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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710567908.4 (22)申请日 2017.07.12 (71)申请人 浙江华圣生物药业有限公司 地址 313000 浙江省湖州市吴兴区三环东 路999号 (72)发明人 裴晓旻施杰金力费壮丽 (74)专利代理机构 北京方圆嘉禾知识产权代理 有限公司 11385 代理人 董芙蓉 (51)Int.Cl. C07D 473/18(2006.01) (54)发明名称 一种恩替卡韦中间体的处理方法 (57)摘要 本发明公开了一种恩替卡韦中间体的处理 方法： 将100g恩替7溶。
2、解到2.5L的THF-甲醇 （1:1） 中， 溶清后加入700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温 6080搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程 （当中间态消失或几乎不可见时， 反应停止） ， 停 止反应。 搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸 钠调节反应液的pH=6.08.0， 将反应液取出， 在 5080减压浓缩至约10%的体积。 浓缩液冷却至 05， 保温4小时， 析晶。 抽滤， 将滤饼分次用 300ml乙酸乙酯打浆抽滤3次； 最后再将滤饼用 300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色 至淡黄色固体， 602减压干燥4小时， 得到恩 替8产物。 权利要求书1页 说明书7页 。
3、CN 107400135 A 2017.11.28 CN 107400135 A 1.一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其特征在于步骤如下： （1） 将恩替7溶解到的THF-甲醇 （1:1） 中， 溶清后加入2mol/L的盐酸溶液， 升温6080 搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程， 停止反应； （2） 搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸钠调节反应液的pH=6.08.0， 将反应液取 出， 在5080减压浓缩至约10%的体积； 浓缩液冷却至05， 保温4小时， 析晶、 抽滤， 将滤 饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼 （浆洗1） ； （3） 再将滤饼用300ml乙。
4、酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼 （浆洗2） ； （4） 再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼 （浆洗3） ； （5） 最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固体， 60 2减压干燥4小时， 得到干燥的恩替8产物。 2.权利要求1所述的恩替卡韦中间体的处理方法， 其特征在于： 恩替卡韦中间体7分子式如下： C53H49N5O4 819.99 。 3.权利要求1所述的恩替卡韦中间体的处理方法， 其特征在于： 恩替卡韦中间体8分子式如下： C26H27N5O3 457.52 。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107。
5、400135 A 2 一种恩替卡韦中间体的处理方法 技术领域 0001 本发明属于化学药制药领域， 具体涉及一种恩替卡韦中间体的处理方法。 背景技术 0002 恩替卡韦化学名称： 2-氨基-9-(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊 基-1， 9-二氢-6H-嘌呤-6-酮-水合物， 化学结构式： 0003 0004 分子式： C12H15N5O3H2O 0005 分子量： 295.3 0006 原生产工艺为： 0007 30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中， 溶清后加入 700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温6080搅拌反应，。
6、 反应12小时后监测反应进程(当中间 态消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应。 加1250ml水， 搅拌将反应液冷却至室温， 用 饱和碳酸钠调节反应液的pH6.08.0， 加入7.5L乙酸乙酯， 搅拌萃取， 静置半小时， 分层， 水相再用1L乙酸乙酯萃取， 合并有机相， 有机层5080减压浓缩， 浓缩液冷却至05， 保温4小时， 抽滤， 得到白色至淡黄色固体， 602减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8 产物。 0008 本发明旨在提供一种减少成本， 减少废液排放， 减少合成时间周期， 节能降耗的恩 替卡韦中间体的处理方法。 发明内容 0009 本发明针对现有技术中的缺点， 提供。
7、一种减少成本， 减少废液排放， 减少合成时间 周期， 节能降耗的恩替卡韦中间体的处理方法。 0010 本发明的目的可以通过以下技术方案实现： 0011 一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其步骤如下： 0012 (1)30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中， 溶清后加 入700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温6080搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程(当中 间态消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应； 0013 (2)搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸钠调节反应液的pH6.08.0， 将反应 液取出， 在5080减压浓缩至约10的体积。 浓。
8、缩液冷却至05， 保温4小时， 析晶。 抽 滤， 将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗1)； 0014 (3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗2)； 说明书 1/7 页 3 CN 107400135 A 3 0015 (4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗3)； 0016 (5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固 体， 602减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8产物。 0017 本发明的改进点： 乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L。
9、， 并且生产周期减少(由乙酸乙 酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。 0018 所述浆洗过程的环境温度是室温。 0019 所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。 0020 恩替卡韦中间体7分子式如下： 0021 C53H49N5O4 819.99 0022 0023 恩替卡韦中间体8分子式如下： 0024 C26H27N5O3 457.52 0025 0026 本发明的有益之处在于： 0027 (1)本发明的处理方法下， 乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L， 并且生产周期缩短 (由乙酸乙酯减压蒸馏变为打浆抽滤)； 0028 (2)减少成本， 减少废液排放， 减少合成时间周期， 节能降耗。 具体实施。
10、方式 0029 实施例1： 0030 一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其步骤如下： 0031 (1)30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中， 溶清后加 入700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温60搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程(当中间态 消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应； 0032 (2)搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸钠调节反应液的pH6.0， 将反应液取 出， 在60减压浓缩至约10的体积， 浓缩液冷却至3， 保温4小时， 析晶。 抽滤， 将滤饼用 300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗1)； 0。
11、033 (3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗2)； 0034 (4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗3)； 0035 (5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固 体， 60减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8产物。 0036 本发明的改进点： 乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L， 并且生产周期减少(由乙酸乙 酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。 说明书 2/7 页 4 CN 107400135 A 4 0037 所述浆洗过程环境温度的要求是室温。 0038 所述抽滤是通过传。
12、统通用的普通抽滤装置实现。 0039 恩替卡韦中间体7分子式如下： 0040 C53H49N5O4 819.99 0041 0042 恩替卡韦中间体8分子式如下： 0043 C26H27N5O3 457.52 0044 0045 实施例2： 0046 一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其步骤如下： 0047 (1)30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中， 溶清后加 入700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温80搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程(当中间态 消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应； 0048 (2)搅拌将反应液冷却至室温， 用饱。
13、和碳酸钠调节反应液的pH8.0， 将反应液取 出， 在60减压浓缩至约10的体积。 浓缩液冷却至3， 保温4小时， 析晶。 抽滤， 将滤饼用 300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗1)； 0049 (3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗2)； 0050 (4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗3)； 0051 (5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固 体， 60减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8产物。 0052 本发明的改进点： 乙酸乙酯用量。
14、由8.5L减少到0.9L， 并且生产周期缩短(由乙酸乙 酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。 0053 所述浆洗过程的环境温度是室温。 0054 所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。 0055 恩替卡韦中间体7分子式如下： 0056 C53H49N5O4 819.99 0057 0058 恩替卡韦中间体8分子式如下： 0059 C26H27N5O3 457.52 说明书 3/7 页 5 CN 107400135 A 5 0060 0061 实施例3： 0062 一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其步骤如下： 0063 (1)30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1。
15、)中， 溶清后加 入700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温70搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程(当中间态 消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应； 0064 (2)搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸钠调节反应液的pH7.0， 将反应液取 出， 在60减压浓缩至约10的体积。 浓缩液冷却至3， 保温4小时， 析晶。 抽滤， 将滤饼用 300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗1)； 0065 (3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗2)； 0066 (4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼。
16、(浆洗3)； 0067 (5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固 体， 60减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8产物。 0068 本发明的改进点： 乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L， 并且生产周期缩短(由乙酸乙 酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。 0069 所述浆洗过程的环境温度是室温。 0070 所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。 0071 恩替卡韦中间体7分子式如下： 0072 C53H49N5O4 819.99 0073 0074 恩替卡韦中间体8分子式如下： 0075 C26H27N5O3 457.52 0076 0077 实施例4。
17、： 0078 一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其步骤如下： 0079 (1)30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中， 溶清后加 入700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温70搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程(当中间态 消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应； 0080 (2)搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸钠调节反应液的pH7.0， 将反应液取 出， 在50减压浓缩至约10的体积。 浓缩液冷却至5， 保温4小时， 析晶。 抽滤， 将滤饼用 说明书 4/7 页 6 CN 107400135 A 6 300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟。
18、后抽滤， 得到滤饼(浆洗1)； 0081 (3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗2)； 0082 (4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗3)； 0083 (5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固 体， 60减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8产物。 0084 本发明的改进点： 乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L， 并且生产周期缩短(由乙酸乙 酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。 0085 所述浆洗过程的环境温度是室温。 0086 所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。 。
19、0087 恩替卡韦中间体7分子式如下： 0088 C53H49N5O4 819.99 0089 0090 恩替卡韦中间体8分子式如下： 0091 C26H27N5O3 457.52 0092 0093 实施例5： 0094 一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其步骤如下： 0095 (1)30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中， 溶清后加 入700ml的2mol/L的盐酸溶液， 升温70搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程(当中间态 消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应； 0096 (2)搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸钠调节反应液的pH7.。
20、0， 将反应液取 出， 在80减压浓缩至约10的体积。 浓缩液冷却至0， 保温4小时， 析晶。 抽滤， 将滤饼用 300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗1)； 0097 (3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗2)； 0098 (4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗3)； 0099 (5)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固 体， 60减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8产物。 0100 本发明的改进点： 乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L， 。
21、并且生产周期缩短(由乙酸乙 酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。 0101 所述浆洗过程的环境温度是室温。 0102 所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。 0103 恩替卡韦中间体7分子式如下： 0104 C53H49N5O4 819.99 说明书 5/7 页 7 CN 107400135 A 7 0105 0106 恩替卡韦中间体8分子式如下： 0107 C26H27N5O3 457.52 0108 0109 实施例6： 0110 一种恩替卡韦中间体的处理方法， 其步骤如下： 0111 (1)30L的玻璃反应釜中， 将100g恩替7溶解到2.5L的THF-甲醇(1:1)中， 溶清后加 入700m。
22、l的2mol/L的盐酸溶液， 升温70搅拌反应， 反应12小时后监测反应进程(当中间态 消失或几乎不可见时， 反应停止)， 停止反应； 0112 (2)搅拌将反应液冷却至室温， 用饱和碳酸钠调节反应液的pH7.0， 将反应液取 出， 在60减压浓缩至约10的体积。 浓缩液冷却至3， 保温4小时， 析晶。 抽滤， 将滤饼用 300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗1)； 0113 (3)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗2)； 0114 (4)再将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到滤饼(浆洗3)； 0115 (5。
23、)最后再将滤饼用300ml纯化水打浆， 搅拌10分钟后抽滤， 得到白色至淡黄色固 体， 60减压干燥4小时， 得到约50g干燥的恩替8产物。 0116 本发明的改进点： 乙酸乙酯用量由8.5L减少到0.9L， 并且生产周期缩短(由乙酸乙 酯减压蒸馏变为打浆抽滤)。 0117 所述浆洗过程的环境温度是室温。 0118 所述抽滤是通过传统通用的普通抽滤装置实现。 0119 恩替卡韦中间体7分子式如下： 0120 C53H49N5O4 819.99 0121 0122 恩替卡韦中间体8分子式如下： 0123 C26H27N5O3 457.52 0124 说明书 6/7 页 8 CN 107400135 A 8 0125 可见， 本发明的处理方法下， 乙酸乙酯用量由8.5L减少到1.2L， 并且减少乙酸乙酯 蒸馏时间； 减少成本， 减少废液排放， 减少合成时间周期， 节能降耗。 0126 以上所述， 仅为本发明较佳的具体实施方式， 但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内， 根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说明书 7/7 页 9 CN 107400135 A 9 。