物溶液12小时。滤 出氧化三苯基膦沉淀后，蒸发滤液至干，然后残余物用制备HPLC(乙 腈/水/0.1％三氟乙酸)纯化，得到12mg(40％)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N- {[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“10”) 无色结晶，ESI 458。
类似方法得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-叠 氮基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 484，m.p.125℃；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-氨 基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 458，m.p.110℃；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4S)-4-氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472，m.p.218℃。
以4-氨基化合物为原料，
a)与乙酰氯反应，得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-乙酰 氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙 酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 458；
以及类似地得到
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4S)-4-乙酰氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 514，m.p.170℃；
b)与甲磺酰氯反应，得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-甲磺 酰基氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺和
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲 磺酰基氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺；
c)与丁磺酰氯反应，得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-丁 磺酰基氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-丁磺 酰基氨基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 592；
d)与异丁酰氯反应，得到化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4S)-4-(2- 甲基丙酰基氨基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 542；m.p.169。
实施例10
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A11”)：
10.1在氮气下，向1g(4.32mmol)顺式-N’-BOC-4-羟基-D-脯氨 酸和3.31g(14.27mmol)氧化银在丙酮(15ml)的混合物中加入0.94ml (15.1mmol)甲基碘，然后在室温下搅拌反应混合物48小时。随后滤出 沉淀，减压蒸发滤液至干，得到无色油状1g(89.2％)顺式-N’-BOC-4- 甲氧基-D-脯氨酸甲基酯，该产物无需进一步纯化可进一步反应，ESI 260。
10.2向1g(3.85mmol)顺式-N’-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸甲基 酯的四氢呋喃(THF)(75ml)溶液中加入25ml甲醇、25ml水和0.28g (11.57mmol)氢氧化锂，然后在室温下搅拌反应溶液5小时。随后用旋 转蒸发仪除去甲醇和TFH，然后用10ml二氯甲烷振摇萃取水溶液一 次，然后用饱和柠檬酸溶液酸化至pH2，该酸性溶液用二氯甲烷萃取 两次，每次10ml。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到 0.5g(53％)淡色油状顺式-N’-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸，它逐渐结晶， ESI 246。
10.3与实施例7类似，顺式-N’-BOC-4-甲氧基-D-脯氨酸的反应 生成化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(“A11”)白色粉末，ESI 473，m.p. 133℃。
类似地得到以下化合物：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，m.p.106℃
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- 乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487，m.p.136℃；
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- 丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 501，m.p.106；
4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- 烯丙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 499，m.p.100℃和作为副产物
5)2-N-{烯丙基-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1-N-[(4-氯苯基)]-4-羟 基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 499；
6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 487，m.p.140℃；
7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 467，m.p.133℃；
8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491，m.p.109℃；
9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 468，m.p.127℃；
10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491，m.p.99℃；
11)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 485；
12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 482，m.p.132℃；
13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 505，m.p.131℃；
14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- (丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 497，m.p.120℃；
15)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- (丁-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
16)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 515，m.p.108℃；
17)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4S)-4-(丙-2-炔基氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 515，m.p.92℃；
18)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- (甲氧基羰基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 531，m.p.106℃；和由 此通过水解
19)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- (羧基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517，m.p.134℃；
20)1-N-[(4-溴苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 536，m.p.103℃。
实施例11
按以下流程的类似方法制备异丁酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰 基)-5-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯(“A12”)：
在室温下搅拌0.2g(0.44mmol)“A8”的异丁酸酐(0.146ml)的吡啶 (1ml)溶液12小时。随后向该反应混合物中加入10ml乙酸乙酯，然后 乙酸乙酯溶液依次用1N盐酸5ml和5ml饱和氯化钠溶液洗涤，然后 经硫酸钠干燥。过滤出去干燥剂，然后除去溶剂，得到183mg(79.3％) 异丁酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨 基甲酰基]吡咯烷-3-基酯(“A12”)白色结晶，ESI 529，m.p.129℃。
类似地得到以下化合物：
丙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基 氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯，ESI 515；
乙酸(3R，5R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-5-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基 氨基甲酰基]吡咯烷-3-基酯，ESI 501，m.p.148℃。
实施例12
按以下流程的类似方法制备4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊环-4，5-二甲酰胺：
类似地得到以下化合物：
1)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1，3- 二氧戊环-4，5-二甲酰胺，
2)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基]}-1，3-二 氧戊环-4，5-二甲酰胺，ESI 440；
3)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1，3-二氧戊 环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 474；
4)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1，3- 二氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 488；
5)4-N-[(4-氯苯基)]-5-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-1，3-二 氧戊环-2，2-二甲基-4，5-二甲酰胺，ESI 468。
实施例13
与实施例7类似，N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1-BOC-哌嗪-2-甲 酰胺与异氰酸4-氯苯基酯反应生成化合物：
1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1-BOC-哌嗪- 1，2-二甲酰胺
除去BOC基团，得到
1-N-[4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-哌嗪-1，2-二甲 酰胺。
类似地，异氰酸4-氯苯基酯与N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3- 氧杂氮杂己环-4-甲酰胺反应，生成化合物
1-N-[4-氯苯基]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-1，3-氧杂氮杂己 环-3，4-二甲酰胺。
实施例13-1
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺：
向0.3g(0.65mmol)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(1R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺(实施例7)的二氯甲烷(15 ml)溶液中加入0.21g(0.98mmol)氯铬酸吡啶鎓(PCC)，然后在室温下 搅拌反应混合物48小时。随后滤出沉淀，然后滤液用水洗涤3次，每 次20ml，然后经硫酸钠干燥。除去溶剂后，残余物用制备HPLC纯化， 得到140mg(47％)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (R)-4-氧代吡咯烷-1，2-二甲酰胺白色粉末，ESI 457，m.p.154℃。
实施例13-2
按以下流程的类似方法制备N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]- (2R，4R)-1-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺：
在室温下，向0.5g(1.46mmol)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺(实施例7.2)和0.2ml三乙胺的甲苯(20 ml)溶液中依次加入0.25g(1.46mmol)4-氯苯乙酸和0.36g(1.46mmol) 2-乙氧基-1，2-二氢喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)。随后在室温下搅拌得到的 反应混合物12小时，然后依次用10ml 1N盐酸和10ml饱和碳酸氢钠 溶液洗涤，然后有机相经硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物用制备HPLC 纯化，得到0.31g(46.4％)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[2-(4- 氯苯基)乙酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺白色粉末，ESI 458，m.p.141 ℃。
类似地得到以下化合物：
1)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(4-氯苯甲酰基)-4-羟基 吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 444，m.p.216℃；
2)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚-3-基-甲酰 基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 449，m.p.283℃；
3)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-(1-1H-吲哚-6-基-甲酰 基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 449，m.p.148℃。
实施例13-3
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3- 氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺：
将5g(21.62mmol)顺式-N’-Boc-4-羟基-D-脯氨酸和8.66g(43.24 mmol)4-甲苯磺酸乙酯的四氢呋喃(THF)(5ml)悬浮液与2.94g(73.5 mmol)氢氧化钠水(5ml)溶液一起加入。然后在40℃下搅拌该反应混合 物12小时，随后用旋转蒸发仪蒸发，然后将残余物溶于10ml水。水 溶液然后用二氯甲烷洗涤两次，每次10ml，然后用2N盐酸酸化。得 到的酸性溶液用二氯甲烷萃取三次，每次20ml。合并的二氯甲烷萃取 液经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到4.87g(86.9％)无色油状顺式-N’- Boc-4-乙氧基-D-脯氨酸。ESI 232。
与实施例7类似，顺式-N’-Boc-4-乙氧基-D-脯氨酸的反应生成化 合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 501，m.p.117℃。
类似地得到以下化合物：
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]}-(2R，4R)-4- 乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 481，m.p.209℃；
1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)- 4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 505，m.p.187℃。
实施例13-4
按以下流程的类似方法制备2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺：
将1.01g(5.00mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯和0.404ml(5.00mmol) 吡啶加入961mg(5.00mmol)4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的二氯甲烷(10 ml)溶液中，然后在室温下搅拌该混合物1小时。向该悬浮液中加入1.31 g(5.00mmol)氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷鎓和2.55ml(15.0 mmol)N-乙基二异丙基胺。在室温下搅拌该反应混合物12小时，然后 蒸发，使残余物在硅胶柱上层析，得到2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧 代吗啉-4-基)苯基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺微黄色固体，ESI 443。
类似地得到2-N-[(4-氯苯基)]-1-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (S)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 443。
实施例13-5
按以下流程的类似方法制备N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺：
向2.80g(13.0mmol)N-Boc-D-脯氨酸和1.66g(13.0mmol)4-氯 苯胺的甲苯(50ml)悬浮液中加入4.82g(19.5mmol)2-乙氧基-1，2-二氢 喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，然后在室温下搅拌该混合物3小时。过滤反 应混合物，然后向滤液加入石油醚。过滤形成的沉淀，然后干燥，得 到(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯无色结晶；ESI 325。
将4.00g(12.3mmol)(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁基酯溶于4N HCl的二噁烷溶液(20ml)中，然后在室温下放置2小 时。蒸发反应混合物，然后干燥，得到氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基) 吡咯烷鎓微褐色固体；ESI 225。
向261mg(1.00mmol)氯化(R)-2-(4-氯苯基氨基甲酰基)吡咯烷鎓 和235mg(1.00mmol)4-(3-氧代吗啉-4-基)苯乙酸的DMF(2ml)溶液中 加入0.26ml(2.4mmol)4-甲基吗啉和230mg(1.2mmol)盐酸N-(3-二甲 氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(DAPECl)，然后在室温下搅拌该混合物18 小时。将反应混合物引入水中，然后过滤形成的沉淀，得到N-(4-氯苯 基)-(R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰基}吡咯烷-2-甲酰胺微褐 色固体；ESI 442。
类似地得到N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰 基}吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442。
制备羧酸单元
将14.6g(92.7mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入20.0g(92.7mmol) 4-氨基苯基乙酸乙酯盐酸盐的甲苯(25ml)悬浮液中，然后沸腾加热该 混合物24小时。蒸发反应混合物，然后干燥，得到{4-[2-(2-氯乙氧基) 乙酰氨基]苯基}乙酸乙酯微黄色固体；ESI 300。
将43.4g(133mmol)碳酸铯加入26.6g(88.8mmol){4-[2-(2-氯乙 氧基)乙酰氨基]苯基}乙酸乙酯的乙腈(100ml)溶液中，然后在室温下搅 拌该混合物18小时。过滤反应混合物，然后蒸发滤液，得到微黄色油 状[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酸乙酯；ESI 264。
将20.2g(76.8mmol)[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酸乙酯溶于3.37 g氢氧化钠的乙醇(40ml)溶液中，然后在室温下搅拌该反应溶液18小 时。蒸发反应混合物，然后将残余物溶于水，然后用1N盐酸酸化至 pH3。该混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，然后蒸发， 得到4-(3-氧代吗啉-4-基)苯乙酸微黄色固体；ESI 236。
与实施例13-5类似，得到以下化合物：
1)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰基}- 4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
2)N-(4-氯苯基)-(2R，4S)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰基}- 4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
3)N-(4-氯苯基)-(2S，4R)-1-{2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]乙酰基}- 4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，
4)N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代-1H-吡啶-1-基)苯基]乙酰基}- 吡咯烷-2-甲酰胺，
5)N-(4-氯苯基)-(S)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰基}-吡 咯烷-2-甲酰胺，
6)N-(4-氯苯基)-(R)-1-{2-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙酰基}-吡 咯烷-2-甲酰胺，
7)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-甲 酰胺，
8)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯氧基羰基]吡咯烷-2- 甲酰胺。
实施例13-6
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺：
在氮气下，向10.3g(42mmol)(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸 1-叔丁基酯2-甲基酯和36.34ml(420mmol)3-溴-1-丙烯的二甲基甲酰 胺(DMF)(100ml)溶液中分批加入1.55g(38.6mmol)氢化钠，随后在室 温下搅拌该混合物15分钟。然后向反应混合物中分批加入9.73g(42 mmol)氧化银，在室温下再搅拌反应混合物12小时。然后过滤反应混 合物，减压蒸发滤液至干，然后将残余物溶于20ml饱和柠檬酸溶液。 滤出沉淀后，滤液用乙酸乙酯萃取两次，每次20ml。合并的有机相经 硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到11.6g红棕色油状(2R，4R)-4-烯丙氧 基吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯；ESI 286。
在室温下，向5g(17.52mmol)(2R，4R)-4-烯丙氧基吡咯烷-1，2-二 甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯的水(60ml)、丙酮(25ml)和叔丁醇(10ml)溶 液中依次加入6.16g(52.6mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)和193.7 mg锇酸钾二水合物，然后搅拌该混合物48小时。随后向反应混合物 中加入6.6g(52.6mmol)亚硫酸钠，再在室温下搅拌1小时。然后减压 蒸发反应混合物，将残余物溶于50ml水中，然后该水溶液用乙酸乙 酯萃取两次，每次20ml。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后除去溶剂， 得到4.7g微黄色油状(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸 1-叔丁基酯2-甲基酯；ESI 320。将1.06g氢氧化锂加入该甲基酯(4.6g) 的四氢呋喃(40ml)、甲醇(10ml)和水(10ml)溶液中，在室温下搅拌反 应混合物12小时。随后减压蒸发反应混合物，将10ml饱和柠檬酸溶 液加入剩余的水溶液中，然后该混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次20 ml。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到4.3g(2R，4R)- 4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸叔丁基酯黄色粉末；ESI 306。 与实施例7类似，该酸得到化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺； ESI 533。
类似地得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-(2，3-二羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺；ESI 551。
实施例13-7
按以下流程的类似方法制备以下化合物：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- (2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- (2-氧代噁唑烷-5-基甲氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺和
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4- (3-氨基-2-羟基丙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 532，m.p.115：
实施例13-8
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基 甲基-N’-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲 酰胺：
将61mg(2.54mmol)氢化钠加入1g(2.31mmol)(2R，4R)-4-甲氧基 -2-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基甲酰基]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(按实 施例7.1的类似方法制备)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，在室温下搅 拌该混合物30分钟。随后向反应混合物中加入0.22mg(2.31mmol)溴 乙酸甲酯，然后在室温下搅拌12小时。然后减压蒸发该反应混合物， 将残余物溶于20ml水中，然后该水溶液用二氯甲烷萃取三次，每次 20ml。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后除去溶剂，得到1.1g黄色 油状(2R，4R)-4-甲氧基-2-{甲氧基羰基甲基-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基] 氨基甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；ESI(M-BOC)392。
除去BOC基团，得到1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基- N’-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰 胺，ESI 545，m.p.106℃。
类似地得到化合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{N-甲氧基羰基甲基-N’- [2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酰 胺，ESI 563，m.p.100℃。
实施例13-9
按以下流程的类似方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗 啉-4-基)环己-1-基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺：
13-9.1将6.32g(40.3mmol)(2-氯乙氧基)乙酰氯加入10g(40.3 mmol)(4-氨基环己基)氨基甲酸苄基酯和6.2ml三乙胺(TEA)的四氢呋 喃(300ml)溶液中，随后在室温下搅拌该混合物20小时。然后减压蒸 发反应混合物，将残余物溶于20ml水中，然后该水溶液用乙酸乙酯 萃取三次，每次20ml。合并的有机相经硫酸钠干燥后，除去溶剂，将 残余物溶于20ml乙腈中，向得到的溶液中加入2.3g碳酸铯。然后在 室温下搅拌反应混合物48小时，然后减压蒸发，将残余物溶于20ml 水中，然后该水溶液用乙酸乙酯萃取四次，每次20ml。合并的有机相 经硫酸钠干燥后，除去溶剂，将残余物溶于50ml四氢呋喃中，向得 到的溶液中加入0.3g 5％钯/碳，然后将该混合物氢化直至氢吸收停 止。随后滤出催化剂，然后减压蒸发滤液至干，得到1.5g无色油状 4-(4-氨基环己基)吗啉-3-酮；ESI 199。
13-9.2与实施例7.3类似，顺式-N’-BOC-4-羟基-D-脯氨酸与异 氰酸4-氯苯基酯反应生成化合物(2R，4R)-1-(4-氯苯基氨基甲酰基)-4-羟 基吡咯烷-2-甲酸；ESI 285，m.p.132℃。
13-9.3与实施例7.1类似，13-9.1的胺与13-9.2的酸反应生成化 合物1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)环己-1-基]}-(2R，4R)- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 465；m.p.245℃。
实施例13-10
与实施例7类似，得到以下化合物：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(1’-甲基-[1，4’]联哌啶-4-基)]-(2R，4R)-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 464；m.p.78℃
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)]- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 444
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(3，4，5，6-四氢-2H-1，4’-联吡啶-4-基)- (2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 472；
4)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)吡咯 烷-1-甲酰胺，ESI 430
5)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-羰基] 吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 459
6)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-4-羟基吡咯 烷-1-甲酰胺，ESI 447；
7)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶- 1-羰基]吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 456；
8)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)吡咯 烷-1-甲酰胺，ESI 430；
9)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基]-4-羟 基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 465；
10)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-2-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-羰 基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酰胺，ESI 459；
11)N-(4-氯苯基)-(2R，4R)-4-羟基-2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羰 基]吡咯烷-1-甲酰胺；ESI 450；
12)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-4-吗啉-4-基苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 532；
13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(2-乙氧基-4-吗啉-4-基苯基)]-(2R，4R)-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 489；
14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[(4-吗啉-4-基-2-丙氧基苯基)]-(2R，4R)-4- 羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 504；
实施例13-11
与实施例7类似，得到以下化合物：
1)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 442；
2)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[3-甲基-4-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 456；
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-[4-{2-[(E)-氰基亚氨基]咪唑烷-1-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 468；
4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(2-亚氨基-5-甲基噻唑-3-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
5)1-N-[(4-氟苯基)]-2-N-{[2-氨基羰基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 502；
6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)-4-羟 基-2-甲基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457。
实施例13-12
按以下流程的类似方法制备
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙 烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺：
将1g(6.62mmol)5-氯-2-噻吩甲醛和1.38g(13.23mmol)丙二酸的 哌啶(0.07ml)和吡啶(5ml)溶液回流2小时。随后使反应溶液冷却，然 后倾入20ml水中，再用2N盐酸酸化至pH1。在该过程中沉淀的产 物用抽虑过滤，然后在80℃的干燥箱内干燥，得到1.02g(E)-3-(5-氯 噻吩-2-基)丙烯酸棕色结晶，ESI 189。与实施例7.1类似，实施例7.2 化合物与(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酸反应生成化合物N-[4-(3-氧代吗 啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯 烷-2-甲酰胺无色结晶，ESI 476，m.p.151℃。
类似地得到以下化合物：
1)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻吩-3-基丙烯酰 基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442，m.p.137℃；
2)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(2E，4E)-5-苯基戊-2，4- 二烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 462，m.p.127℃；
3)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-甲基呋喃-2-基) 丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 440，m.p.133℃；
4)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-噻吩-2-基丙烯酰 基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 442；
5)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩- 2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 508；
6)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩- 2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 494，m.p.111℃；
7)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯 酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 470；
8)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯基)丙 烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 504；
9)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙烯 酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 484；
10)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯 基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 518；
11)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基 丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 426；
12)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2- 基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 490；
13)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2- 基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 460；
14)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2- 基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 474；
15)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯基)丙 烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 498；
16)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二氯苯 基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 532；
17)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋喃-2- 基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 488；
18)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻吩-2- 基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 504；
19)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯 基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 488；
20)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二 氯苯基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 522；
21)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋 喃-2-基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 478；
22)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋 喃-2-基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 492；
23)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯 基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 502；
24)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二 氯苯基)丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 536；
25)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-氯苯 基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 516；
26)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(3，4-二 氯苯基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 550；
27)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯呋 喃-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 506；
28)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-氯噻 吩-2-基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 522；
29)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基 丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 454；
30)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑 -4-基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 444；
31)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑 -4-基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 458；
32)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑 -4-基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 472；
33)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3- 基丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 455；
34)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙 烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 465；
35)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3- 基丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 469；
36)N-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3- 基丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 483；
37)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙 烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 437；
38)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-3-基丙 烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 451；
39)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-4-基丙 烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 437；
40)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-吡啶-4-基丙 烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 465；
41)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-1H-咪唑-4-基 丙烯酰基]-4-甲氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 440；
42)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-溴噻吩-2- 基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 521；
43)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(4-溴噻吩-2- 基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 549；
44)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-溴噻吩-2- 基)丙烯酰基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 521；
45)N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(2R，4R)-1-[(E)-3-(5-溴噻吩-2- 基)丙烯酰基]-4-乙氧基吡咯烷-2-甲酰胺，ESI 549。
实施例13-13
与实施例7类似，得到以下化合物：
1)N-(4-氯苯基)-(R)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-甲 酰胺，ESI 426；
2)N-(4-氯苯基)-(S)-1-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酰基]吡咯烷-2-甲 酰胺，ESI 426；
3)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-1，4-氧杂氮杂庚环-4-基)苯 基]}-(R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；
4)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(5-氧代-1，4-氧杂氮杂庚环-4-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
5)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
6)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((S)-2-甲基-3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；
7)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(R)-2-甲基-3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
8)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-((R)-2-甲基-3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 457；
9)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)-2-苯氧基苯基]}- (2R)-吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 535；
10)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-氟-4-((R)-2-甲基-3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 491；
11)1-N-[(4-氯苯基)]-3-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}哌啶-1，3- 二甲酰胺，ESI 457；
12)1-N-[(4-氯苯基)]-3-N-{[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}哌 啶-1，3-二甲酰胺，ESI 471；
13)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代-1，4-氧杂氮杂庚环-4-基)苯 基]}-(2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
14)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}- (2R，4R)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 473；
15)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459；
16)1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[2-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]}-(2R，4R)- 4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 459。
实施例13-14
与实施例7类似，得到以下化合物：
N-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]环戊烷甲 酰胺，ESI 457
N-[3-甲基-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-(rac)-2-[3-(4-氯苯基)脲基]环 戊烷甲酰胺，ESI 471。
实施例13-15
按以下所示方法制备1-N-[(4-氯苯基)]-2-N-{[4-(3-氧代吗啉-4-基) 苯基]}-(2R，4R)-4-(2-甲氧基乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酰胺，ESI 517：
14.中间体化合物制备实施例
14.1 所有下式VI化合物(其中R＝H或甲基；n＝3、4或5)都可 按以下流程合成。
例如，合成1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮：
14.2 合成无甲基的苯基哌啶酮单元：
例如1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮按如下所示方法制备：
14.3 1-(4-氨基苯基)-1H-吡嗪-2-酮
14.4 1-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)哌啶-2-酮
14.5 1-(4-氨基-3-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.6 1-(5-氨基吡啶-2-基)哌啶-2-酮
14.7 1-(4-氨基甲基苯基)哌啶-2-酮
14.8 2-(4-氨基苯基)-2-氮杂二环[2，2，2]辛-3-酮
14.9 1-(3-氨基-6-乙基苯基)吡咯烷-2-酮
14.10 2-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)-2-氮杂二环[2，2，2]辛-3-酮
14.11 1-(4-氨基-3-氯苯基)吡咯烷-2-酮
14.12 1-(4-氨基-2-三氟甲基苯基)哌啶-2-酮
14.13 3-(4-氨基-2-甲基苯基)-1，3-氧杂氮杂己环-2-酮
14.14 4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮
14.15 1-(4-氨基苯基)吡啶-2-酮
14.16 1-(4-氨基-2-甲基苯基)哌啶-2-酮
14.17 1-(4-氨基苯基)-1H-吡啶-4-酮
14.18 1-(4-氨基苯基)-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-酮
14.19 1-(3-氨基苯基)哌啶-2-酮
14.20 1-(4-氨基苯基)-2-己内酰胺
14.21 1-(4-氨基-3-氟苯基)哌啶-2-酮
14.22 1-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-2-酮
14.23 1-(4-氨基-2-氟苯基)-2-己内酰胺
14.24 4-(4-氨基-2-氟苯基)-1，4-氧杂氮杂庚环-5-酮
14.25 4-(4-氨基-3-苯氧基苯基)吗啉-3-酮
14.26 2-[3-(4-氯苯基)脲基]环戊烷甲酸
14.27 1-(4-氯苯基氨基甲酰基)哌啶-3-甲酸
14.28 4-(4-氨基苯基)-1，4-氧杂氮杂庚环-3-酮
TEMPO氧化按以下文献方法进行：L.DeLuca等，J.Org.Chem.68， 4999-5001(2003)。
药理数据
对受体的亲和力
表1 化合物编号 F×a-IC50[M] TF/FVIIa-IC50[M] ″A1″ 1.8×10-8 2.3×10-8 ″A2″ 2.7×10-8 ″AB1″ 1.8×10-6 3.9×10-6 ″A6″ 3.7×10-9
以下实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射管形瓶
用2N盐酸将100g式I活性成分和5g磷酸氢二钠的重蒸水(3L) 溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射管形瓶中，在无菌条件下 冻干，并在无菌条件下密封。每支注射管形瓶中含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分、100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合 物熔化，倾入模具中，然后冷却。每支栓剂含20mg活性成分。
实施例C：溶液剂
将1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯铵溶于重蒸水940ml制成溶液。将 pH调至6.8，然后将该溶液加至1L，通过辐照灭菌。该溶液剂可作为 滴眼剂形式使用。
实施例D：乳膏剂
在无菌条件下，使500mg式I活性成分与99.5g凡士林混合。
实施例E：片剂
按常规方法将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、 0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁的混合物压缩成片剂，每片片剂含10 mg活性成分。
实施例F：包衣片剂
按实施例E的类似方法压缩片剂，随后按常规方法用蔗糖、马铃 薯淀粉、滑石粉、黄芪胶和染料的包衣材料包衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性成分按常规方法引入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含 有20mg活性成分。
实施例H：安瓿
使1kg式I活性成分的重蒸水(60L)溶液无菌过滤，转移至安瓿 中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每支安瓿中含有10mg 活性成分。