取代的哌啶.pdf

本发明涉及新的取代的哌啶，其制备方法，其对于治疗和/或预防疾病的应用和其对于产生治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病和肿瘤疾病的药物的应用。

1.下式化合物其中A是氧原子或者-NR-，其中R是氢或者C-C-烷基，或者R和R连同它们连接的氮原子一起形成4-到6-元杂环，其中杂环可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，C-C-烷基，C-C-烷氧基和C-C-烷基氨基的取代基取代，R是苯基，其中苯基可以被1到3个独立选自卤素，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，甲基磺酰基，C-C-烷基，C-C-烷氧基和C-C-烷氧基羰基的取代基取代，R是C-C-烷基，C-C-环烷基，4-到6-元杂环基，苯基或者5-或者6-元杂芳基，其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，C-C-烷基，C-C-烷氧基，C-C-烷基氨基和苯基的取代基取代，其中苯基可以被1到3个独立选自卤素和三氟甲基的取代基取代，和其中C-C-烷基可以被一个选自羟基，三氟甲基，C-C-烷氧基，C-C-烷基磺酰基，C-C-环烷基和苯基的取代基取代，其中环烷基和苯基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，C-C-烷基和C-C-烷氧基的取代基取代，R是C-C-烷基，C-C-烷氧基，C-C-烷基氨基，C-C-环烷基，4-到7-元杂环基，苯基，5-或者6-元杂芳基，C-C-环烷基氧基，C-C-环烷基氨基，4-到7-元杂环基氨基，苯基氨基或者5-或者6-元杂芳基氨基，其中烷基，C-C-烷氧基和烷基氨基可以被一个选自卤素，羟基，氨基，氰基，C-C-烷氧基，C-C-烷氧基羰基，C-C-环烷基，4-到6-元杂环基，苯基和5-或者6-元杂芳基的取代基取代，和其中环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基，杂环基氨基，苯基氨基和杂芳基氨基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基，羟基羰基，氨基羰基，C-C-烷基，C-C-烷氧基，C-C-烷基氨基，C-C-烷氧基羰基，C-C-烷基氨基羰基和环丙基的取代基取代，其中烷基可以被一个羟基取代基取代，或者一种它的盐，它的溶剂化物或者它的盐的溶剂化物。 2.根据权利要求1的化合物，特征在于A是氧原子，R是苯基，其中苯基被1到2个彼此独立地选自氟，三氟甲氧基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，R是甲基，乙基或者异丙基，其中乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，R是1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，或者一种它的盐，它的溶剂化物或者它的盐的溶剂化物。 3.根据权利要求1或者2的化合物，特征在于A是氧原子，R是苯基，其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基和三氟甲氧基的取代基取代，R是乙基，其中乙基可以被一个甲氧基取代基取代，R是1-氧代硫代吗啉-4-基或者1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，或者一种它的盐，它的溶剂化物或者它的盐的溶剂化物。 4.根据权利要求1-3的任何一项的化合物，特征在于-R和1，2，4-二唑-5-基取代基在彼此的顺位。 5.制备根据权利要求1的式(I)化合物或者一种它的盐，它的溶剂化物或者它的盐的溶剂化物的方法，特征在于[A]下式化合物其中R和R每一个如在权利要求1中定义与下式化合物反应其中A和R每一个如在权利要求1中定义或者[B]下式化合物其中R和R每一个如在权利要求1中定义与下式化合物反应其中A和R每一个如在权利要求1中定义或者[C]下式化合物其中A，R和R每一个如在权利要求1中定义与0.8到1.1当量的间-氯过氧苯甲酸反应以产生下式化合物其中A，R和R每一个如在权利要求1中定义或者[D]式(Ia)化合物与2.0到3.0当量的间-氯过氧苯甲酸反应以产生下式化合物其中A，R和R每一个如在权利要求1中定义或者[E]下式化合物其中A，R和R每一个如在权利要求1中定义与下式化合物反应其中R如在权利要求1中定义和X是卤素，优选溴或者氯，或者羟基或者4-硝基苯氧基，或者[F]式(XV)化合物在第一阶段中与氯甲酸4-硝苯酯反应和在第二阶段中与下式化合物反应R-H  (XVI)，其中R如在权利要求1中定义。 6.用于治疗和/或预防疾病的权利要求1到4的任何一项的化合物。 7.根据权利要求1到4的任何一项的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的应用。 8.根据权利要求1到4的任何一项的化合物用于制备治疗和/或预防心血管疾病，血栓栓塞疾病和/或肿瘤疾病的药物的应用。 9.权利要求1到4的任何一项的化合物用于防止体外血液凝固的应用。 10.包含与惰性的，无毒的，药物可接受的赋形剂结合的根据权利要求1-4之任何一项的化合物的药物。 11.包含与进一步的活性成分结合的根据权利要求1-4之任何一项的化合物的药物。 12.根据权利要求10或者11的药物，用于治疗和/或预防心血管疾病，血栓栓塞疾病和/或肿瘤疾病。 13.使用抗凝有效量的至少一种根据权利要求1-4之任何一项的化合物，权利要求书10到12之任何一项的药物或者根据权利要求书7或者8获得的药物治疗和/或预防人和动物的血栓栓塞疾病的方法。 14.用于防止体外血液凝固的方法，特征在于加入抗凝有效量的根据权利要求1到4之任何一项的化合物。

本发明涉及新的取代的哌啶，其制备方法，其用于治疗和/或预防 疾病的应用和其用于制备治疗和/或预防疾病，特别是心血管疾病和肿 瘤疾病的药物的应用。

凝血细胞(血小板)是在生理止血法中和在血栓栓塞疾病中的重 要因素。特别是在动脉系统中，血小板在血组分和血管壁之间的配合 物相互作用中具有中心重要性。通过富血小板的血栓的形成，不需要的 血小板活化可能导致血栓栓塞疾病和血栓形成并发症，伴随危急生命 的状况。

一种最有效力的血小板活化剂是血液凝固蛋白酶凝血酶，其在损 伤的血管壁形成并且其，除血纤维蛋白形成之外，导致血小板，内皮 细胞和间充质细胞激活(Vu TKH，Hung DT，Wheaton VI，Coughlin SR， Cell 1991，64，1057-1068)。在体外的血小板中和在动物模型中，凝 血抑制剂抑制血小板聚集和富血小板的血栓症的形成。在人身上，动 脉血栓形成可以用血小板功能抑制剂和凝血抑制剂成功地防止或者 治疗(Bhatt DL，Topol EJ，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2，15-28)。 因此，存在凝血酶对血小板作用的拮抗剂减少血栓形成和出现临床后 遗症例如心肌梗死和中风的高概率。凝血酶的其它的细胞作用，例如 对血管的内皮细胞和平滑肌细胞，白血球和成纤维细胞，可能对炎性 疾病和增生疾病负责。

至少一些凝血酶的细胞作用通过一类G蛋白-偶联的受体调节 (Protease Activated Receptors，PARs)，其原型是PAR-1受体。PAR-1 通过凝血酶和它的细胞外的N-末端的蛋白水解分裂的结合活化。蛋白 水解暴露具有作为激动剂导致分子内受体激活和胞内信号传递的氨 基酸序列SFLLRN的新的N-末端。衍生自拴系-配体序列的肽可以用 作受体的激动剂和，对血小板导致激活和聚集。其它的蛋白酶同样能 够活化PAR-1，这些蛋白酶例如包括胞浆素，因子VIIa，因子Xa， 胰蛋白酶，活化的蛋白质C(aPC)，类胰蛋白酶，组织蛋白酶G， 蛋白酶3，粒酶A，弹性酶和基质金属蛋白酶1(MMP-1)。

与抑制具有直接凝血抑制剂的凝血酶的蛋白酶活性相反，PAR-1 的阻断将地产生血小板活化的抑制而没有减少血的凝结能力(抗凝)。

抗体和其它的选择性的PAR-1拮抗剂在低到中等凝血酶浓度下 抑制体外血小板的凝血酶-诱导的聚集(Kahn ML，Nakanishi-Matsui  M，Shapiro MJ，Ishihara H，Coughlin SR，J.Clin.Invest.1999，103， 879-887)。对血栓形成的方法的病理生理学具有可能的重要性的进一 步的凝血酶受体，PAR-4，对人和动物血小板识别。在具有类似于人 的PAR表达模式的动物身上在试验性的血栓形成中，PAR-1拮抗剂减 少富血小板的血栓的形成(Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow  AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE， Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。

最近几年中，为了它们的血小板功能-抑制作用已经检查大量物 质；然而实践中只有少数血小板功能抑制剂已经证明是有用的。因此， 存在对于特定地抑制增加的血小板反应而没有显著地增加出血的危 险，并且因而减少血栓栓塞并发症的危险的药物的需要。

通过受体PAR-1调节的凝血酶的作用影响在冠状动脉旁路移植 术(CABG)和其它的外科手术和特别是伴随体外循环(例如心肺机) 的外科手术期间和之后的疾病的进展。在手术期间，由于用凝血-抑制 和/或血小板-抑制物质预先-或者手术中的药物处理可能存在出血并 发症。为此，例如，用氯吡格列的药物处理必须在CABG前中断几天。 此外，如提到的，可能产生弥漫性血管内凝血或者消耗性凝血病(DIC) (例如在体外循环或者输血期间由于在血和合成表面之间扩大的接 触)，其又能导致出血并发症。随后，由于血栓形成，内膜纤维化， 动脉硬化，心绞痛，心肌梗死，心力衰竭，心律不齐，暂时性缺血性 发作(TIA)和/或中风经常存在静脉或者移植的动脉旁路的再狭窄(其 甚至可能产生阻塞)。

在人身上，受体PAR-1还用其它的细胞包括例如内皮细胞，平滑 肌细胞和肿瘤细胞表示。恶性肿瘤疾病(癌症)具有高发病率并且通 常与高死亡率有关。电流治疗仅仅在一小部分病人中取得完全的症状 缓解并且一般与严重的副作用有关。因此高度需要更有效的和更安全 的治疗。PAR-1受体有助于癌症产生，生长，侵入和转移。此外，在 内皮细胞上表达的PAR-1传递产生血管生成(“血管发生”)的信号， 一种对使肿瘤比大约1mm3更大生长至关重要的方法。血管发生还有 助于其它的疾病包括例如血细胞生成癌症疾病，黄斑变性(其导致失 明)，和糖尿病性视网膜病，炎性疾病，例如类风湿性关节炎和结肠炎 的产生或者恶化。

脓毒症(或者败血病)是伴随高死亡率的常见疾病。脓毒症的最 初症状一般是不确定的(例如发烧，全身的健康状况降低)；然而， 之后可能存在伴随在各种器官中微血栓形成的凝血系统的全身活化 (“弥漫性血管内凝血”或者“消耗性凝血病”(DIC))和继发性 出血并发症。DIC还可以独立于脓毒症例如在外科手术期间或者与肿 瘤疾病有关地发生。

脓毒症的治疗首先在于强力除去易传染的原因，例如通过手术除 去病灶和抗生作用。其次，它在于临时的受感染的器官系统的强化的 医学支持。例如，在以下出版物(Dellinger等，Crit Care Med.2004， 32：858-873)中已经描述了该疾病不同阶段的治疗。用于DIC没有 证明是奏效的治疗。

因此本发明的目的是提供新的用于治疗人和动物的疾病，例如心 血管疾病和血栓栓塞疾病，和肿瘤疾病的PAR-1拮抗剂。

WO 2006/012226，WO 2006/020598，WO 2007/038138，WO 2007/130898，WO 2007/101270和US 2006/0004049描述了作为11- βHSD1抑制剂用于治疗特别是糖尿病，血栓栓塞疾病和中风的结构 类似的哌啶。

本发明提供了下式化合物

其中

A是氧原子或者-NR4-，

其中

R4是氢或者C1-C3-烷基，

或者

R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成4-到6-元杂环，

其中杂环可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，C1-C4- 烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基氨基的取代基取代，

R1是苯基，

其中苯基可以被1到3个独立选自卤素，一氟甲基，二氟甲基， 三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，一氟甲氧基，二氟甲氧基， 三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷基， 甲基磺酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基羰基的取代基 取代，

R2是C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基，4-到6-元杂环基，苯基或者5- 或者6-元杂芳基，

其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1到3个独立选自卤 素，氰基，羟基，氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧 基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基， 三氟甲基硫烷基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基和苯基 的取代基取代，

其中苯基可以被1到3个独立选自卤素和三氟甲基的取代基取 代，

和

其中C1-C6-烷基可以被一个选自羟基，三氟甲基，C1-C4-烷氧基， C1-C4-烷基磺酰基，C3-C6-环烷基和苯基的取代基取代，

其中环烷基和苯基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，一氟甲 基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基， C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基的取代基取代，

R3是C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基， 4-到7-元杂环基，苯基，5-或者6-元杂芳基，C3-C7-环烷基氧基，C3-C7- 环烷基氨基，4-到7-元杂环基氨基，苯基氨基或者5-或者6-元杂芳基 氨基，

其中烷基，C2-C6-烷氧基和烷基氨基可以被一个选自卤素，羟基， 氨基，氰基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C7-环烷基，4-到 6-元杂环基，苯基和5-或者6-元杂芳基的取代基取代，

和

其中环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基， 杂环基氨基，苯基氨基和杂芳基氨基可以被1到3个独立选自卤素， 氰基，氧代，羟基，氨基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲 氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基， 三氟甲基硫烷基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基， C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷基氨基羰基和环丙基的 取代基取代，

其中烷基可以被一个羟基取代基取代，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

如果由式(I)包含的、以下提到的该化合物还不是盐，溶剂化物 和盐的溶剂化物，则根据本发明的化合物是式(I)的化合物和它们的 盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，由式(I)包含的、以下提到的式的化 合物和它们的盐和盐的溶剂化物和由式(I)包含的、以下作为实施例 提到的化合物和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。

取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以立体异构的形式 (对映异构体，非对映异构体)存在。因此本发明包括对映异构体或 者非对映异构体和它们各自的混合物。从这种对映异构体和/或非对映 异构体的混合物，可以以已知的方式分离立体异构一致的组分。

如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包括所 有的互变异构形式。

在本发明的上下文中，优选的盐是本发明的化合物的生理可接受 的盐。然而，还包括其本身不适合药用，但是其可以例如用于本发明 的化合物的分离或者提纯的盐。

本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸 加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺 酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹 果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。

本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优 选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(钙盐和镁盐)和衍生 自氨或者具有1到16个碳原子的有机胺的铵盐，例如和优选乙胺， 二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺， 二环己胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨 酸，赖氨酸，乙二胺，N-甲基哌啶和胆碱。

在本发明的上下文中，溶剂化物是根据本发明的化合物的那些形 式，其以固态或者液态，通过与溶剂分子配合形成配合物。水合物是 溶剂化物的特定形式，其中配合是与水进行的。

另外，本发明还包括本发明的的化合物的药物前体。术语“药物 前体”包括本身可能是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身 体内停留期间转化成为本发明化合物的化合物(例如通过代谢或者水 解)。

在本发明的上下文中，除非另外说明，取代基具有以下意思：

烷基本身和在烷氧基，烷基氨基，烷基羰基，烷基氨基羰基和烷 基磺酰中“烷”和”烷基”是具有1-6个碳原子的直链或者支链烷基， 例如和优选甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，叔-丁基，正- 戊基和正-己基。

例如和优选，烷氧基是甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基， 正-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。

烷基氨基是具有一个或者二个(独立选择的)烷基取代基的烷基 氨基基团，例如和优选甲氨基，乙氨基，正-丙氨基，异丙基氨基，叔 -丁氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-N-甲氨基，N- 甲基-N-正-丙氨基，N-异丙基-N-正-丙氨基和N-叔-丁基-N-甲氨基。 C1-C4-烷基氨基是，例如，具有1至4个碳原子的一烷基氨基基团或 者是在每一种情况下每个烷基取代基具有1至4个碳原子的二烷基氨 基基团。

例如和优选，烷氧基羰基是甲氧基羰基，乙氧基羰基，正-丙氧基 羰基，异丙氧基羰基，正-丁氧基羰基和叔-丁氧基羰基。

烷基氨基羰基是具有一个或者二个(独立选择的)烷基取代基的 烷基氨基羰基基团，例如和优选甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正- 丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔-丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基 羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正- 丙基氨基羰基，N-异丙基-N-正-丙基氨基羰基和N-叔-丁基-N-甲基氨 基羰基。C1-C4-烷基氨基羰基是，例如，具有1至4个碳原子的一烷 基氨基羰基基团或者是在每一种情况下每个烷基取代基具有1至4个 碳原子的二烷基氨基羰基基团。

例如和优选，烷基磺酰基是甲基磺酰基，乙基磺酰基，正-丙基磺 酰基，异丙基磺酰基，正-丁基磺酰基和叔-丁基磺酰基。

环烷基是具有通常3到7个，优选5或者6个碳原子的单环环烷 基基团；优选的环烷基的例子是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和 环庚基。

环烷基氧基是具有通常3到7，优选5或者6个碳原子的单环环 烷氧基基团；优选的环烷氧基的例子是环丙氧基，环丁氧基，环戊氧 基和环己氧基。

环烷基氨基是具有通常3到7，优选3或者4个碳原子的单环环 烷基氨基基团；优选的环烷基氨基的例子是环丙基氨基，环丁基氨基， 环戊基氨基和环己基氨基。

杂环基是具有4到7个环原子和至多3个，优选至多2个选自N， O，S，SO，SO2的杂原子和/或杂基团的单环的或者二环的杂环基团， 其中氮原子还可以形成N-氧化物。杂环基基团可以是饱和的或者部分 不饱和的。优选具有至多两个选自O，N和S的杂原子的5-或者6- 元单环的饱和的杂环基基团，例如和优选氧杂环丁基，氮杂环丁基， 吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡 喃基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，1，2，5，6-四氢吡 啶-3-基，1，2，5，6-四氢吡啶-4-基，硫代吡喃基，吗啉-1-基，吗啉-2-基， 吗啉-3-基，硫代吗啉-2-基，硫代吗啉-3-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代 硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基。

杂环基氨基是具有4到7个环原子和至多2个，优选至多2个选 自N，O，S，SO，SO2的杂原子和/或杂基团的单环或者二环的杂环 的杂环基氨基，其中一个氮原子还可以形成N-氧化物。杂环基基团可 以是饱和的或者部分不饱和的。优选具有至多两个选自O，N和S的 杂原子的5-或者6-元单环的饱和的杂环基基团，例如和优选氧杂环丁 基氨基，氮杂环丁基氨基，吡咯烷-2-基氨基，吡咯烷-3-氨基，四氢呋 喃基氨基，四氢噻吩基氨基，吡喃基氨基，哌啶-2-基氨基，哌啶-3- 基氨基，哌啶-4-基-氨基，1，2，5，6-四氢吡啶-3-基氨基，1，2，5，6-四氢吡 啶-4-基氨基，硫代吡喃基氨基，吗啉-2-基氨基，吗啉-3-基氨基，硫 代吗啉-2-基氨基，硫代吗啉-3-基氨基，哌嗪-2-基氨基。

杂芳基是具有通常5或者6个环原子和至多4个选自S，O和N 的杂原子的芳族的单环基团，其中一个氮原子还可以形成N-氧化物， 例如和优选噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，唑基，异唑基， 二唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡 嗪基。

杂芳基氨基是具有通常5或者6个环原子和至多4个选自S，O 和N的杂原子的芳族的单环杂芳基氨基，其中一个氮原子还可以形成 N-氧化物，例如和优选噻吩基氨基，呋喃基氨基，吡咯基氨基，噻唑 基氨基，唑基氨基，异唑基氨基，二唑基氨基，吡唑基氨基， 咪唑基氨基，吡啶基氨基，嘧啶基氨基，哒嗪基氨基，吡嗪基氨基。

卤素是氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。

优选式(I)化合物，其中

A是氧原子或者-NR4-，

其中

R4是氢或者C1-C3-烷基，

或者

R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成4-到6-元杂环，

其中杂环可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基，氨基，C1-C4- 烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷基氨基的取代基取代，

R1是苯基，

其中苯基被1到3个独立选自卤素，三氟甲基，1，1-二氟乙基， 2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷 氧基羰基的取代基取代，

R2是C1-C6-烷基，C3-C6-环烷基或者4-到6-元杂环基，

其中环烷基和杂环基可以被1到3个独立选自卤素，氰基，羟基， 氨基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和 乙氧基的取代基取代，

和

其中C1-C6-烷基可以被一个选自羟基，三氟甲基，甲氧基和乙氧 基的取代基取代，

R3是C3-C7-环烷基，4-到7-元杂环基，苯基，5-或者6-元杂芳基， C3-C7-环烷基氧基，C3-C7-环烷基氨基，4-到7-元杂环基氨基，苯基氨 基或者5-或者6-元杂芳基氨基，

其中环烷基，杂环基，苯基，杂芳基，环烷基氧基，环烷基氨基， 杂环基氨基，苯基氨基和杂芳基氨基可以被1到3个独立选自卤素， 氰基，氧代，羟基，氨基，三氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，羟 基羰基，氨基羰基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二甲基氨基，甲 氧基羰基，乙氧基羰基，二甲基氨基羰基和环丙基的取代基取代，

其中甲基和乙基可以被一个羟基取代基取代，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

A是氧原子或者-NR4-，

其中

R4是氢，甲基或者乙基，

或者

R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁-1-基，吡咯烷 -1-基或者哌啶-1-基，

其中氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基和哌啶-1-基可以被1到2个独 立选自羟基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R1是苯基，

其中苯基被1到2个独立选自氟，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2- 三氟乙基，三氟甲氧基，甲基，乙基和甲氧基的取代基取代，

R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙-1-基，环丙基，环丁 基，环戊基，环己基或者氧杂环丁-3-基，

其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基，乙基，甲氧 基和乙氧基的取代基取代，

和

其中甲基和乙基可以被一个选自羟基，三氟甲基，甲氧基和乙氧 基的取代基取代，

R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧 代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-氰基 哌啶-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

A是氧原子或者-NR4-，

其中

R4是氢，甲基或者乙基，

或者

R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁-1-基，吡咯烷 -1-基或者哌啶-1-基，

其中氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基和哌啶-1-基可以被一个羟基取 代基取代，

R1是苯基，

其中苯基被一个选自三氟甲基，三氟甲氧基和乙基的取代基取 代，

R2是甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基或者氧杂环丁-3-基，

其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基和乙基的取代 基取代，

和

其中甲基可以被一个三氟甲基取代基取代，

和

其中乙基可以被一个选自羟基和甲氧基的取代基取代，

R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基或者4-羟基哌啶-1-基，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

A是氧原子，

R1是苯基，

其中苯基被1到2个独立选自氟，三氟甲基，1，1-二氟乙基，2，2，2- 三氟乙基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，

R2是甲基，乙基或者异丙基，

其中乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R3是1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮 杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

A是氧原子，

R1是苯基，

其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基， 1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基和乙基的取代基取代，

和

其中苯基可以另外在与哌啶环连接的位置的间位或者邻位带有 一个氟取代基，

R2是甲基，乙基或者异丙基，

其中乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，

R3是1-氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮 杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基或者4-羟基哌啶-1-基，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选式(I)化合物，其中

A是氧原子，

R1是苯基，

其中苯基在与哌啶环连接的位置的对位被一个选自三氟甲基， 1，1-二氟乙基，2，2，2-三氟乙基和三氟甲氧基的取代基取代，

R2是乙基，

其中乙基可以被一个甲氧基取代基取代，

R3是1-氧代硫代吗啉-4-基或者1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，

和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。

还优选其中-R1和1，2，4-二唑-5-基取代基在彼此顺位的式(I) 化合物。

还优选其中R1连接的碳原子具有S构型并且1，2，4-二唑-5-基基 连接的碳原子同样具有S构型的式(I)化合物。

还优选其中A是氧原子的式(I)化合物。

还优选式(I)化合物，其中

A是-NR4-，

其中

R4是氢，甲基或者乙基，

或者

R2和R4连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁-1-基，吡咯烷 -1-基或者哌啶-1-基，

其中氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基和哌啶-1-基可以被一个羟基取 代基取代。

还优选其中A是-NR4-的式(I)化合物，其中R4是氢，甲基或者 乙基。

还优选其中A是-NR4-的式(I)化合物，其中R4是氢。

还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基可以被1到3 个独立选自一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，一氟甲氧基，二氟甲氧 基，三氟甲氧基，一氟甲基硫烷基，二氟甲基硫烷基，三氟甲基硫烷 基，甲基磺酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷氧基羰基的取 代基取代。

还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基被1到3个独 立选自三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基和C1-C4- 烷氧基羰基的取代基取代。

还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基被1到2个独 立选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基和甲氧基的取代基取代。

还优选式R1是苯基的(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连接的 位置的对位被一个选自三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，三氟甲氧基和乙基 的取代基取代。

还优选式其中R1是苯基的(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连 接的位置的对位被一个选自三氟甲基，三氟甲氧基和乙基的取代基取 代。

还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连 接的位置的对位被一个三氟甲基取代基取代。

还优选其中R1是苯基的式(I)化合物，其中苯基在与哌啶环连 接的位置的对位被一个2，2，2-三氟乙基取代基取代。

还优选式(I)化合物，其中

R2是甲基，乙基，丙基，异丙基，2-甲基丙-1-基，环丙基，环丁 基，环戊基，环己基或者氧杂环丁-3-基，

其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基，乙基，甲氧 基和乙氧基的取代基取代，

和

其中甲基和乙基可以被一个选自羟基，三氟甲基，甲氧基和乙氧 基的取代基取代。

还优选式(I)化合物，其中

R2是甲基，乙基，异丙基，环丙基，环丁基或者氧杂环丁-3-基，

其中环丙基和环丁基可以被1到2个独立选自甲基和乙基的取代 基取代，

和

其中甲基可以被一个三氟甲基取代基取代，

和

其中乙基可以被一个选自羟基和甲氧基的取代基取代。

还优选其中R2是甲基，乙基或者异丙基的式(I)化合物，其中 乙基可以被一个选自羟基，甲氧基和乙氧基的取代基取代。

还优选其中R2是乙基的式(I)化合物，其中乙基可以被一个甲 氧基取代基取代。

还优选式(I)化合物，其中R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1，1- 二氧代硫代吗啉-4-基，1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1- 基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-氰基哌啶-1-基或者4-羟基哌啶-1-基。

还优选式(I)化合物，其中R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1- 氧代硫代吗啉-4-基，3-羟基氮杂环丁-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-氰 基哌啶-1-基或者4-羟基哌啶-1-基。

还优选式(I)化合物，其中R3是吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基或者 4-羟基哌啶-1-基。

还优选式(I)化合物，其中R3是氧代硫代吗啉-4-基或者1，1-二 氧代硫代吗啉-4-基。

还优选式(I)化合物，其中R3是1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。

在各个基团组合或者优选的基团组合中具体说明的基团定义，不 依赖于各个说明的基团的组合，也按需要被其他组合的基团定义替 换。

非常特别优选以上提到的两个或多个优选的范围的组合。

本发明进一步提供了制备式(I)化合物，或者它们的盐，它们的 溶剂化物或者它们的盐的溶剂化物的方法，其中

[A]下式化合物

其中

R1和R3每一个如以上定义

与下式化合物反应

其中

A和R2每一个如以上定义

或者

[B]下式化合物

其中

R1和R3每一个如以上定义

与下式化合物反应

其中

A和R2每一个如以上定义

或者

[C]下式化合物

其中

A，R1和R2每一个如以上定义

与0.8到1.1当量间-氯过苯甲酸反应以产生下式化合物

其中

A，R1和R2每一个如以上定义

或者

[D]式(Ia)化合物与2.0到3.0当量间-氯过苯甲酸反应以产生下 式化合物

其中

A，R1和R2每一个如以上定义

或者

[E]下式化合物

其中

A，R1和R2每一个如以上定义

与下式化合物反应

其中

R3如以上定义和

X1是卤素，优选溴或者氯，或者羟基或者4-硝基苯氧基，

或者

[F]式(XV)化合物在第一阶段中与氯甲酸4-硝苯酯反应和在第 二阶段中与下式化合物反应

R3-H(XVI)，

其中

R3如以上定义。

式(Ia)，(Ib)和(Ic)化合物是式(I)化合物的子集(Teilmenge)。

在A是氧原子情况下，根据方法[A]的该反应通常在惰性的溶剂 中，任选在分子筛存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在由 室温到100℃温度范围，在标准压力(Normaldruck)下进行。

惰性的溶剂是，例如，醚，例如乙醚，二烷或者四氢呋喃，优 选二烷。

碱是，例如，磷腈P4碱，或者醇盐，例如甲醇钠或者乙醇钠，或 者其它的碱，例如氢化钠，优选磷腈P4碱。

当醇盐用作碱时，该反应在相应的作为溶剂的醇中进行。

在A是-NR4-情况下，根据方法[A]该反应通常在惰性溶剂中，任 选用过量式(III)化合物进行，以产生式(II)化合物，任选在微波 中，优选在从50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下。

惰性溶剂是，例如，醇，例如乙醇或者甲醇，或者其它的溶剂， 例如二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯烷酮，优选乙醇。

式(III)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始 化合物合成。

根据方法[B]该反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在的情况下， 任选在碱存在的情况下，优选在由室温至溶剂的回流温度范围，在标 准压力下进行。

惰性溶剂是，例如，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2- 二氯乙烷，醚，例如二烷，四氢呋喃或者1，2-二甲氧基乙烷，或者 其它的溶剂，例如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，2-丁酮或者 乙腈。还可能使用溶剂的混合物。优选二甲基甲酰胺或者二烷和二 甲基甲酰胺的混合物。

在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-， N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲 基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚 胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如 羰二咪唑，或者1，2-唑(oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基 -1，2-唑3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，或者 酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷 磷酸酸酐，或者氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯 或者苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐，或者O-(苯 并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2- 氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或 者O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐 (HATU)，或者1-羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基 三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)，或者苯并三唑-1-基氧基三 (吡咯烷并)六氟磷酸盐(PYBOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者 这些与碱的混合物。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸 氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲 基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选二 异丙基乙胺。

优选地，缩合在二异丙基乙胺存在的情况下用HATU或者仅仅用 羰二咪唑进行。

式(V)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始 化合物合成。

根据方法[C]该反应通常在惰性溶剂中，优选在室温至溶剂的回流 温度范围，在标准压力下进行。

间-氯过氧苯甲酸优选以0.9到1.0当量的量使用。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2-二 氯乙烷。优选二氯甲烷。

根据方法[D]该反应通常在惰性溶剂中，优选在室温至溶剂的回流 温度范围，在标准压力下进行。

间-氯过氧苯甲酸优选以2.3到2.6当量的量，更加优选以2.5当 量的量使用。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷或者1，2-二 氯乙烷。优选二氯甲烷。

当X1是卤素时，根据方法[E]该反应通常在惰性溶剂中，任选在 碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，二烷或者二甲 基甲酰胺，优选二氯甲烷。

碱是，例如，三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙 胺或者二异丙基乙胺。

当X1是羟基时，根据方法[E]该反应通常在惰性溶剂中，在脱水 剂存在的情况下，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度 范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷或者三氯甲烷，碳氢化 合物，例如苯，硝基甲烷，二烷，二甲基甲酰胺或者乙腈。同样可 能使用溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷或者二甲基甲酰胺。

在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-， N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲 基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚 胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如 羰二咪唑，或者1，2-唑化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑3- 硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，或者酰氨基化合物， 例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷磷酸酸酐，或者 氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯或者苯并三唑基 氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐，或者O-(苯并三唑-1-基) -N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)- 吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或者O-(7-氮杂苯 并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或者1- 羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混 合物。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸 氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲 基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺。

优选地，缩合在HOBt存在的情况下用HATU或者用EDC进行。

当X1是4-硝基苯氧基时，根据方法[E]该反应通常在惰性溶剂中， 任选在碱存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范 围，在标准压力到5巴下进行。

惰性溶剂是，例如N-甲基吡咯烷酮，二烷或者二甲基甲酰胺， 优选N-甲基吡咯烷酮。

碱是，例如三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺 或者二异丙基乙胺。

式(IX)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始 化合物合成。

根据方法[F]第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况 下，优选在0℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷 或者1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。

碱是，例如有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉， N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选三乙胺。

根据方法[F]第二阶段的该反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情 况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到 5巴下进行。

惰性溶剂是，例如，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯 烷酮，优选二甲基甲酰胺。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，优选碳酸 钾。

式(XVI)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的初 始化合物合成。

式(II)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R1和R3每一个如以上定义，

与氯化氢溶液和亚硝酸钠反应制备。

反应优选在0℃至溶剂的回流温度范围，在标准压力下完成。

式(VI)化合物是已知的或者可以通过式(IV)化合物与羟基胍 半硫酸盐半水合物反应制备。

该反应如方法[B]描述，任选在分子筛存在的情况下进行。

优选在二异丙基乙胺和分子筛存在的情况下用PYBOP进行缩合。

式(IV)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R1和R3每一个如以上定义和

R5是甲基或者乙基，

与碱反应制备。

该反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室温至溶 剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷 或者1，2-二氯乙烷，醇，例如甲醇或者乙醇，醚，例如乙醚，甲基叔 丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，二烷或者四氢呋喃，或者其它的溶剂， 例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或者吡啶，或者溶剂的混合 物，或者溶剂与水的混合物，优选甲醇或者甲醇与一当量水，或者四 氢呋喃和水的混合物。

碱是，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化锂或者氢氧 化钾，或者碱金属碳酸盐，例如碳酸铯，碳酸钠或者碳酸钾，或者醇 盐，例如叔-丁醇钾或者叔-丁醇钠，优选氢氧化锂或者叔丁醇钾。

式(VII)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R1和R5每一个如以上定义

与下式化合物反应制备

其中

R3如以上定义和

X1是卤素，优选溴或者氯，或者羟基或者4-硝基苯氧基。

当X1是卤素时，该反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在的情 况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，二烷或者二甲 基甲酰胺，优选二氯甲烷。

碱是，例如，三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙 胺或者二异丙基乙胺。

当X1是羟基时，该反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂存在的情 况下，任选在碱存在的情况下，优选在-30℃到50℃温度范围，在标 准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷或者三氯甲烷，碳氢化 合物，例如苯，硝基甲烷，二烷，二甲基甲酰胺或者乙腈。同样可 能使用溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷或者二甲基甲酰胺。

在本文中合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-， N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲 基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚 胺-N′-丙基氧甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或者羰基化合物，例如 羰二咪唑，或者1，2-唑化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑3- 硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，或者酰氨基化合物， 例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者丙烷磷酸酸酐，或者 氯甲酸异丁酯，或者双(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯或者苯并三唑基 氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐，或者O-(苯并三唑-1-基) -N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)- 吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)或者O-(7-氮杂苯 并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)，或者1- 羟基苯并三唑(HOBt)，或者苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟磷酸盐(BOP)，或者N-羟基琥珀酰亚胺，或者这些与碱的混 合物。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者碳酸 氢钠或者碳酸氢钾，或者有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲 基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺。

优选地，缩合在HOBt存在的情况下用HATU或者用EDC进行。

当X1是4-硝基苯氧基时，该反应通常在惰性溶剂中，任选在碱 存在的情况下，任选在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标 准压力到5巴下进行。

惰性溶剂是，例如N-甲基吡咯烷酮，二烷或者二甲基甲酰胺， 优选N-甲基吡咯烷酮。

碱是，例如三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙胺 或者二异丙基乙胺。

式(IX)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的起始 化合物合成。

在其它的方法中，式(VII)化合物可以通过式(VIII)化合物在 第一阶段中与氯甲酸4-硝基苯酯反应和在第二阶段中与下式化合物 反应制备

R3-H(X)，

其中

R3如以上定义。

第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在0 ℃到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷 或者1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。

碱是，例如有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉， N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或者二异丙基乙胺，优选三乙胺。

第二阶段的该反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，任选 在微波中，优选在50℃到200℃温度范围，在标准压力到5巴下进行。

惰性溶剂是，例如，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或者N-甲基吡咯 烷酮，优选二甲基甲酰胺。

碱是，例如，碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，优选碳酸 钾。

式(X)化合物是已知的或者可以通过已知的方法由合适的初始 化合物合成。

式(VIII)化合物是已知的或者可以通过氢化下式化合物制备

其中

R1和R5每一个如以上定义。

氢化通常在惰性溶剂中，任选伴随加入酸，例如无机酸和羧酸， 优选乙酸，优选在室温至溶剂的回流温度范围和在标准压力到100巴 压力范围，优选在标准压力下或者在50-80巴下用还原剂进行。

优选的还原剂是氢与在活性碳上的钯，与在活性碳上的铑，与在 活性碳上的钌或者其混合催化剂，或者氢与在矾土上的钯或者与在矾 土上的铑，或者氢与在活性炭上的钯和氧化铂(IV)，优选氢与在活 性碳上的钯或者与在活性碳上的铑或者氢与在活性炭上的钯和氧化 铂(IV)。也可能在压力下用氢和单独的氧化铂(IV)氢化。

惰性溶剂是，例如醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正- 丁醇或者叔-丁醇，或者浓乙酸或者甲醇伴随加入浓盐酸，优选甲醇或 者乙醇或者浓乙酸或者甲醇伴随加入浓盐酸。

式(XI)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R5如以上定义

与下式化合物反应制备

其中

R1如以上定义。

该反应通常在惰性溶剂中，在催化剂存在的情况下，任选在另外 的试剂存在的情况下，优选在室温至溶剂的回流温度范围，在标准压 力下进行。

惰性溶剂是，例如醚，例如二烷，四氢呋喃或者1，2-二甲氧基 乙烷，碳氢化合物，例如苯，二甲苯或者甲苯，或者其它的溶剂，例 如硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者N-甲基吡 咯烷酮；任选向这些溶剂中加入一点水。优选甲苯与水或者1，2-二甲 氧基乙烷，二甲基甲酰胺和水的混合物。

催化剂是，例如，对于Suzuki反应条件常见的钯催化剂，优选催 化剂，例如二氯双(三苯基膦)钯，四三苯基膦钯(0)，醋酸钯(II) 或者双(二苯基膦二茂铁)氯化钯(II)。

另外的试剂是，例如，乙酸钾，碳酸铯，碳酸钾或者碳酸钠，氢 氧化钡，叔丁醇钾，氟化铯，氟化钾或者磷酸钾，或者其混合物，优 选氟化钾或者碳酸钠，或者氟化钾和碳酸钾的混合物。

式(XII)，(XIII)和(XIV)化合物是已知的或者可以通过已 知的方法由合适的起始化合物合成。

式(XV)化合物是已知的或者可以通过下式化合物

其中

R1如以上定义

在第一阶段中与式(V)化合物和在第二阶段与酸反应制备。

第一阶段反应如方法[B]描述地进行。

第二阶段反应通常在惰性溶剂中，优选在室温到60℃温度范围， 在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷 或者1，2-二氯乙烷，或者醚，例如四氢呋喃或者二烷，优选二氯甲 烷。

碱是，例如三氟乙酸或者在二烷中的氯化氢，优选三氟乙酸。

式(XVII)化合物是已知的或者可以通过式(XVIII)化合物在 第一阶段中与二羧酸二-叔-丁酯和在第二阶段中与碱反应制备。

第一阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室 温到50℃温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷 或者1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。

碱是，例如，三乙胺，二异丙基乙胺或者N-甲基吗啉，优选三乙 胺或者二异丙基乙胺。

第二阶段反应通常在惰性溶剂中，在碱存在的情况下，优选在室 温至溶剂的回流温度范围，在标准压力下进行。

惰性溶剂是，例如卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷 或者1，2-二氯乙烷，醇，例如甲醇或者乙醇，醚，例如乙醚，甲基叔 丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，二烷或者四氢呋喃，或者其它的溶剂， 例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或者吡啶，或者溶剂的混合 物，或者溶剂与水的混合物，优选甲醇或者甲醇与一当量水，或者四 氢呋喃和水的混合物。

碱是，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化锂或者氢氧 化钾，或者碱金属碳酸盐，例如碳酸铯，碳酸钠或者碳酸钾，或者醇 盐，例如叔-丁醇钾或者叔-丁醇钠，优选氢氧化锂或者叔丁醇钾。

式(I)化合物的制备可以通过以下合成图解说明。

图解：

本发明的化合物显示一种不可预见的，有用的药理学和药物动力 学作用谱。它们是PAR-1受体的选择性的拮抗剂，特别是作为血小板 聚集抑制剂，作为内皮细胞活化的抑制剂，作为平滑肌细胞增殖的抑 制剂和作为肿瘤生长的抑制剂。对于提到的一些疾病，例如伴随高血 栓栓塞风险的心血管疾病，PAR-1对抗作用的永久性保护同时伴随药 物治疗的简单操作至关重要。本发明的PAR-1拮抗剂显示单独口服后 持久的作用，即作用持续至少16小时。

它们因此适于用作用于治疗和/或预防人和动物的疾病的药物。

本发明进一步提供了本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，优 选血栓栓塞疾病和/或血栓栓塞并发症的应用。

在本发明的意义上“血栓栓塞疾病”特别地包括疾病，例如ST 段抬高心肌梗死(STEMI)和非-ST段抬高心肌梗死(非-STEMI)， 稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，冠状动脉介入，例如血管成形术， 支架植入或者主动脉冠状动脉旁路后的再闭塞和再狭窄，外周动脉阻 塞疾病，肺栓塞，深静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，暂时性缺血性 发作和血栓形成和血栓栓塞中风。

该物质因此还适于在患有急性，间歇性或者持久性贲门心律不齐 的病人，例如心房纤颤，和进行心脏复律的那些，和患有心脏瓣膜疾 病或者患有血管内物体，例如人造心脏瓣膜，导管，主动脉内气囊反 搏和起搏器探针的病人中预防和治疗心原性血栓栓塞，例如脑局部缺 血，中风和全身性血栓栓塞和局部缺血。

血栓栓塞并发症还与微血管病的溶血性贫血，体外循环，例如血 液透析，血液滤过，心室辅助医疗装置和人工心脏，和人工心脏瓣膜 有关。

此外，本发明的化合物还用于影响伤口愈合，用于该预防和/或治 疗动脉粥样硬化患者血管的疾病和炎性疾病，例如运动系统的风湿病 疾病，冠状动脉心脏病，心力衰竭，高血压，炎性疾病，例如哮喘， COPD，炎性肺疾病，肾小球性肾炎和炎性肠疾病，和另外对于预防 和/或治疗阿尔茨海默病，自身免疫疾病，克罗恩病和溃疡性结肠炎。

此外，本发明的化合物可用于抑制肿瘤生长和转移，微血管病， 与年龄-有关的黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病性的肾病及其它 微血管疾病，和预防和治疗血栓栓塞并发症，例如静脉血栓栓塞，用 于肿瘤病人，特别是进行大的外科手术或者化疗或者放疗的那些。

本发明的化合物另外适于治疗癌。癌包括的：恶性肿瘤(包括乳 腺癌，肝细胞癌，肺癌，结肠直肠癌，结肠的癌和黑素瘤)，淋巴瘤 (例如非霍奇金淋巴瘤和蕈样真菌病)，白血病，肉瘤，间皮瘤，脑 癌(例如神经胶质瘤)，胚组织瘤(例如睾丸癌和卵巢癌)，绒毛膜 癌，肾癌，胰癌，甲状腺癌，头和颈癌，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱 癌，胃癌和多重骨髓癌。

此外，在内皮细胞上表达的PAR-1调节导致血管生长(“血管生 成”)的信号，该方法对于使肿瘤生长能够超过大约1mm3是重要的。 血管生成的诱导还与其它的疾病，包括风湿病类型的疾病(例如类风 湿性关节炎)，肺疾病(例如肺纤维化，肺动脉高压，特别是肺动脉 高压，特征在于肺闭塞的疾病)，动脉硬化，血小板破裂，糖尿病性 视网膜病和湿型黄斑变性有关。

另外，本发明的化合物适于治疗败血症。败血症(或者败血病) 是伴随高死亡率的常见疾病。败血症的最初症状一般是非特定性的 (例如发烧，全身健康状况降低)，但是后来可能存在凝血系统的全 身活化(“弥散性血管内凝血”或者“消耗性凝血病”；以下称“DIC”)， 伴随在各种器官中微血栓症的形成和二次流血并发症。此外，可能有 内皮损伤伴随导管的渗透性增加和液体和蛋白进入血管外空间。当疾 病恶化时，可能存在器官功能障碍或者器官衰竭(例如肾衰竭，肝功 能衰竭，呼吸衰竭，中枢神经系统的缺损和心/循环衰竭)和甚至多器 官衰竭。原则上，这可能影响任何器官；大多数经常遇到的器官功能 障碍和器官衰竭是肺，肾，心血管系统，凝血系统，中枢神经系统， 内分泌腺和肝的功能障碍和衰竭。败血症可能与“急性呼吸困难综合 征”(以下称ARDS)有关。ARDS还可以与败血症无关地发生。“败 血病性休克”发生必须治疗并且促进进一步的器官损伤的低血压并且 与病状的预断的恶化有关。

病原体可以是细菌(革兰氏阴性和革兰氏阳性)，真菌，病毒和 /或真核生物。进入或者初次感染的位置可能是例如肺炎，尿路的感染 或者腹膜炎。感染可能，但是未必，与菌血症有关。

败血症定义为存在感染和“全身炎性响应综合征”(以下称 “SIRS”)。SIRS在感染期间发生，但是也在其它的情形，例如损 伤，烧伤，休克，手术，局部缺血，胰腺炎，复苏或者肿瘤期间。 ACCP/SCCM Consensus Conference Committee of 1992(Crit.Care Med. 1992，20，864-874)的定义描述了诊断“SIRS”需要的症状和测定 参数(包括体温变化，增加的心率，呼吸困难和血像的变化)。后者 (2001)SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions  Conference基本上坚持该标准，但是细调了细节(Levy等，Crit.Care  Med.2003，31，1250-1256)。

DIC和SIRS可能在败血症期间，和作为手术，肿瘤疾病，烧伤 或者其它的损伤的结果发生。在DIC情况下，存在凝血系统在损伤的 内皮细胞表面，异物或者损伤的血管外组织的表面大量活化。因此， 存在在各种器官的小的导管中凝血伴随低氧和随后的器官功能障碍。 副作用是凝血因子(例如凝血因子X，凝血酶原，纤维蛋白原)和血 小板消耗，其降低血的凝结性并可能可能导致大量的流血。

另外，本发明的化合物还可以用于防止体外凝血，例如用于保存 血并血浆产品，用于清洁/预处理导管及其它医疗设备和仪器，包括体 外循环，用于涂覆体内或者体外使用的医疗设备和仪器的合成的表面 或者用于包含血小板的生物试样。

本发明进一步提供了的本发明的化合物对于涂覆诊疗器械和植 入物，例如导管，假肢，支架或者人造心脏瓣膜的应用。本发明的化 合物可以坚固地附着于表面或者，对于局部作用，经过一段时间由载 体涂层释放进入直接环境。

本发明进一步提供了本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特 别是该以上提到的疾病的应用。

本发明进一步提供了本发明的化合物对于产生用于治疗和/或预 防疾病，特别是以上提到的疾病的药物的应用。

本发明进一步提供了使用治疗有效量的一种本发明的化合物治 疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。

本发明进一步提供了包含本发明的化合物和一种或多种进一步 的活性成分，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的药物。适于 结合的活性成分包括，例如和优选：

钙通道阻滞剂，例如苯磺酸氨氯地平(例如)，非洛地 平，地尔硫卓，异搏定，硝苯吡啶，硝吡胺甲酯，尼索地平和苄普地 尔；

洛美利嗪；

抑制素，例如阿托伐他汀，氟伐他汀，洛弗斯特丁，匹伐他汀， 普伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀；

胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米和AZD4121；

胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，例如托彻普；

低分子量肝素，例如达肝素钠，阿地肝素钠，舍托肝素，依诺肝 素，帕肝素钠，亭扎肝素，瑞肝素和那曲肝素钙；

进一步的抗凝剂，例如丙酮苄羟香豆素，类双香豆素，磺达肝素；

抗心律失常药，例如多非利特，伊布利特，美托洛尔，美托洛尔 酒石酸盐，普萘洛尔，阿替洛尔，阿吗灵，达舒平，普拉马林，普鲁 卡因酰胺，奎尼丁，金雀花碱，安搏律定，利多卡因，美西律，室安 卡因，恩卡胺，氟卡胺，雷托巴胺，莫雷西嗪，丙胺苯丙酮，醋丁洛 尔，吲哚洛尔，乙胺碘呋酮，托西溴苄铵，丁萘酰胺，索他洛尔，腺 苷，阿托品和地高辛；

α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸多沙唑嗪，特拉唑嗪和哌唑嗪；

β-肾上腺素能阻滞剂，例如卡维地洛，普萘洛尔，噻吗咯尔，纳 多洛尔，阿替洛尔，美托洛尔，比索洛尔，奈必洛尔，倍他索洛尔， 醋丁洛尔和比索洛尔；

醛甾酮拮抗剂，例如依普利酮和螺甾内酯；

血管紧张素-转化酶抑制剂(“ACE抑制剂”)，例如莫昔普利， 喹那普利盐酸盐，雷米普利，赖诺普利，贝那普利盐酸盐，依那普利， 卡托普利，螺普利，培哚普利，福辛普利和群多普利；

血管紧张素II受体阻滞剂(“ARBs”)，例如奥美沙坦酯，坎 地沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦和依普罗沙坦；

内皮肽拮抗剂，例如替唑生坦，波生坦和司他生坦-钠；

中性肽链内切酶的抑制剂，例如坎沙曲和依卡曲尔；

磷酸二酯酶抑制剂，例如米力农，茶碱，长春西汀，EHNA(赤 -9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)，西地那非，伐地那非和他达那非；

纤维蛋白溶解剂，例如瑞替普酶，阿替普酶和替奈替普酶；

GP IIb/IIIa拮抗剂，例如依替巴肽，阿昔单抗和替罗非班；

直接凝血抑制因子，例如AZD0837，阿加曲班，比伐卢定和达比 加群；

间接凝血抑制因子，例如奥地帕西；

直接和间接因子Xa抑制剂，例如磺达肝素-钠，阿哌沙班，雷扎 沙班，利伐沙班(BAY 59-7939)，KFA-1982，DX-9065a，AVE3247， 奥米沙班(XRP0673)，AVE6324，SAR377142，艾屈肝素，SSR126517， DB-772d，DT-831j，YM-150，813893，LY517717和DU-1766；

直接和间接因子Xa/IIa抑制剂，例如依诺肝素-钠，AVE5026， SSR128428，SSR128429和BIBT-986(他诺吉群)；

脂蛋白-相关磷脂酶A2(“LpPLA2”)调节剂；

利尿剂，例如氯噻酮，利尿酸，利尿磺胺，阿米洛利，氯噻嗪， 双氢氯噻嗪，甲氯噻嗪和苄噻嗪；

硝酸酯，例如5-单硝酸异山梨醇酯；

血栓素拮抗剂，例如塞曲司特，吡考他胺和雷马曲班；

血小板聚集抑制剂，例如氯吡格列，噻氯匹定，西洛他唑，阿斯 匹林，阿昔单抗，利马前列素，依非巴特和CT-50547；

环加氧酶抑制剂，例如美洛昔康，罗非昔布和塞来昔布；

B-型钠尿肽，例如奈西立肽，乌拉立肽；

NV1FGF调节剂，例如XRP0038；

HT1B/5-HT2A拮抗剂，例如SL65.0472；

鸟苷酸环化酶活化剂，例如阿他西呱(HMR1766)，HMR1069， riociguat和cinaciguat；

e-NOS转录增强因子，例如AVE9488和AVE3085；

抗动脉粥样硬化的物质，例如AGI-1067；

CPU抑制剂，例如AZD9684；

肾素抑制剂，例如阿利吉仑(aliskirin)和VNP489；

腺苷二磷酸-诱导的血小板凝聚的抑制剂，例如氯吡格列，噻氯匹 定，普拉格雷，AZD6140，替卡格雷和依诺格雷；

NHE-1抑制剂，例如AVE4454和AVE4890。

抗生素疗法：当有计划的治疗时(微生物评价做出之前)或者当 特定的治疗时，各种抗生素或者抗真菌的药物组合是合适的；液体治 疗，例如晶体或者胶状液体；血管加压药，例如去甲肾上腺素，多巴 胺或者血管升压素；肌力治疗，例如多巴酚丁胺；皮质甾类，例如氢 化可的松，或者氟氢可的松；重组人体活化蛋白C，Xigris；血液制 品，例如红血球浓缩物，血小板浓缩物，红细胞生成素或者新鲜冰冻 血浆；在败血症-诱导的急性肺损伤(ALI)或者急性呼吸困难综合征 (ARDS)中辅助通气，例如允许性高碳酸血症，低潮气量；镇静： 例如安定，氯羟去甲安定，咪达唑仑或者普鲁泊福。鸦片样物质：例 如芬太尼，氢化吗啡酮，吗啡，派替啶或者瑞芬太尼。NSAIDs：例如 酮咯酸，布洛芬或者退热净。神经肌肉阻滞：例如泮库溴铵；葡萄糖 控制，例如胰岛素，葡萄糖；肾置换治疗，例如连续的静脉-静脉血液 滤过或者间歇性血液透析。用于肾保护的低-剂量多巴胺；抗凝剂，例 如用于血栓形成预防或者用于肾置换治疗，例如普通肝素，低分子量 肝素，类肝素，水蛭素，比伐卢定或者阿加曲班；碳酸氢盐治疗；应 激性溃疡预防，例如H2受体抑制剂，抗酸药。

用于增生病症的药物：尿嘧啶，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺， 苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，双溴丙基哌嗪，三乙烯亚胺三嗪，三乙 烯硫代磷酸胺，马利兰，亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，氮烯 唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟脱氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌 呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷司他丁，长春花碱，长春新碱， 去乙酰长春酰胺，争光霉素，放线菌素，道诺红菌素，亚德利亚霉素， 表柔比星，伊达比星，紫杉醇，光神霉素，脱氧柯福霉素，丝裂霉素 C，左旋门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，17α- 乙炔基雌二醇，己烯雌酚，睾丸激素，强的松，氟烃甲基睾丸素，屈 他雄酮丙酸酯，睾内酯，甲地孕酮，三苯氧胺，甲基强的松龙，甲基 睾甾酮，氢化泼尼松，氟羟脱氢皮醇，氯三芳乙烯，羟孕酮，氨鲁米 特，雌莫司汀，醋酸甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他米特，托瑞米芬，戈 舍瑞林，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，普鲁苄肼，米托坦，米 托蒽醌，左旋四咪唑，诺维本，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛 昔芬，屈洛昔芬，六甲密胺，奥沙利铂易瑞沙(吉非 替尼，Zdl839)，(卡培他滨)，(厄洛替尼)， 阿扎胞苷(5-氮胞苷；5-AzaC)，替莫唑胺吉西他滨 (例如(盐酸吉西他滨))，或者以上的两个或多个的组 合。

本发明进一步提供了用于防止血液体外凝固的方法，特别是在库 血或者包含血小板的生物试样中，其特征在于加入抗凝有效量的本发 明的化合物。

本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以 以合适的方法，例如，通过口，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，颊，直 肠，表皮，经皮，结膜，耳路径或者作为植入物或者支架服用。

根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式服用。

对于口服合适的服用形式是根据现有技术作用并且迅速地和/或 以改进的方式传递根据本发明的化合物，并且包含以结晶的和/或无定 形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的那些，例如片剂(无涂层的 或者例如具有不能溶解的或者延迟溶解和控制释放本发明的化合物 的肠溶衣或者涂层的糖衣片剂)，在口中迅速地崩解的片剂，或者膜 /薄膜，膜/冻干物，胶囊(例如硬的或者软的明胶胶囊)，糖衣片， 颗粒，丸，粉末，乳剂，悬浮液，气雾剂或者溶液。

肠胃外投药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊 柱内或者腰内)或者同时包括吸收(例如皮下，皮内，经皮或者腹内) 地进行。适合于肠胃外投药的服用形式包括用于注射的制剂和以溶液 形式的浸剂，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌的粉末。

优选口服。

适合于另一个给药途径的是，例如用于吸入(尤其是粉末吸入器， 雾化器)的药物形式，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；用于舌，舌下或者颊 服用的片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，用于耳和眼的制剂，阴道胶囊， 水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油性的悬浮液，软膏，乳膏，经 皮吸收剂型(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支 架。

根据本发明的化合物可以转变为提到的服用形式。这可以以本身 已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的赋形剂混合进行。 这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例 如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸 钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)， 合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例 如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩蔽香料 和/或增味剂。

本发明进一步提供了包含至少一种本发明的化合物，优选连同一 种或多种惰性的，无毒的，药物可接受的赋形剂的药物，和它们对于 以上提到的目的的应用。

在肠胃外投药法情况下，通常已经发现每24小时大约5到250mg 的服用量对取得有效的结果是有利的。在口服情况下，剂量是大约每 24小时5到100mg。

然而如合适偏离所述的量，特别是根据体重，给药途径，个体对 于活性成分反应，制剂的性质和服用发生的时间或者间隔可能是必要 的。

在下面试验和实施例中的百分比是重量百分比，除非另外指明； 份是重量份。对于液体/液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据在每一 种情况下基于体积。“w/v”意思是“重量/体积”。例如“10％w/v” 意思是：100ml溶液或者悬浮液包含10g物质。

A)实施例

缩写：

approx.            大约

CDI                羰二咪唑

d                  天，双峰(在NMR中)

TLC                薄层色谱

DCI                直接化学电离(在MS中)

dd                 双双峰(在NMR中)

DMAP               4-二甲基氨基吡啶

DMF                N，N-二甲基甲酰胺

DMSO               二甲基亚砜

DPPA               叠氮膦酸二苯酯(Diphenylphosphorazidat)

DSC                二琥珀酰亚胺基碳酸酯

eq.                当量

ESI                电喷射离子化(在MS中)

h                  小时

HATU               O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲 基脲六氟磷酸盐

HPLC              高压高效液相色谱

LC-MS             液相色谱-质谱联用

LDA               二异丙基胺基锂

m                 多重峰(在NMR中)

min               分钟

MS            质谱

NMR           核磁共振谱

PYBOP         苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)

六氟磷

酸盐

q             四重峰(在NMR中)

RP            反相(在HPLC中)

RT            室温

Rt            保留时间(在HPLC中)

s             单峰(在NMR中)

t             三重峰(在NMR中)

THF           四氢呋喃。

HPLC方法：

方法1A：仪器：具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱液A：5ml高氯酸(70％)/l 水，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 2％B→0.5min 2％B→4.5min 90％B →6.5min 90％B→6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速：0.75ml/min；柱温： 30℃；UV检测：210nm。

LC-MS方法：

方法1B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30mm ×3.0mm； 洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸； 梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速： 0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱：50℃；UV检 测：210nm。

方法2B：仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass  QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50mm×1mm； 洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸； 梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；烘 箱：50℃；流速：0.33ml/min；UV检测：210nm。

方法3B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters  Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury， 20mm×4mm；洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙 腈+0.5ml 50％甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A →4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；烘箱：50℃；UV检 测：210nm。

方法4B：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Waters  Alliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C 18，100mm×3mm； 洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸； 梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速： 2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：210nm。

方法5B：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass  Quattro Micro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm； 洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸； 梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A →4.01min 100％A →5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。

方法6B：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters  Acquity UPLC HSS T31.8μ 50×1mm；洗脱液A：11水+0.25ml 99％ 甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测： 210-400nm。

方法7B：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass  Quattro LCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm。 洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸； 梯度：0.0min 90％A→2min 65％A→4.5min 5％A→6min 5％A；流速： 2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：208-400nm。

方法8B：仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass  Platform LCZ；柱：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50mm×3mm。 洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸； 梯度：0.0min 100％A→0.2min 100％A→2.9min 30％A→3.1min 10％A →5.5min 10％A；烘箱：50℃；流速：0.8ml/min；UV检测：210nm。

方法9B：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：Waters  Acquity UPLC HSS T31.8μ50mm×1mm；洗脱液A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：0.0min 90％A →1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV 检测：210-400nm。

方法10B：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：Agilent 1100 Series；UV DAD；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm； 洗脱液A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱液B：11乙腈+0.5ml 50％甲酸； 梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A，烘箱：55℃；流 速：2ml/min；UV检测：210nm。

非对映异构体的制备分离：

方法1C：相：Xbrdge C18，5μm OBD 19mm×150mm，洗脱 液：乙腈/0.1％氨溶液55：45；流速：25ml/min，温度：28℃；UV检 测：210nm。

对映异构体的制备分离：

方法1D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷75∶25；流速：12ml/min；温度：45℃；UV 检测：220nm。

方法2D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷75∶25；流速：15ml/min；温度：30℃；UV 检测：220nm。

方法3D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷70∶30；流速：15ml/min；温度：45℃；UV 检测：220nm。

方法4D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷75∶25；流速：15ml/min；温度：45℃；UV 检测：220nm。

方法5D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗 脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：40℃；UV检测： 220nm。

方法6D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗 脱液：乙腈/甲醇75∶25；流速：15ml/min，温度：40℃；UV检测： 220nm。

方法7D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗 脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：35℃；UV检测： 220nm。

方法8D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗 脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：30℃；UV检测： 220nm。

方法9D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm，洗 脱液：乙腈/甲醇50∶50；流速：25ml/min，温度：25℃；UV检测： 220nm。

方法10D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm， 洗脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：15ml/min，温度：40℃；UV检测： 220nm。

方法11D：相：Daicel Chiralpak IA，5μm，250mm×20mm， 洗脱液：乙腈/甲醇/叔-丁基甲醚25∶25∶50；流速：25ml/min，温度： 30℃；UV检测：220nm。

对映异构体的分析分离：

方法1E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min； 温度：45℃；UV检测：220nm。

方法2E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm； 洗脱液：乙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min； 温度：45℃；UV检测：220nm。

方法3E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min； 温度：40℃；UV检测：220nm。

方法4E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷：70∶30+0.2％三氟乙酸+1％水；流速：1ml/min； 温度：45℃；UV检测：220nm。

方法5E：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×4.6mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25+0.2％三氟乙酸+1％水；流速： 0.8ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。

方法6E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm； 洗脱液：异丙醇/异己烷：75∶25；流速：1ml/min；温度：45℃；UV 检测：220nm。

方法7E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗 脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：1ml/min，温度：40℃；UV检测： 220nm。

方法8E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗 脱液：乙腈/甲醇75∶25；流速：1ml/min，温度：25℃；UV检测： 220nm。

方法9E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗 脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：1ml/min，温度：25℃；UV检测： 220nm。

方法10E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗 脱液：乙腈/甲醇70∶30；流速：1ml/min，温度：30℃；UV检测： 220nm。

方法11E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗 脱液：乙腈/甲醇80∶20；流速：1ml/min，温度：25℃；UV检测： 220nm。

方法12E：相：Daicel Chiralpak IA，5μm 250mm×4.6mm，洗 脱液：乙腈/甲醇/叔-丁基甲醚25∶25∶50；流速：1ml/min，温度： 30℃；UV检测：220nm。

GC-MS方法：

方法1F：仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35， 15m×200μm×0.33μm；用氦恒流速：0.88ml/min；烘箱：70 ℃；进口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持3min)。

使用的微波反应器是EmrysTM Optimizer类型的“单模”仪器。

初始化合物

一般方法1A：Suzuki偶联

在氩下，在RT下，适当的溴吡啶在甲苯(1.8ml/mmol)中的混 合物与四(三苯基膦)钯(0.02当量)，适当的芳基硼酸(1.2当量) 在乙醇(0.5ml/mmol)中的溶液和氟化钾(2.0当量)在水(0.2ml/mmol) 中的溶液混合。反应混合物在回流下搅拌几个小时直到转化基本完 全。添加乙酸乙酯和相分离后，有机相用水洗涤一次和用饱和氯化钠 水溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通 过快速层析提纯(硅胶60，洗脱液：二氯甲烷/甲醇混合物)。

一般方法2A：吡啶的氢化

在氩下，吡啶在乙醇(9ml/mmol)中的溶液与在活性碳上的钯(用 大约50％水润湿，0.3g/mmol)混合，并且混合物在60℃下在50巴氢 氛中氢化过夜。然后通过过滤层滤掉催化剂并且反复用乙醇洗涤。合 并的滤液在减压下浓缩。

一般方法3A：与氨甲酰氯反应

在氩下，在0℃下，哌啶在二氯甲烷(2.5ml/mmol)中的溶液与 N，N-二异丙基乙胺(1.2当量)和适当的氨甲酰氯(1.2当量)一滴一 滴地混合。反应混合物在RT下搅拌。添加水和相分离后，有机相用 水洗涤三次和用饱和氯化钠水溶液一次，干燥(硫酸钠)，过滤并在 减压下浓缩。

一般方法4A：甲酯水解/差向异构化

在RT下，向适当的甲酯(1.0当量)在甲醇(35-40ml/mmol)中 的溶液中加入叔-丁醇钾(10当量)。混合物在60℃下搅拌过夜。如 果转化不完全，加入水(1.0当量)并且混合物在60℃下搅拌直到转 化完全。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合 物用1N含水的盐酸溶液酸化(pH 1)。混合物用乙酸乙酯提取并且 有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。

一般方法5A：尿素形成

在RT下，氨基甲酸硝基苯酯(1.0当量)在二甲基甲酰胺 (10ml/mmol)中的溶液与适当的胺(2.0-3.0当量)和碳酸钾(1.0当 量)混合，并且混合物以15ml为一份在单模微波器(Emrys Optimizer) 中在150℃下搅拌0.5-1h。过滤反应溶液并且滤液通过制备HPLC提 纯。

一般方法6A：甲酯水解/差向异构化

在RT下，向适当的甲酯(1.0当量)在甲醇(35-40ml/mmol)中 的溶液中加入叔-丁醇钾(10当量)。混合物在60℃下搅拌过夜。如 果转化不完全，加入水(1.0当量)并且混合物在60℃下搅拌直到转 化完全。为了后处理，在减压下除去甲醇，残余物与水混合并且混合 物用1N盐酸调整到pH＝1。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相通过 硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。

一般方法7A：使用流动氢化装置氢化吡啶

吡啶在浓乙酸(大约35ml/mmol)中的溶液在流动型氢化装置(来 自ThalesNano的″H-Cube″，布达佩斯，匈牙利)中在氢氛下(条件： 10％ Pd/C催化剂，“受控”模式，60巴，0.5ml/min，85℃)氢化。 在旋转蒸发器上除去溶剂产生相应的任选通过制备HPLC提纯的粗产 物。

一般方法8A：二唑形成

在氩下，在RT下，适当的哌啶-3-羧酸在二甲基甲酰胺 (10-20ml/mmol)中的溶液与HATU(1.2当量)，N，N-二异丙基乙 胺(2.2当量)和适当的N′-羟基脒(N′-hydroxyimidamide)(1.1当量) 混合。反应混合物在RT下搅拌直到中间体已经完全形成，然后进一 步在120℃下搅拌直到由该中间体形成想要的产物。反应混合物然后 通过制备HPLC提纯。

实施例1A

5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯

根据一般方法1A，28g(132mmol)5-溴烟酸甲酯和30g(158mmol， 1.2当量)4-三氟甲基苯基硼酸反应。产率：32g(理论的85％)

LC-MS(方法8B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝282[M+H]+。

实施例2A

5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体 混合物]

根据一般方法2A，氢化32g(112mmol)5-[4-(三氟甲基)苯基] 吡啶-3-羧酸甲酯。产率：26g(理论的82％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.35和1.41min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝288[M+H]+。

实施例3A

1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消 旋的顺式/反式异构体混合物]

根据一般方法3A，9.25g(32.2mmol)5-[4-(三氟甲基)苯基]哌 啶-3-羧酸甲酯和9.63g(64.7mmol)吗啉-4-羰基氯反应。这产生16.3g 纯度为76％(LC-MS)的粗产物，其没有更进一步提纯操作地反应。

LC-MS(方法9B)：Rt＝1.19和1.22min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。

实施例4A

1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的 顺式异构体]

根据一般方法4A，22.19g(39.90mmol)来自实施例3A的化合 物和44.78g(399.0mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式 异构体。产率：18.29g(理论的100％)

LC-MS(方法7B)：Rt＝1.95min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。

实施例5A

5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-羧酸甲酯

根据一般方法1A，28g(105mmol)5-溴烟酸甲酯和26g(126mmol， 1.2当量)4-三氟甲氧基苯基硼酸反应。产率：14g(理论的41％)

LC-MS(方法1B)：Rt＝2.44min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]+。

实施例6A

5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构 体混合物]

根据一般方法2A，氢化14g(45mmol)5-[4-(三氟甲氧基)苯 基]吡啶-3-羧酸甲酯。产率：8g(理论的59％)

LC-MS(方法1B)：Rt＝1.29min和1.33min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+。

实施例7A

5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯) 酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

在0℃下，5.32g(26.4mmol)氯甲酸4-硝苯酯慢慢加入到在666ml 二氯甲烷中的8.0g(26.4mmol)5-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3- 羧酸甲酯和5.34g(26.3mmol)三乙胺中。混合物在RT下搅拌2h。 为了后处理，反应混合物首先用饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用水洗 涤。有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上快 速层析提纯(洗脱液：环己烷/乙酸乙酯1∶2→1∶1)。产率：7.32g (理论的54％)

LC-MS(方法3B)：Rt＝2.47min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。

实施例8A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸 甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向180ml DMF中加入12.0g(25.1mmol)5-[4-(三氟甲氧基)苯 基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯，7.77g(75.3mmol)硫 代吗啉和10.4g(75.3mmol)碳酸钾并分成12份在单模微波器(Emrys  Optimizer)中在150℃下加热2h。为了后处理，反应溶液合并并过滤， 并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：7.88g(理论的73％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝1.16和1.18min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝433[M+H]+。

实施例9A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸[消 旋的顺式异构体]

根据一般方法4A，7.85g(18.2mmol)来自实施例8A的化合物 和20.4g(182mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构体。 产率：7.70g(理论的99％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]+。

实施例10A

5-(4-乙基苯基)吡啶-3-羧酸甲酯

根据一般方法1A，32g(148mmol)5-溴烟酸甲酯和27g(178mmol， 1.2当量)4-乙基苯基硼酸反应。产率：24g(理论的64％)

LC-MS(方法3B)：Rt＝2.03min；MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]+。

实施例11A

5-(4-乙基苯基)哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合 物]

根据一般方法2A，氢化24g(94mmol)5-(4-乙基苯基)吡啶-3- 羧酸甲酯。产率：20g(理论的77％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝248[M+H]+。

实施例12A

5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋 的顺式/反式异构体混合物]

开始在30ml二氯甲烷中加入3.0g(12.1mmol)来自实施例11A 的化合物并冷却到0℃，并且与3.4ml(2.4g，12.1mmol)三乙胺和2.4g (12.1mmol)氯甲酸4-硝苯酯混合。使反应混合物慢慢暖到RT和在 RT下搅拌16h。混合物用水洗涤几次，通过硫酸钠干燥，过滤并在减 压下浓缩。残余物通过在硅胶上柱层析提纯(洗脱液二氯甲烷→二氯 甲烷/甲醇100∶2)。产率：4.7g(理论的83％，纯度89％)

HPLC(方法1A)：Rt＝4.94min和5.00min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。

实施例13A

5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸 甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

开始在6ml DMF中加入0.3g(0.7mmol)来自实施例12A的化合 物，0.2g(2.18mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和0.2g(1.4mmol)碳 酸钾并且在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下反应30min。 粗产物通过制备HPLC提纯。产率：105mg(理论的40％)

LC-MS(方法3B)：Rt＝1.76min和1.85[顺式/反式异构体]；MS (ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。

实施例14A

5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消 旋的顺式异构体]

300mg(0.83mmol)来自实施例13A的化合物根据一般方法4A 反应。该反应选择性地产生顺式异构体。产率：250mg(理论的90％)

LC-MS(方法3B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.42(br s，COOH)， 7.18-7.13(m，4H)，5.54(br s，OH)，4.39-4.33(m，1H)，4.08-3.97(m，3H)， 3.68-3.62(m，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.68-2.54(m，3H)，2.48-2.42(m， 1H)，2.08(br d，1H)，1.71(q，1H)，1.15(t，3H)。

实施例15A

5-(4-乙基苯基)]吡啶-3-羧酸乙酯

根据一般方法1A，29g(126mmol)5-溴烟酸乙酯和23g(152mmol， 1.2当量)4-乙基苯基硼酸反应。产率：32g(理论的82％)

LC-MS(方法4B)：Rt＝3.80min；MS(ESIpos)：m/z＝256[M+H]+。

实施例16A

5-(4-乙基苯基)]哌啶-3-羧酸乙酯[消旋的顺式/反式异构体混合 物]

根据一般方法2A，氢化24g(71mmol)5-(4-乙基苯基)吡啶-3- 羧酸乙酯。产率：15g(理论的81％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝1.78min和1.91min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。

实施例17A

5-(4-乙基苯基)]哌啶-3-羧酸乙酯[消旋的顺式异构体]

根据方法1C 15g来自实施例16A的化合物的非对映异构体分离 产生2.5g顺式异构体(实施例17A)。

LC-MS(方法3B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。

实施例18A

5-(4-乙基苯基)]哌啶-3-羧酸乙酯[消旋的反式异构体]

根据方法1C 15g来自实施例16A的化合物的非对映异构体分离 产生3.0g反式异构体(实施例18A)。

LC-MS(方法3B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。

实施例19A

5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-乙基-1-(4-硝基苯)酯[消旋 的顺式异构体]

在0℃下，1.93g(9.57mmol)氯甲酸4-硝基苯酯慢慢加入到在 292ml二氯甲烷中的2.5g(9.57mmol)5-(4-乙基苯基)哌啶-3-羧酸 乙酯，来自实施例17A的化合物，和1.94g(19.1mmol)三乙胺中。 混合物在RT下搅拌2h。为了后处理，反应混合物首先用饱和的碳酸 氢钠水溶液，然后用水洗涤。有机相通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。 残余物通过制备HPLC提纯。产率：2.66g(理论的64％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+。

实施例20A

5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸乙酯[消 旋的顺式异构体]

向9ml DMF中加入370mg(0.81mmol)5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3- 二羧酸3-乙基-1-(4-硝基苯)酯，245mg(2.42mmol)4-羟基哌啶和 112mg(0.81mmol)碳酸钾并在单模微波器(Emrys Optimizer)中在 150℃下加热15min。为了后处理，反应溶液与水混合并且用乙酸乙酯 提取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC 提纯。产率：208mg(理论的66％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+。

实施例21A

5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-羧酸[消旋 的顺式异构体]

880mg(2.24mmol)5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰 基]哌啶-3-羧酸乙酯溶于15.5ml二烷和7.7ml水的混合物，加入 215mg(8.97mmol)氢氧化锂并且混合物在RT下搅拌过夜。为了后 处理，反应溶液在减压下浓缩，然后加入水并且混合物用1N盐酸酸 化。滤掉形成的沉淀，洗涤并且在减压下干燥。滤液用乙酸乙酯提取。 合并的有机相通过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。两种固体产生 764mg总产率(理论的95％)。

LC-MS(方法3B)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。

实施例22A

{3-(3-氨基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1- 基}(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在氩下，11.9g(30.7mmol)来自实施例4A的羧酸在150ml DMF 中的溶液在RT下与19.2g(36.8mmol)PYBOP和10.7ml(61.4mmol) N，N′-二异丙基乙胺混合。随后，混合物在RT下搅拌30min和然后溶 液在1.5h内滴加到24.5g(92.1mmol)羟基胍半硫酸盐半水合物，16.1ml (92.1mmol)N，N′-二异丙基乙胺和分子筛的悬浮液中。反应混合 物在RT下搅拌1h和然后通过玻璃料过滤。残余物用200ml DMF洗 涤和然后合并的有机相在130℃(预热的油浴)下搅拌1.5h。随后， 溶剂在减压下除去并且残余物与300ml乙醚和300ml 1N氢氧化钠水 溶液混合，并且剧烈搅拌24h。滤掉形成的固体，用水和乙醚洗涤和 然后在高度真空下干燥。产率：8.80g(理论的66％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.27(s，2H)，3.95(d，1H)，3.63(d，1H)，3.56(d，4H)，3.19(br s，5H)， 3.06-2.91(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)。

实施例23A

{3-(3-氯-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基) (吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在0℃下，2.59g(37.6mmol)亚硝酸钠在10ml水中的溶液滴加 到8.00g(18.8mmol)来自实施例22A的胺在200ml浓氯化氢溶液中 的溶液中。添加结束后，混合物在0℃下搅拌1h和然后在RT下搅拌 2h。反应混合物用1N氯化氢水溶液稀释并且用二氯甲烷提取。有机 相干燥通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC 提纯。产率：5.83g(理论的70％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.03(d，1H)，3.63(d，1H)，3.57(t，4H)，3.53-3.43(m，1H)，3.21(d，4 H)，3.14-2.95(m，3H)，2.35(d，1H)，2.05(q，1H)。

实施例24A

[3-(3-氨基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](4- 羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在氩下，2.50g(6.31mmol)来自实施例21A的羧酸在50ml DMF 中的溶液在RT下与3.94g(7.57mmol)PYBOP和2.20ml(12.6mmol) N，N′-二异丙基乙胺混合。随后，混合物在RT下搅拌30min和然后溶 液在1.5h内滴加到5.04g(18.9mmol)羟基胍半硫酸盐半水合物，3.30ml (18.9mmol)N，N′-二异丙基乙胺和分子筛的悬浮液中。反应混合 物在RT下搅拌1h和然后通过玻璃料过滤。残余物用50ml DMF洗涤 和然后合并的有机相在130℃(预热的油浴)下搅拌40min。随后， 溶剂在减压下除去并且残余物与30ml乙醚和30ml 1N氢氧化钠水溶 液混合，并且剧烈搅拌24h。除去有机相并且含水相用二氯甲烷提取。 有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：3.00g(理论的 77％，纯度65％)

HPLC(方法9B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+。

实施例25A

[3-(3-氯-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](4- 羟基哌啶-1-基)-甲酮[消旋的顺式异构体]

在0℃下，332mg(4.81mmol)亚硝酸钠在1.25ml水中的溶液滴 加到1.60g(2.40mmol)来自实施例24A纯度为60％的胺在25ml浓氯 化氢溶液中的溶液中。添加结束后，混合物在0℃下搅拌1h和然后在 RT下搅拌45min。反应混合物用1N氯化氢水溶液稀释并用二氯甲烷 提取。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制 备HPLC提纯。产率：220mg(理论的22％)

HPLC(方法9B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]+。

实施例26A

硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1，1-二氧化物

开始在100ml二氯甲烷中加入17.0g(99.2mmol)硫代吗啉1，1- 二氧化物盐酸盐并且，伴随用冰浴冷却，与20.7ml(15.1g，148.8mmol) 三乙胺混合。分批加入10.0g(49.6mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。反应 混合物在RT下搅拌30分钟，与水和乙酸乙酯混合和然后过滤。残余 物在高度真空下干燥。产率：12.4g(理论的83％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝301[M+H]+。

实施例27A

硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯

开始在100ml二氯甲烷中加入7.7g(74.4mmol)硫代吗啉并且， 伴随用冰浴冷却，与20.7ml(15.1g，148.8mmol)三乙胺混合。分批 加入10.0g(49.6mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。反应混合物在RT下搅拌 一小时，与水和乙酸乙酯混合。除去有机相，用1N盐酸和饱和的氯 化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：13.2g (理论的99％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝269[M+H]+。

实施例28A

硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1-氧化物

开始在135ml二氯甲烷中加入13.1g(49.0mmol)硫代吗啉-4-羧 酸4-硝基苯酯并在0℃下与7.6g(44.1mmol)分批的间-氯过氧苯甲酸 混合。混合物在RT下搅拌两个小时，加入水并除去有机相。有机相 迅速地用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，过滤并在减压下浓缩。粗产物 通过制备HPLC提纯。产率：7.8g(理论的56％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝285[M+H]+。

实施例29A

[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐

在氩下，开始在375ml DMF中加入17.6g(81.4mmol)5-溴烟酸 甲酯并与26.9g(105.8mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二-1，3，2-二 氧杂环戊硼烷，3.0g(3.6mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，1.8g (6.5mmol)三环己基膦和32.0mmol(325.9mmol)乙酸钾混合。反应 混合物在100℃下搅拌20h。随后，在减压下除去溶剂，残余物与40ml 水和140ml叔-丁基甲醚混合，并且除去有机相。含水相每次用80ml 叔-丁基甲醚提取三次。合并的有机提取物用饱和的氯化钠水溶液洗 涤，通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物在360ml甲醇中吸收并与 36ml浓盐酸混合。反应混合物加热回流22h和然后在RT下搅拌12h。 在减压下除去大约一半溶剂，并且溶液过滤和进一步在减压下浓缩。 油状残余物由丙酮再结晶两次，并且在10ml丙酮中吸收和与100ml 叔-丁基甲醚混合。16h后，由溶液除去形成的沉淀。该沉淀在50ml 丙酮中搅拌并在RT下静止5周，并且再次除去溶液。溶液合并，浓 缩并溶于50ml叔-丁基-甲醚。混合物在RT下静止5周和然后除去沉 淀。沉淀用叔-丁基甲醚洗涤三次并在干燥箱中在减压下干燥。产率： 9.0g(理论的51％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝182[M+H]+。

实施例30A

4-溴-2-氟-1-乙烯基苯

10.0g(49.3mmol)4-溴-2-氟苯甲醛溶于40ml二氯甲烷，与9.6ml (9.7g，64.0mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]癸-7-烯和19.4g(54.2mmol) 甲基三苯基溴化混合和在RT下搅拌3h。反应混合物在硅胶上提纯 (洗脱液：二氯甲烷)。合并产物级分，在减压下浓缩和在高度真空 下干燥。产率：4.5g(理论的41％)

GC-MS(方法1F)：Rt＝2.95min；MS(ESIpos)：m/z＝201[M+H]+。

实施例31A

5-(3-氟-4-乙烯基苯基)烟酸甲酯

2.5g(11.2mmol)4-溴-2-氟-1-乙烯基苯根据一般方法1A与3.2g (14.5mmol)[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐反应。通过另 外添加1.70g(12.3mmol)碳酸钾获得盐酸盐的释放。产率：1.9g(理 论的61％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+。

实施例32A

5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-甲酰哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式 异构体混合物]

1.9g(7.5mmol)5-(3-氟-4-乙烯基苯基)烟酸甲酯根据一般方法 7A反应。产率：1.6g(理论的72％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.00min和1.02min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]+。

实施例33A

5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-3-羧酸甲酯盐酸盐[消旋的顺式/反式 异构体混合物]

1.6g(5.3mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-甲酰哌啶-3-羧酸甲酯 在10ml甲醇中吸收，并且与1ml水和0.5ml浓盐酸加热回流三个小时。 反应混合物浓缩和在减压下干燥。产率：1.5g(理论的63％；纯度68％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.71min和0.74min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝266[M+H]+。

实施例34A

5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消 旋的顺式/反式异构体混合物]

根据一般方法3A，1.5g(4.8mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-3- 羧酸甲酯和1.3g(6.3mmol)氯甲酸4-硝基苯酯反应。产率：2.1g(理 论的92％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.30min和1.32min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。

实施例35A

5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯 [消旋的顺式/反式异构体混合物]

根据一般方法5A，2.2g(5.0mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-1，3- 二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯和2.8ml(3.1g，30.0mmol)硫代吗 啉反应。产率：1.2g(理论的57％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.17min和1.20min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+。

实施例36A

5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸[消 旋的顺式异构体混合物]

根据一般方法4A，1.2g(3.0mmol)5-(4-乙基-3-氟苯基)-1-(硫 代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯与3.4g(30.4mmol)叔丁醇钾反应。 产率：599mg(理论的50％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H]+。

实施例37A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯

10.0g(44.8mmol)4-(二氟甲氧基)溴苯根据一般方法1A与14.6g (67.3mmol)[5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]硼酸盐酸盐反应。通过另 外添加6.80g(49.3mmol)碳酸钾获得盐酸盐的释放。产率：8.6g(理 论的67％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝280[M+H]+。

实施例38A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构 体混合物]

8.6g(30.9mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯在浓乙酸 (112ml)中的溶液与841mg钯/碳(10％钯)和1.12g氧化铂(IV) 混合。这继之以在氢气氛下在标准压力下氢化24h。反应溶液在减压 下浓缩。残余物在水中吸收，用1N盐酸酸化(pH＝1)，用乙醚提取， 然后用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化(pH＞10)并多次用乙酸乙酯提取。 合并的滤液通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：6.6g(理 论的74％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.65min和0.66min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝286[M+H]+。

实施例39A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)羰基]哌 啶-3-羧酸甲酯[顺式/反式异构体混合物]

2.2g(7.7mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于 14ml N-甲基-2-吡咯烷酮，并且与4.0ml(3.0g，23.0mmol)N，N-二异 丙基乙胺和3.5g(11.5mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1，1-二氧化 物混合。反应混合物在微波中在180℃下反应七分钟。随后，加入水 和乙酸乙酯，并且除去含水相和多次用乙酸乙酯提取。合并的有机提 取物用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和/减压 浓缩。残余物在乙醚中吸收并过滤，并且滤液通过制备HPLC提纯。 产率：2.0g(理论的51％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.92min和0.94min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]+。

实施例40A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)羰基]哌 啶-3-羧酸[消旋顺式异构体混合物]

根据一般方法4A，2.7g(6.1mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯 基]-1-[(1，1-二氧硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯与6.9g (61.3mmol)叔-丁醇钾反应。产率：2.1g(理论的77％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]+。

实施例41A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶 -3-羧酸甲酯[顺式/反式异构体混合物]

2.2g(7.7mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯溶于 14ml N-甲基-2-吡咯烷酮，并且与4.0ml(3.0g，23.0mmol)N，N-二异 丙基乙胺和3.3g(11.5mmol)硫代吗啉-4-羧酸4-硝基苯酯1-氧化物混 合。反应混合物在微波中在180℃下反应七分钟。随后，加入水和乙 酸乙酯，并且除去含水相和多次用乙酸乙酯提取。合并的有机提取物 用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。 并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：2.2g(理论的59％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.90min和0.92min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。

实施例42A

5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1-氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶 -3-羧酸[消旋顺式异构体混合物]

根据一般方法4A，2.7g(6.3mmol)5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-[(1- 氧代硫代吗啉-4-基)羰基]哌啶-3-羧酸甲酯与7.1g(63.3mmol)叔- 丁醇钾反应。反应混合物在减压下浓缩，并且残余物悬浮在水中和用 浓盐酸酸化。滤掉沉淀，用水洗涤和在减压下干燥。产率：1.1g(理 论的34％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。

实施例43A

亚氨基氨基甲酸2-甲氧基乙酯甲磺酸盐

在RT下，7.61g(181mmol)氨基氰在甲基乙二醇(171ml)中的 溶液一滴一滴地与17.4g(181mmol)甲烷磺酸混合和然后搅拌24h。 在减压下除去溶剂并且残余物与乙醚混合。随后，溶液在大约10℃下 在冰箱中静止过夜，滗析掉溶剂并且产生的油在高度真空下干燥。产 率：33.8g(理论的79％)

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.56(br.s.，3H)，6.73(br.s.， 1H)，4.43-4.32(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.29(s，3H)，2.44(s，3H)。

实施例44A

N′-羟基亚氨基氨基甲酸2-甲氧基乙酯

在0℃下，827mg(11.9mmol)羟基氯化铵在甲醇(76ml)中的 溶液与1.29g(23.8mmol)甲醇钠混合。混合物暖到RT和然后加入 2.00g(7.94mmol，纯度85％)来自实施例43A的甲磺酸盐。混合物 在回流下搅拌过夜，冷却反应溶液并且滤掉形成的固体。滤液在减压 下浓缩，并且在乙醇中吸收和再次过滤。滤液在减压下浓缩并且残余 物随后通过柱层析提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇20∶1)。产率：340mg (理论的29％)

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.21(br.s.，1H)，5.38(br.s.， 2H)，4.00-3.94(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.25(s，3H)。

实施例45A

5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯[消旋 顺/反异构体混合物]

开始在30ml二氯甲烷中加入3.0g(12.1mmol)来自实施例11A 的化合物并冷却到0℃，并且与3.4ml(2.4g，12.1mmol)三乙胺和2.4g (12.1mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。使反应混合物能够慢慢地暖到 RT并在RT下搅拌16h。混合物用水洗涤若干次，通过硫酸钠干燥， 过滤和减压干燥。并且残余物通过在硅胶上柱层析提纯(洗脱液二氯 甲烷→二氯甲烷/甲醇100∶2)。产率：4.7g(理论的83％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.30min和1.32min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。

实施例46A

5-(4-乙基苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消 旋顺式/反式异构体混合物]

向76mlDMF中加入5.00g(12.1mmol)来自实施例45A的化合物， 3.57g(36.4mmol)硫代吗啉和5.03g(36.4mmol)碳酸钾和分成5份 在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1.5h。为了后处 理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率： 3.07g(理论的67％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.16和1.18min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝377[M+H]+。

实施例47A

5-(4-乙基苯基)-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧酸甲酯[消 旋顺式异构体]

根据一般方法4A，3.00g(7.97mmol)来自实施例46A的化合物 和8.94g(79.7mmol)叔-丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构 体。产率：2.74g(理论的93％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝363[M+H]+。

实施例48A

5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯)酯 [消旋顺式/反式异构体混合物]

20.0g(69.6mmol)来自实施例2A的化合物溶于1.01二氯甲烷并 在0℃下与14.1g(139mmol)三乙胺混合。随后，滴加14.0g(69.6mmol) 氯碳酸4-硝基苯酯。反应混合物在0℃下搅拌2h和然后在RT下搅拌 16h。为了后处理，混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通 过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。这产生31.3g粗产物，其没有 进一步提纯步骤地反应。

LC-MS(方法3B)：Rt＝2.44min和2.48min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+。

实施例49A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲 酯[消旋顺式/反式异构体混合物]

向150ml DMF中加入10.0g(22.1mmol)来自实施例48A的化合 物，6.84g(66.3mmol)硫代吗啉和9.17g(66.3mmol)碳酸钾并分成 10份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1h。为了后 处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产率： 5.16g(理论的55％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝1.13和1.16min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。

实施例50A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸[消 旋的顺式异构体]

根据一般方法4A，5.16g(12.4mmol)来自实施例49A的化合物 和13.9g(124mmol)叔丁醇钾反应。该反应选择性地产生顺式异构体。 产率：4.90g(理论的98％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+。

实施例51A

1-溴-4-(2，2，2-三氟乙基)苯

在RT下，25.0g(100mmol)4-溴苄基溴在1-甲基-2-吡咯烷酮 (121ml)中的溶液与4.95g(26.0mmol)碘化铜(I)和37.5g(195mmol) 2，2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯混合。混合物加热到80℃和然后搅拌 过夜。向水中加入反应溶液并用乙醚提取，并且有机相通过硫酸钠干 燥。在真空中过滤和浓缩有机相后，残余物通过柱层析提纯(硅胶， 环己烷/乙酸乙酯20∶1)。产率：16.1g(理论的67％)

GC-MS(方法1F)：Rt＝2.66min；MS(ESIpos)：m/z＝240[M+H]+。

实施例52A

5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]烟酸甲酯

在氩下，在RT下，8.00g(33.5mmol)来自实施例51A的化合物 在甲苯(304ml)中的溶液与10.9g(50.2mmol)在乙醇(100ml)中 的来自实施例29A的化合物和5.10g(36.8mmol)碳酸钾混合。搅拌 10min后，加入3.87g(3.35mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(64ml) 中的5.83g(100mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，并且冷却 反应溶液和用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过 硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶， 二氯甲烷/甲醇100∶1→80∶1)。产率：9.20g(理论的69％，纯度 75％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]+。

实施例53A

5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式 异构体混合物]

9.20g(23.4mmol，纯度75％)来自实施例52A的化合物在浓乙 酸(192ml)中的溶液与1.94g钯/碳(10％钯)和2.23g氧化铂(IV) 混合。这继之以在氢气氛下在标准压力下氢化6h，然后再添加1.00g 钯/碳(10％钯)和2.00g氧化铂(IV)，并且在氢气氛下在标准压力 下氢化过夜。随后，进一步加入1.00g钯/碳(10％钯)和3.00g氧化 铂(IV)，并且在氢气氛下在标准压力下再进行氢化24h。反应溶液 通过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。 残余物在二氯甲烷中吸收和然后用1N碳酸钠水溶液洗涤。有机相通 过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：6.64g(理论的85％，纯 度90％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝0.83和0.84min[顺式/反式异构体]；MS (ESIpos)：m/z＝302[M+H]+。

实施例54A

5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基 苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

6.62g(19.8mmol，纯度90％)来自实施例53A的化合物在二氯 甲烷(211ml)中的溶液与9.65ml(7.00g，69.2mmol)三乙胺混合和 然后在0℃下与3.99g(19.8mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合物暖 至RT并搅拌1h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并且 有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：10.3g(理论的 91％，纯度81％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40和1.42min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝467[M+H]+。

实施例55A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3- 羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

10.3g(17.9mmol，纯度81％)来自实施例54A的化合物在1-甲 基-2-吡咯烷酮(65ml)中的溶液与12.6ml(13.7g，132mmol)硫代吗 啉和11.5ml(8.56g，66.2mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成5 份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热1h。为了后处 理，合并反应溶液并直接通过制备HPLC提纯。产率：5.63g(理论的 71％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13和1.16min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。

实施例56A

1-(硫代吗啉-4-基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3- 羧酸[消旋的顺式异构体]

在RT下，向2.97g(6.90mmol)来自实施例55A的化合物在甲 醇(83ml)中的溶液中加入7.74g(69.0mmol)叔丁醇钾。混合物在 60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水 混合和用含水的1N盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取， 并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：2.61g(理论 的76％，纯度84％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。

实施例57A

1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3- 羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向14ml DMF中加入1.20g(2.57mmol)来自实施例54A的化合 物，781mg(7.72mmol)4-羟基哌啶和533mg(3.86mmol)碳酸钾并 且在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热45min。为了 后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通过制备HPLC提纯。产 率：733mg(理论的66％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.08和1.10min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝429[M+H]+。

实施例58A

1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3- 羧酸[消旋的顺式异构体]

在RT下，向733mg(1.71mmol)来自实施例57A的化合物在甲 醇(32ml)中的溶液中加入7.74g(17.1mmol)叔丁醇钾。混合物在 60℃下搅拌5h。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混 合和用含水的1N盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取， 并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：735mg(理 论的99％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+。

实施例59A

1-(叔-丁氧基羰基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消 旋的顺式/反式异构体混合物]

在RT下，在二氯甲烷(56ml)中的1.50g(3.71mmol，纯度75％) 来自实施例53A的化合物与0.52ml(375mg，3.71mmol)三乙胺和 809mg(3.71mmol)二碳酸二-叔-丁酯混合并搅拌30min。随后，反应 溶液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，并且有机相通过硫酸钠干燥和 在减压下浓缩。因此获得的中间体(1.98g，纯度85％)在甲醇(30ml) 中吸收，在RT下与5.35g(47.7mmol)叔丁醇钾混合并搅拌过夜。为 了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和用含水的1N 盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机相通过硫 酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.54g(理论的75％，纯度 75％，2：1顺式/反式异构体混合物)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10和1.12min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝388[M+H]+。

实施例60A

3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基] 哌啶[消旋的顺式异构体混合物]

开始在30ml二氯甲烷中加入387mg(0.50mmol)3-(3-乙氧基 -1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-羧酸叔- 丁酯并与0.38ml(567mg，4.97mmol)三氟乙酸混合。反应混合物在 RT下搅拌16小时，与相同量的三氟乙酸混合并在RT下再搅拌3.5 小时。反应混合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯中吸收并用饱和的碳酸 氢钠水溶液洗涤两次。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。 产率：195mg(理论的96％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+。

实施例61A

3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶[消旋的顺式异构体]

在RT下，向123mg(0.271mmol)来自实施例116的化合物在 8.6ml二氯甲烷中的溶液中加入0.29ml(432mg，3.8ommol)三氟乙酸， 并且混合物搅拌过夜。反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N碳酸钠水溶 液洗涤，和然后有机相通过硫酸钠干燥。过滤并在减压下除去溶剂后， 获得101mg目标化合物，其没有进一步提纯地用于下一步骤。

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝356[M+H]+。

实施例62A

3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯[消旋的顺式异构体]

52mg(0.14mmol)来自实施例61A的化合物在二氯甲烷(1.6ml) 中的溶液与0.07ml(49.7mg，0.49mmol)三乙胺混合和然后，在0℃ 下，加入28mg(0.14mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。混合物在0℃下搅拌 2h，然后暖至RT并搅拌1h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水 洗涤，并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率： 75.8mg(理论的95％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+。

实施例63A

1-乙酰基-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺 式/反式异构体混合物]

7.00g(23.4mol)来自实施例62A的化合物在浓乙酸(150ml)中 的溶液与3.00g钯/碳(10％钯)和5.50g氧化铂(IV)混合和然后在 氢气氛下在标准压力下氢化直到转化完全。反应溶液通过硅藻土过 滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余物(10.5g) 在二氯甲烷(315ml)中吸收和然后与18.2ml(13.2g，131mmol)三 乙胺混合，和然后在0℃下与5.86g(29.1mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混 合。混合物在0℃下搅拌2h，然后暖至RT并搅拌过夜。反应溶液用 饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在 减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯并因此获得作为副产物的标 题化合物。产量：1.32g(理论的14％，纯度85％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.11和1.13min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝344[M+H]+。

实施例64A

1-乙酰基-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸[消旋的顺式/ 反式异构体混合物]

在RT下，向1.32g(3.27mmol)来自实施例63A的化合物在甲 醇(73ml)中的溶液中加入3.67g(32.7mmol)叔丁醇钾。混合物在 60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水 混合和用含水的1N盐酸溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取， 并且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.19g(理论 99％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+。

实施例65A

3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]- 哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯[消旋的顺式异构体混合物]

开始在4.5ml二氯甲烷中加入195mg(0.48mmol)3-(3-乙氧基 -1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶，冷却到0 ℃并与0.27ml(193mg，1.91mmol)三乙胺和96mg(0.48mmol)氯甲 酸4-硝基苯酯混合。反应混合物在RT下搅拌1小时，与水混合并且 除去有机相。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率： 290mg(理论的94％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝541[M+H]+。

实施例66A

3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙 基)苯基]哌啶[消旋的顺式异构体]

在乙醇(1.4ml)中的73.0mg(0.171mmol)来自实施例117的化 合物与6N含水的氯化氢溶液混合和然后在80℃下搅拌过夜。反应溶 液用乙酸乙酯稀释和然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相通过 硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：31.5mg(理论的46％) LC-MS(方法6B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+。

实施例67A

3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙 基)苯基]哌啶-1-羧酸4-硝基苯酯[消旋的顺式异构体]

32mg(0.08mmol)来自实施例66A的化合物在二氯甲烷(1.0ml) 中的溶液与0.04ml(29mg，0.29mmol)三乙胺混合和然后，在0℃下， 加入17mg(0.08mmol)氯甲酸4-硝基苯酯。混合物在0℃下搅拌2h， 然后暖至RT并搅拌1h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤， 并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：50.5mg(理 论的79％，纯度70％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.64min；MS(ESIpos)：m/z＝551[M+H]+。

实施例68A

1-溴-4-(1，1-二氟乙基)苯

10.0g(50.2mmol)4-溴苯乙酮在四氢呋喃(20ml)中的溶液与 50.0ml(151mmol，在四氢呋喃中50％)双(2-甲氧基乙基)氨基三 氟化硫(Deoxofluor)和3滴甲醇混合，和然后在回流下搅拌四天。 反应混合物小心地滴加到饱和的碳酸氢钠水溶液和冰(1∶1)的混合 物中和然后用乙醚提取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓 缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶，石油醚/二氯甲烷3∶1)。产率： 8.46g(理论的76％)

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.52(d，2H)， 1.96(t，3H)。

实施例69A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]烟酸甲酯

在氩下，在RT下，2.98g(13.3mmol)来自实施例68A的化合物 在甲苯(25.0ml)中的溶液与在乙醇(8.4ml)中的3.62g(16.7mmol) 来自实施例29A的化合物和2.03g(14.7mmol)碳酸钾混合。搅拌10min 后，加入1.54g(1.34mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(5.8ml) 中的2.33g(40.0mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，并且冷却 反应溶液和用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过 硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶， 二氯甲烷/甲醇100∶1→80∶1)。产率：2.62g(理论的69％，甲酯和 乙酯的4∶1混合物)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.20min(甲酯)和1.28min(乙酯)；MS (ESIpos)：m/z＝278[M+H]+(甲酯)和292[M+H]+(乙酯)。

实施例70A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异 构体混合物]

2.30g(8.30mmol)来自实施例69A的化合物在甲醇(52ml)和 浓盐酸溶液(6.5ml)中的溶液与1.05g钯/碳(10％钯)和1.92g氧化 铂(IV)混合和然后在氢气氛下在标准压力下氢化过夜。反应溶液通 过硅藻土过滤，滤渣用甲醇/水洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残 余物在二氯甲烷中吸收和然后用1N碳酸钠水溶液洗涤。有机相通过 硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：2.30g(理论的81％，纯度 82％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝0.80min和0.81min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝284[M+H]+。

实施例71A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基苯) 酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

1.30g(3.78mmol，纯度82％)来自实施例70A的化合物在二氯 甲烷(44ml)中的溶液与1.84ml(1.34g，13.2mmol)三乙胺混合和然 后，在0℃下，与762mg(3.78mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合 物暖至RT并搅拌2天。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤， 并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：1.93g(理 论的92％，纯度81％，甲酯和乙酯的2∶1混合物)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.58min和2.61min(甲酯，顺式/反式异构 体)和2.68min和2.70min(乙酯，顺式/反式异构体)；MS(ESIpos)：m/z ＝278[M+H]+(甲酯)和292[M+H]+(乙酯)。

实施例72A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧 酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

1.94g(3.50mmol，纯度81％)来自实施例71A的化合物在1-甲 基-2-吡咯烷酮(18ml)中的溶液与1.99ml(2.17g，21.0mmol)硫代 吗啉和1.83ml(1.36g，10.5mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成 3份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热45min。为了 后处理，合并反应溶液和直接通过制备HPLC提纯。产率：530mg(理 论的34％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.28min和2.35min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。

实施例73A

5-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧 酸[消旋的顺式/反式异构体混合物]

在RT下，向528mg(1.28mmol)来自实施例72A的化合物在15ml 甲醇中的溶液中加入1.44g(12.8mmol)叔丁醇钾。混合物在60℃下 搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水混合和 用1N盐酸水溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并且有机 相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：471mg(理论的91％， 2∶1顺式/反式异构体混合物)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.99和1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝399 [M+H]+。

实施例74A

4-溴-2-氟-1-(2，2，2-三氟乙基)苯

在RT下，10.4g(38.8mmol)4-溴-2-氟苄溴在1-甲基-2-吡咯烷酮 (47ml)中的溶液与1.92g(10.1mmol)碘化铜(I)和14.5g(75.7mmol) 2，2-二氟-2-(氟磺酰)乙酸甲酯混合。混合物加热到80℃和然后搅拌 过夜。向水中加入反应溶液并用乙醚提取，并且有机相通过硫酸钠干 燥。有机相在减压下过滤和浓缩后，残余物通过柱层析提纯(硅胶， 环己烷/乙酸乙酯15∶1)。产率：7.80g(理论的66％)

GC-MS(方法1F)：Rt＝2.42min；MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+。

实施例75A

5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]烟酸甲酯

在氩下，在RT下，6.78g(23.7mmol)来自实施例74A的化合物 在甲苯(339ml)中的溶液与7.74g(35.6mmol)在乙醇(112ml)中 的来自实施例29A的化合物和3.61g(26.1mmol)碳酸钾混合。搅拌 10min后，加入2.74g(2.37mmol)四(三苯基膦)钯和然后在水(71ml) 中的4.14g(71.2mmol)氟化钾。混合物在回流下搅拌8h，并且冷却 反应溶液并用乙酸乙酯稀释。反应溶液在水中洗涤，并且有机相通过 硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱层析提纯(硅胶， 二氯甲烷/甲醇150∶1→100∶1)。产物级分在减压下浓缩并且获得 的固体通过与乙醚搅拌提纯。产率：6.00g(理论的50％，纯度62％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝314[M+H]+。

实施例76A

5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/ 反式异构体混合物]

7.75g(17.1mmol，纯度69％)来自实施例75A的化合物在甲醇 (107ml)中的溶液与1.50g氧化铂(IV)和浓盐酸溶液(13.4ml)混 合。这继之以在氢气氛下在3.5巴下氢化过夜，然后再添加800mg氧 化铂(IV)和再次在氢气氛下在3.5巴下氢化过夜。随后，再加入1.00g 氧化铂(IV)，继之以在氢气氛下在3.5巴下氢化过夜。反应溶液通 过硅藻土过滤，滤渣用甲醇洗涤并且合并的滤液在减压下浓缩。残余 物在在水中吸收，然后用1N氢氧化钠水溶液调整到pH＝9并随后用 乙酸乙酯提取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。产率： 6.01g(理论的86％，纯度78％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝0.73min和0.74min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝320[M+H]+。

实施例77A

5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4- 硝基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

4.00g(9.52mmol，纯度76％)来自实施例76A的化合物在二氯 甲烷(111ml)中的溶液与4.65ml(3.37g，33.3mmol)三乙胺混合和 然后，在0℃下，与1.92g(9.52mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。混合 物暖至RT并搅拌2h。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤， 并且有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：5.42g(理 论的94％，纯度80％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min和1.44min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。

实施例78A

5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶 -3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

5.85g(9.54mmol，纯度80％)来自实施例77A的化合物在1-甲 基-2-吡咯烷酮(50ml)中的溶液与5.43ml(5.91g，57.2mmol)硫代 吗啉和4.99ml(3.70g，28.6mmol)N，N-二异丙基乙胺混合和然后分成 4份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热45min。为了 后处理，合并反应溶液并直接通过制备HPLC提纯。产率：4.29g(理 论的93％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.15min和1.17min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+。

实施例79A

5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶 -3-羧酸[消旋的顺式异构体]

在RT下，向4.29g(9.57mmol)来自实施例78A的化合物在甲 醇(190ml)中的溶液中加入10.7g(112mmol)叔丁醇钾。混合物在 60℃下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去甲醇，并且残余物与水 混合和用1N盐酸水溶液酸化(pH＝1)。混合物用乙酸乙酯提取，并 且有机相用硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：3.94g(理论的 76％，纯度80％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+。

实施例80A

2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼 烷

在氩下，在RT下，25g(99.8mmol)4-溴-2-氟-1-(三氟甲基) 苯在500ml二烷中的混合物与27.8g(109.8mmol)4，4，4′，4′，5，5，5′，5′- 八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂环戊硼烷，2.91g(3.99mmol)1，1′-双(二 苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷配合物和与29.38g (299.4mmol)乙酸钾混合。反应混合物100℃以下搅拌几个小时直到 转化基本完全。混合物通过硅藻土过滤并与水混合。添加乙酸乙酯和 相分离后，有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通 过快速层析提纯(硅胶-60，洗脱液：环己烷/乙酸乙酯3∶1)。这产 生18.22g 73％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反 应。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.82(dd，1H)，7.67(d，1H)， 7.59(d，1H)，1.32(s，12H)。

实施例81A

5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]烟酸甲酯

根据一般方法1A，18.2g(大约62.81mmol)来自实施例80A的 化合物和和5.4g(25.1mmol)5-溴烟酸甲酯反应。产率：7.0g(理论 的36％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+。

实施例82A

5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯乙酸盐 (Hydroacetate)[消旋的顺式/反式异构体混合物]

根据一般方法7A，氢化7g(23mmol)来自实施例81A的化合物。 产率：8.5g(理论的99％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝0.87和0.89min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝306[M+H-AcOH]+。

实施例83A

5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基 苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

开始在83ml二氯甲烷中加入2.3g(6.3mmol)来自实施例82A的 化合物并冷却到0℃，并且加入3.5ml(2.55g，25.2mmol)三乙胺和 1.27g(6.30mmol)氯甲酸4-硝苯酯。使反应混合物慢慢暖到RT并在 RT下搅拌1h。其多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下 浓缩。残余物通过通过制备HPLC提纯。产率：651mg(理论的22％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。

实施例84A

5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧 酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向9ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中加入651mg(1.38mmol)来自实施例 83A的化合物，0.99g(9.69mmol)硫代吗啉和0.84ml(0.63g，4.84mmol) N，N-二异丙基乙胺并在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下 加热1h。为了后处理，反应溶液与水混合。添加乙酸乙酯和相分离后， 有机相用1N盐酸水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并在减压下浓 缩。这产生550mg 80％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有进一步提纯 步骤地反应。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.15min和1.17min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+。

实施例85A

5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧 酸[消旋的顺式异构体]

根据一般方法4A，0.55g(1.01mmol)来自实施例84A的化合物 与1.14g(10.1mmol)叔丁醇钾反应。这产生455mg78％纯度(LC-MS) 的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。产率：550mg(理论的73％)

LC-MS(方法10B)：Rt＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝421 [M+H]+。

实施例86A

5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]烟酸甲酯

根据一般方法1A，5.0g(20.6mmol)1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯 和13.53g(51.44mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基) 烟酸甲酯反应。产率：3.6g(理论的58％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝300[M+H]+。

实施例87A

5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异 构体混合物]

根据一般方法7A，氢化3.6g(12.0mmol)来自实施例86A的化 合物。产率：3.0g(理论的82％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝0.85min和0.87min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝306[M+H]+。

实施例88A

5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝基 苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

开始在40ml二氯甲烷中加入938mg(3.07mmol)来自实施例87A 的化合物并冷却到0℃，并且与1.28ml(0.93g，9.22mmol)三乙胺和 0.62g(3.07mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。使反应混合物慢慢暖到 RT和在RT下搅拌16h。其多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并 在减压下浓缩。这产生1.21g 85％纯度(LC-MS)的粗产物，其没有 进一步提纯步骤地反应。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.28min和1.30min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。

实施例89A

5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧 酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向18ml DMF中加入1.28g(2.73mmol)来自实施例88A的化合 物，1.41g(13.6mmol)硫代吗啉和1.13g(8.18mmol)碳酸钾，并且 在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150℃下加热40分钟。为了后 处理，反应溶液通过旋转蒸发浓缩，并且残余物与水混合。添加乙酸 乙酯和相分离后，有机相用1N盐酸水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)， 过滤并在减压下浓缩。这产生946mg 72％纯度(LC-MS)的粗产物， 其没有进一步提纯步骤地反应。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.32和1.36min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝435[M+H]+。

实施例90A

5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3-羧 酸[消旋的顺式异构体]

根据一般方法4A，945mg(1.56mmol)来自实施例89A的化合 物与1.74g(15.5mmol)叔丁醇钾反应。这产生762mg 69％纯度(LC-MS) 的粗产物，其没有进一步提纯步骤地反应。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝421[M+H]+。

实施例91A

5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]烟酸甲酯

根据一般方法1A，8.0g(30.9mmol)4-溴-2-氟-1-(三氟甲氧基) 苯和20.13g(77.22mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2- 基)烟酸甲酯反应。产率：8.02g(理论的69％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+。

实施例92A

5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲酯[消旋的顺式/反式 异构体混合物]

5.73g(18.2mmol)来自实施例91A的化合物在116ml乙醇中的 溶液与1.11g(0.27mmol)氧化铂混合，并且用14.3ml浓盐酸溶液和 在RT下在3.5巴氢气氛中过夜氢化。然后通过过滤层滤掉催化剂并 多次用乙醇洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。产率：5.95g(理论的 100％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝1.53min和1.56min(顺式/反式异构体)； MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H]+。

实施例93A

5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸3-甲基-1-(4-硝 基苯)酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

开始在80ml二氯甲烷中加入1.74g(5.42mmol)来自实施例92A 的化合物并冷却到0℃，并且与1.5ml(1.09g，10.8mmol)三乙胺和 1.09g(5.42mmol)氯甲酸4-硝基苯酯混合。使反应混合物慢慢暖到 RT并在RT下搅拌16h。其多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并 在减压下浓缩。产率：2.4g(理论的87％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.74和2.77min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝487[M+H]+。

实施例94A

5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3- 羧酸甲酯[消旋的顺式/反式异构体混合物]

向28ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中加入2.40g(4.93mmol)来自实施例 93A的化合物，3.56g(34.5mmol)硫代吗啉和3.0ml(2.32g，17.3mmol) N，N-二异丙基乙胺并分成2份在单模微波器(Emrys Optimizer)中在 150℃下加热1h。为了后处理，合并反应溶液并与水混合。添加乙酸 乙酯和相分离后，有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)， 过滤并在减压下浓缩。产率：1.97g(理论的89％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.35和1.38min(顺式/反式异构体)；MS (ESIpos)：m/z＝451[M+H]+。

实施例95A

5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(硫代吗啉-4-基羰基)哌啶-3- 羧酸[消旋的顺式异构体]

根据一般方法4A，1.95g(4.329mmol)来自实施例94A的化合 物与4.86g(43.3mmol)叔丁醇钾反应。产率：1.66g(理论的83％)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝437[M+H]+。

实施例96A

5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸1-叔-丁基-3-甲酯 [消旋的顺式/反式异构体混合物]

1.02g(3.17mmol)5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧酸甲 酯溶于43ml二氯甲烷，并同时用冰浴冷却，与0.88ml(0.64g， 6.34mmol)三乙胺混合。加入溶于20ml二氯甲烷的0.69g(3.17mmol) 二碳酸二-叔-丁酯，一小时的反应时间后，混合物与50ml二氯甲烷混 合并每次用100ml水洗涤三次。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减 压下浓缩。产率：1.25g(理论的93％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.51min和1.53min(顺式/反式异构体)； MS(ESIneg)：m/z＝406[M-CH3-H]+。

实施例97A

1-(1-叔-丁氧基羰基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-羧 酸[消旋的顺式异构体混合物]

3.72g(8.82mmol)5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧 酸1-叔-丁基-3-甲酯溶于65ml甲醇并在RT下与9.90g(88.2mmol) 叔丁醇钾混合。19小时的反应时间后，混合物在减压下浓缩，在50ml 水中吸收并用1N盐酸调整到pH＝5。含水相每次用50ml乙酸乙酯提 取三次。合并的有机提取物通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。 产率：3.11g(理论的85％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.57min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+。

操作实施例

一般方法1：二唑形成

在氩下，在RT下，合适的哌啶-3-羧酸在二甲基甲酰胺 (10-20ml/mmol)中的溶液与HATU(1.2当量)，N，N-二异丙基乙 胺(2.2当量)和合适的N′-羟基亚氨基氨基甲酸烷基酯(1.1当量) 混合。反应混合物在RT下搅拌直到中间体的形成完全和然后进一步 在120℃下搅拌直到想要的产物由该中间体形成。反应混合物然后通 过制备HPLC提纯。

一般方法2：亚砜形成

在室温下，合适的硫醚在二氯甲烷(40-50ml/mmol)中的溶液与 间-氯过氧苯甲酸(0.9-1.0当量，50％)混合和然后搅拌30min。为了 后处理，反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有 机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。如需要化合物通过制备 HPLC提纯。

一般方法3：砜形成

在室温下，合适的硫醚在二氯甲烷(40-50ml/mmol)中的溶液与 间-氯过氧苯甲酸(2.5当量，50％)混合和然后搅拌30min。为了后 处理，反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机 相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。如需要化合物通过制备 HPLC提纯。

一般方法4：二唑形成

羧酸溶于二烷/二甲基甲酰胺(3∶1，1ml/mmol)并加热到60 ℃。添加溶于二烷/二甲基甲酰胺(4∶1，1.6ml/mmol)的N，N′-羰 二咪唑(1.5当量)后，混合物在60℃下搅拌3h。冷却到RT后，滴 加溶于二烷/二甲基甲酰胺1∶1的N′-羟基亚氨基氨基甲酸烷基酯 (1.5当量)，并在40℃下搅拌过夜。然后在减压下除去二烷。溶 于二甲基甲酰胺的残余物然后在115℃下搅拌1h。冷却后，反应混合 物用水稀释。用二氯甲烷提取后，有机相通过硫酸钠干燥并且粗产物 通过制备HPLC提纯。

实施例1

(3-{3-[环丙基(甲基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲 基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向109mg(0.245mmol)来自实施例23A的二唑在2.0ml乙醇 中的溶液中加入523mg(7.35mmol)环丙基甲胺，和然后反应混合物 在微波中在90℃下搅拌12h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备 HPLC提纯。产率：42.0mg(理论的36％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 3.96(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.30-3.23(m，1H)，3.20(d，4 H)，3.07-2.96(m，3H)，2.93(s，3H)，2.29(d，1H)，1.97(q，1H)， 0.77-0.69(m，2H)，0.65-0.57(m，2H)；一个隐藏的质子。

实施例2

{3-[3-(异丙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入266mg(4.50mmol)异丙胺，并且反应混合物在微波 中在80℃下搅拌2h。再加入266mg(4.50mmol)异丙胺并且混合物 在微波中在80℃下再搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制 备HPLC提纯。产率：69.0mg(理论的66％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.75(d，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.50(dd，1 H)，3.19(t，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，1.13(d， 6H)。

实施例3

{3-[3-(异丙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法1D 53.0mg来自实施例2的化合物的对映异构体分离产 生15.0mg实施例3(对映异构体1)和17.0mg实施例4(对映异构体 2)。

HPLC(方法1E)：Rt＝8.96min，＞99.5％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.75(d，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.50(dd，1 H)，3.19(t，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，1.13(d， 6H)。

实施例4

{3-[3-(异丙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法1D 53.0mg来自实施例2的化合物的对映异构体分离产 生15.0mg实施例3(对映异构体1)和17.0mg实施例4(对映异构体 2)。

HPLC(方法1E)：Rt＝23.24min，＞99.5％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.75(d，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.50(dd，1 H)，3.19(t，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)，1.13(d， 6H)。

实施例5

吗啉-4-基{3-[3-(哌啶-1-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入195mg(2.25mmol)哌啶，和然后反应混合物在微波 中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC 提纯。产率：90.0mg(理论的80％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝494[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.54(d，2H)， 3.98(d，1H)，3.64-3.46(m，5H)，3.42(br s，1H)，3.22-3.12(m，3H)， 3.07-2.98(m，3H)，2.33(d，1H)，2.24-2.12(m，1H)，1.61-1.49(m，6H)； 五个隐藏的质子。

实施例6

{3-[3-(二乙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入163mg(2.25mmol)二乙胺，并且反应混合物在微波 中在80℃下搅拌2h。再加入163mg(2.25mmol)二乙胺并且混合物 在微波中在80℃下再搅拌2h。进一步加入704mg(9.63mmol)二乙 胺后，混合物再次在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并 且粗产物通过制备HPLC提纯。根据方法2D 51.8mg获得的消旋物的 对映异构体分离产生25.0mg实施例6(对映异构体1)和24.0mg实 施例7(对映异构体2)。

HPLC(方法2E)：Rt＝8.92min，＞99.0％ee；(对映异构体1)

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 3.96(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.19(br s，4H)，3.08-2.96(m， 3H)，2.29(d，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.09(t，6H)；五个隐藏的质子。

实施例7

{3-[3-(二乙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入163mg(2.25mmol)二乙胺，并且反应混合物在微波 中在80℃下搅拌2h。再加入163mg(2.25mmol)二乙胺并且混合物 在微波中在80℃下再搅拌2h。进一步加入704mg(9.63mmol)二乙 胺后，混合物再次在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并 且粗产物通过制备HPLC提纯。根据方法2D 51.8mg获得的消旋物的 对映异构体分离产生25.0mg实施例6(对映异构体1)和24.0mg实 施例7(对映异构体2)。

HPLC(方法3E)：Rt＝14.64min，＞99.0％ee；(对映异构体2)

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 3.96(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.19(br s，4H)，3.08-2.96(m， 3H)，2.29(d，1H)，2.04-1.90(m，1H)，1.09(t，6H)；五个隐藏的质子。

实施例8

{3-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向158mg(0.355mmol)来自实施例23A的二唑在2.5ml乙醇 中的溶液中加入2.50ml(19.7mmol，在水中40％)二甲胺溶液，和然 后反应混合物在微波中在80℃下搅拌1h。在减压下除去溶剂并且粗 产物通过制备HPLC提纯。产率：94.0mg(理论的58％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 3.95(d，1H)，3.61(br s，1H)，3.56(br s，4H)，3.26(br s，1H)，3.19(br s， 4H)，3.08-2.97(m，3H)，2.92(s，6H)，2.28(d，1H)，2.04-1.88(m，1H)。

实施例9

{3-[3-(环丙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入385mg(6.74mmol)环丙胺，和然后反应混合物在微 波中在80℃下搅拌2h。再加入385mg(6.74mmol)环丙胺并且混合 物在微波中在80℃下再搅拌2h。这继之以在微波中在90℃下搅拌1h。 在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：95.3mg(理 论的61％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 7.17(d，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.27-3.14(m， 5H)，3.07-2.92(m，3H)，2.44(dt，1H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)， 0.68-0.58(m，2H)，0.49-0.40(m，6H)。

实施例10

{3-[3-(环丙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法1D 95.3mg来自实施例9的化合物的对映异构体分离产 生36.0mg实施例10(对映异构体1)和17.0mg实施例11(对映异构 体2)。

HPLC(方法3E)：Rt＝8.74min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 7.17(d，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.27-3.14(m， 5H)，3.07-2.92(m，3H)，2.44(dt，1H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)， 0.68-0.58(m，2H)，0.49-0.40(m，6H)。

实施例11

{3-[3-(环丙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法1D 95.3mg来自实施例9的化合物的对映异构体分离产 生36.0mg实施例10(对映异构体1)和43.0mg实施例11(对映异构 体2)。

HPLC(方法3E)：Rt＝23.26min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 7.17(d，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)，3.27-3.14(m， 5H)，3.07-2.92(m，3H)，2.44(dt，1H)，2.29(d，1H)，1.96(q，1H)， 0.68-0.58(m，2H)，0.49-0.40(m，6H)。

实施例12

(3-{3-[(1-甲基环丁基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲 基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入383mg(4.50mmol)1-甲基环丁胺，和然后反应混合 物在微波中在80℃下搅拌2h和然后在90℃下搅拌2h。再加入383mg (4.50mmol)1-甲基环丁胺并且混合物在微波中在90℃下再搅拌6h 和然后在100℃下搅拌6h。随后，再加入383mg(4.50mmol)1-甲基 环丁胺并且混合物在微波中在100℃下再搅拌20h.。在减压下除去溶 剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：27.2mg(理论的24％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝494[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.56(d，2H)， 7.04(s，1H)，3.96(d，1H)，3.63(d，1H)，3.56(d，4H)，3.27-3.14(m，5 H)，3.08-2.90(m，3H)，2.35-2.22(m，3H)，1.96(q，1H)，1.90-1.81(m，2 H)，1.79-1.65(m，2H)，1.39(s，3H)。

实施例13

(3-{3-[(2-甲氧基乙基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲 基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在3.0ml乙醇 中的溶液中加入25.6mg(0.337mmol)2-甲氧基乙胺，和然后反应混 合物在60℃下搅拌3h。再加入51.2mg(0.674mmol)2-甲氧基乙胺， 并且混合物在60℃下再搅拌12h。这继之以在80℃下再搅拌24h和然 后在120℃下搅拌45min.。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备 HPLC提纯。产率：15.3mg(理论的12％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.89(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.47-3.40(m，2H)， 3.26-3.16(m，10H)，3.06-2.93(m，3H)，2.28(d，1H)，1.95(m，1H)。

实施例14

吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4- (三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在1.5ml乙醇 中的溶液中加入335mg(4.50mmol)氧杂环丁-3-胺，和然后反应混合 物在80℃下搅拌3天。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC 提纯。产率：59.7mg(理论的55％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.66(m，3H)，7.56(d，2 H)，4.73(t，2H)，4.60-4.50(m，1H)，4.51-4.45(m，2H)，3.95(d，1H)， 3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.29-3.16(m，5H)，3.06-2.93(m，3H)， 2.29(d，1H)，1.96(q，1H)。

实施例15

(3-{3-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三 氟甲基)苯基]-哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的二唑在2.25ml乙醇 中的溶液中加入588mg(6.74mmol)(3S)-吡咯烷-3-醇，和然后反 应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物 通过制备HPLC提纯。产率：84.9mg(理论的51％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)， 4.98(d，1H)，4.35(br s，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(br s，4H)， 3.44-3.35(m，3H)，3.29-3.14(m，6H)，3.09-2.96(m，3H)，2.28(d，1H)， 2.04-1.91(m，2H)，1.90-1.79(m，1H)。

实施例16

(3-{3-[乙基(2-羟乙基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲 基)苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的二唑在2.25ml乙醇 中的溶液中加入601mg(6.74mmol)2-(乙氨基)乙醇，和然后反应 混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入601mg(6.74mmol)2-(乙 氨基)乙醇并且混合物在微波中在100℃下再搅拌7h。在减压下除去 溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：28.3mg(理论的17％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝498[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.48(m，6H)，3.28-3.16(m，5H)， 3.07-2.95(m，3H)，2.28(d，1H)，1.97(q，1H)，1.09(t，3H)。

实施例17

(3-{3-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三 氟甲基)苯基]-哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的二唑在2.25ml乙醇 中的溶液中加入507mg(6.74mmol)2-(甲氨基)乙醇，和然后反应 混合物在微波中在80℃下搅拌2h。再加入507mg(6.74mmol)2-(甲 氨基)乙醇并且混合物在微波中在80℃下再搅拌2h和然后在100℃ 下搅拌30min。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备HPLC提纯。 产率：53.7mg(理论的33％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.70(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.51(m，6H)，3.37(t，2H)， 3.28-3.15(m，5H)，3.07-2.98(m，3H)，2.96(s，3H)，2.31-2.26(m，1H)， 1.97(q，1H)。

实施例18

(3-{3-[(2-羟乙基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的二唑在2.25ml乙醇 中的溶液中加入412mg(6.74mmol)2-氨基乙醇，和然后反应混合物 在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备 HPLC提纯。产率：82.2mg(理论的52％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.76(t，1H)，4.65(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)， 3.49(q，2H)，3.27-3.16(m，5H)，3.12(q，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.28 (d，1H)，1.96(q，1H)。

实施例19

(3-{3-[(2-羟乙基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法3D 82.2mg来自实施例18的化合物的对映异构体分离 产生27.0mg实施例19(对映异构体1)和38.0mg实施例20(对映异 构体2)。

HPLC(方法4E)：Rt＝9.34min，＞99.5％ee；

LC-MS(方法9B)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.76(t，1H)，4.65(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)， 3.49(q，2H)，3.27-3.16(m，5H)，3.12(q，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.28 (d，1H)，1.96(q，1H)。

实施例20

(3-{3-[(2-羟乙基)氨基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-1-基)(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法3D 82.2mg来自实施例18的化合物的对映异构体分离 产生36.0mg实施例19(对映异构体1)和43.0mg实施例20(对映异 构体2)。

HPLC(方法4E)：Rt＝26.05min，＞99.5％ee；

LC-MS(方法9B)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)， 6.76(t，1H)，4.65(t，1H)，3.95(d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)， 3.49(q，2H)，3.27-3.16(m，5H)，3.12(q，2H)，3.05-2.95(m，3H)，2.28 (d，1H)，1.96(q，1H)。

实施例21

{3-[3-(二乙基氨基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(4-乙基苯基)哌 啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向45.0mg(0.098mmol)来自实施例25A的二唑在0.61ml乙醇 中的溶液中加入143mg(1.96mmol)二乙胺，和然后反应混合物在微 波中在80℃下搅拌5h。再加入143mg(1.96mmol)二乙胺并且混合 物在微波中在80℃下再搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过 制备HPLC提纯。产率：35.6mg(理论的80％)

HPLC(方法9B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝456[M+H]+。

实施例22

[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2，4-二唑 -5-基}哌啶-1-基(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向80.0mg(0.191mmol)来自实施例25A的二唑在1.20ml乙醇 中的溶液中加入333mg(3.82mmol)(3R)-吡咯烷-3-醇，和然后反 应混合物在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂，加入二氯 甲烷并且混合物用水洗涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下 浓缩。产率：64.8mg(理论的70％)

HPLC(方法6B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+。

实施例23

{3-[3-(氮杂环丁-1-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌 啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向80.0mg(0.174mmol)来自实施例25A的二唑在1.10ml乙醇 中的溶液中加入198mg(3.48mmol)氮杂环丁烷，和然后反应混合物 在微波中在80℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且粗产物通过制备 HPLC提纯。产率：46.9mg(理论的61％)

HPLC(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝440[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.16(d，2H)， 4.66(d，1H)，3.95(dd 4H)，3.88(d，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.55-3.42 (m，3H)，3.23(tt，1H)，3.06-2.76(m，5H)，2.57(q，2H)，2.40-2.31(m，2 H)，2.22(d，1H)，1.90(q，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.32-1.22(m，2H)， 1.16(t，3H)。

实施例24

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在RT下，向684mg(8.99mmol)乙二醇一甲醚在8.00ml 1，4-二 烷中的溶液中加入分子筛和0.90ml(0.90mmol；在正己烷中的 1M溶液)磷腈P4碱。随后，加入200mg(0.450mmol)在2.0ml 1，4-

二烷中的来自实施例23A的二唑并且反应混合物在RT下搅拌 2h。反应混合物与水混合，过滤并用二氯甲烷提取。有机相通过硫酸 镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。产率： 89.8mg(理论的41％)。

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。

实施例25

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法3D 89.8mg来自实施例24的化合物的对映异构体分离 产生36.0mg实施例25(对映异构体1)和34.0mg实施例26(对映异 构体2)。

HPLC(方法4E)：Rt＝9.08min，＞99.5％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.37(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.71-3.60(m，3H)，3.56(t，4H)，3.20(d，4 H)，3.10-2.94(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)；四个隐藏的质子。

实施例26

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基) 苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法3D 89.8mg来自实施例24的化合物的对映异构体分离 产生36.0mg实施例25(对映异构体1)和34.0mg实施例26(对映异 构体2)。

HPLC(方法4E)：Rt＝27.36min，＞99.5％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.37(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.71-3.60(m，3H)，3.56(t，4H)，3.20(d，4 H)，3.10-2.94(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)；四个隐藏的质子。

实施例27

吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氧)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三 氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

在RT下，向83.3mg(1.12mmol)3-羟基氧杂环丁烷在4.00ml 1，4-   二烷中的溶液中加入分子筛和0.23ml(0.45mmol；在THF中的 2M溶液)磷腈P4碱。随后，加入100mg(0.225mmol)在2.0ml 1，4-  二烷中的来自实施例23A的二唑并且反应混合物在RT下搅拌 2h。反应混合物过滤，用二氯甲烷稀释和用1N氯化氢水溶液洗涤。 有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC 提纯。产率：18.6mg(理论的17％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 5.53-5.43(m，1H)，4.86(t，2H)，4.61(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.62(d，1 H)，3.56(t，4H)，3.41-3.32(m，1H)，3.20(d，4H)，3.09-2.96(m，3H)， 2.31(d，1H)，2.06-1.91(m，1H)。

实施例28

吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氧)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三 氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 54.7mg来自实施例27的化合物的对映异构体分离 产生23.0mg实施例28(对映异构体1)和20.0mg实施例29(对映异 构体2)。

HPLC(方法5E)：Rt＝14.49min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 5.53-5.43(m，1H)，4.86(t，2H)，4.61(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.62(d，1 H)，3.56(t，4H)，3.41-3.32(m，1H)，3.20(d，4H)，3.09-2.96(m，3H)， 2.31(d，1H)，2.06-1.91(m，1H)。

实施例29

吗啉-4-基{3-[3-(氧杂环丁-3-基氧)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三 氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 54.7mg来自实施例27的化合物的对映异构体分离 产生23.0mg实施例28(对映异构体1)和20.0mg实施例29(对映异 构体2)。

HPLC(方法5E)：Rt＝8.81min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 5.53-5.43(m，1H)，4.86(t，2H)，4.61(dd，2H)，3.98(d，1H)，3.62(d，1 H)，3.56(t，4H)，3.41-3.32(m，1H)，3.20(d，4H)，3.09-2.96(m，3H)， 2.31(d，1H)，2.06-1.91(m，1H)。

实施例30

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1- 基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向150mg(0.337mmol)来自实施例23A的二唑在6.25ml乙醇 中的溶液中加入229mg(3.37mmol)乙醇钠，和然后反应混合物反应 混合物在RT下搅拌3天和在40℃下搅拌2天。在减压下除去溶剂并 且粗产物通过制备HPLC提纯。产率：16.8mg(理论的11％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(d，4H)，3.20(d，4H)， 3.09-2.96(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)，1.35(t，3H)；一个隐藏的 质子。

实施例31

{3-(3-甲氧基-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1- 基}-(吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

向100mg(0.225mmol)来自实施例23A的二唑在8.0ml甲醇 中的溶液中加入60.79mg(1.124mmol)甲醇钠，和然后反应混合物在 回流下搅拌18h。反应混合物与水混合并用二氯甲烷提取。有机相通 过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。 产率：32.0mg(理论的31％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 3.97(s，4H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.39-3.33(m，1H)，3.20(d，4 H)，3.09-2.97(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)。

实施例32

吗啉-4-基{3-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三 氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

在RT下，向112mg(1.12mmol)2，2，2-三氟乙醇在4.00ml 1，4-二 烷中的溶液中加入分子筛和0.23ml(0.45mmol；在THF中的2M 溶液)磷腈P4碱。随后，加入100mg(0.225mmol)在2.0ml 1，4-二烷中的来自实施例23A的二唑并且反应混合物在RT下搅拌2h。反 应混合物过滤，用二氯甲烷稀释并用1N氯化氢水溶液洗涤。有机相 通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯。 产率：12.4mg(理论的11％)

LC-MS(方法9B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝509[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 5.06(q，2H)，4.00(d，1H)，3.62(d，1H)，3.56(t，4H)，3.46-3.35(m，1 H)，3.20(d，4H)，3.11-2.97(m，3H)，2.33(d，1H)，2.01(q，1H)。

实施例33

{3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在RT下，向500mg(1.20mmol)来自实施例9A的羧酸在15.0ml DMF中的溶液中加入545mg(1.43mmol)HATU和0.46ml(2.63mmol) N，N′-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与565mg (3.56mmol；75％纯度)N′-羟基亚氨基氨基甲酸异丙酯[G.Zinner， G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在RT下搅拌 2h和在120℃下2h。反应溶液在减压下浓缩并直接通过制备HPLC提 纯。产率：344mg(理论的58％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)7.33(d，2H) 4.83(sept，1H)3.93(d，1H)3.55(d，1H)3.45(br s，4H)3.32-3.25(m， 1H)3.06-2.88(m，3H)2.59(br s，4H)2.29(d，1H)2.02-1.86(m，1H) 1.35(d，6H)。

实施例34

[3-(4-乙基苯基)-5-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基] (4-羟基哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在60℃下，向80.0mg(0.222mmol)来自实施例21A的羧酸在 0.89ml DMF和1.78ml 1，4-二烷中的溶液中加入108mg(0.666mmol) 1，1′-羰二咪唑，并且混合物搅拌3h。随后，混合物与52.4mg (0.333mmol；75％纯度)N′-羟基亚氨基氨基甲酸异丙酯[G.Zinner， G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在RT下搅拌 2h和在120℃下搅拌2h。反应溶液在减压下浓缩并直接通过制备 HPLC提纯。产率：22.6mg(理论的22％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.15(d，2H)， 4.82(sept，1H)，4.67(d，1H)，3.92(d，1H)，3.66-3.41(m，4H)， 3.01-2.77(m，4H)，2.62-2.54(m，4H)，2.26(d，1H)，1.92(q，1H)，1.71 (d，2H)，1.35(d，6H)，1.32-1.25(m，2H)，1.16(t，3H)。

实施例35

[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基] (3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在60℃下，向80.0mg(0.241mmol)来自实施例14A的羧酸在 0.97ml DMF中和1.93ml 1，4-二烷的溶液中加入99.8mg(0.615mmol) 1，1′-羰二咪唑，并且混合物搅拌3h。随后，混合物与50.1mg (0.481mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch. Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在RT下搅拌2h和然后在120 ℃下搅拌2.5h。反应溶液在减压下浓缩并直接通过制备HPLC提纯。 产率：33.1mg(理论的33％)

HPLC(方法6B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)， 5.56(d，1H)，4.43-4.35(m，1H)，4.30(q，2H)；4.17-4.04(m，3H)， 3.75-3.65(m，3H)，3.25-3.15(m，1H)，3.01-2.72(m，3H)，1.35(t，3H)， 1.17(t，3H)。

实施例36

3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基] 哌啶-1-羧酸叔-丁酯[消旋的顺式异构体混合物]

442mg(1.09mmol)1-(叔-丁氧基羰基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧 基)苯基]-哌啶-3-羧酸溶于11.8ml二烷和5.9ml DMF，加热到60 ℃并与264mg(1.63mmol)1，1′-羰二咪唑混合。反应混合物在该温度 下搅拌三个小时和然后与170mg(1.63mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸 乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]混合。 混合物在50℃下搅拌一小时并此后在115℃下搅拌九个小时。反应混 合物在减压下浓缩，在乙酸乙酯中吸收并用水洗涤三次。有机相通过 硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：387mg(理论的75％，纯 度61％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝476[M+H]+。

实施例37

{3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法2170mg(0.340mmol)来自实施例33的化合物与 117mg(0.340mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：44.8mg(理论的 26％)。

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.32min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.83(dt，1H)，3.97(d，1H)，3.69-3.57(m，3H)，3.56-3.46(m，2H)， 3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)， 2.03-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)。

实施例38

{3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基] 哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 44.8mg来自实施例37的消旋物的对映异构体分离 产生11.4mg来自实施例38的标题化合物(对映异构体1)和14.4mg 来自实施例39的标题化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝6.49min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.83(dt，1H)，3.97(d，1H)，3.69-3.57(m，3H)，3.56-3.46(m，2H)， 3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)， 2.03-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)。

实施例39

{3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基] 哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 44.8mg来自实施例37的消旋物的对映异构体分离 产生11.4mg来自实施例38的标题化合物(对映异构体1)和14.4mg 来自实施例39的标题化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝17.6min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.83(dt，1H)，3.97(d，1H)，3.69-3.57(m，3H)，3.56-3.46(m，2H)， 3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)， 2.03-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)。

实施例40

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法3170mg(0.340mmol)来自实施例33的化合物与 293mg(0.340mmol)间-氯过苯甲酸反应。根据方法4D该消旋物的对 映异构体分离产生50.6mg来自实施例40的标题化合物(对映异构体 1)和49.2mg来自实施例41的标题化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝11.4min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.83(dt，1H)，4.00(d，1H)，3.73-3.54(m，5H)，3.17(br.s.，4H)， 3.10-2.92(m，3H)，2.30(d，1H)，2.02-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)，一个 隐藏的质子。

实施例41

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法3170mg(0.340mmol)来自实施例33的化合物与 293mg(0.340mmol)间-氯过苯甲酸反应。根据方法4D该消旋物的对 映异构体分离产生50.6mg来自实施例40的标题化合物(对映异构体 1)和49.2mg来自实施例41的标题化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝27.4min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.83(dt，1H)，4.00(d，1H)，3.73-3.54(m，5H)，3.17(br.s.，4H)， 3.10-2.92(m，3H)，2.30(d，1H)，2.02-1.89(m，1H)，1.35(d，6H)，一个 隐藏的质子。

实施例42

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋顺式异构体]

根据一般方法1，300mg(0.717mmol)来自实施例9A的化合物 和480mg(2.15mmol，纯度60％)来自实施例44A的N′-羟基亚氨基 氨基甲酸2-甲氧基乙酯反应。产率：65mg(理论的17％)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.40-4.33(m，2H)，3.93(d，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.55(d，1H)，3.45 (br.s.，4H)，3.35(br.s.，1H)，3.06-2.90(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.29 (d，1H)，1.95(q，1H)，三个隐藏的质子。

实施例43

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基) 苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构 体]

根据一般方法260.0mg(0.116mmol)来自实施例42的化合物与 36.1mg(0.105mmol)间-氯过苯甲酸反应。根据方法2D该消旋物的 对映异构体分离产生10.0mg来自实施例43的标题化合物(对映异构 体1)。

HPLC(方法6E)：Rt＝9.19min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.41-4.31(m，2H)，3.97(d，1H)，3.71-3.47(m，7H)，3.11-2.83(m，5H)， 2.77-2.64(m，2H)，2.30(d，1H)，2.03-1.87(m，1H)，四个隐藏的质子。

实施例44

{3-[3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1- 基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋顺式异构体]

根据一般方法1，300mg(0.745mmol)来自实施例50A的化合物 和123mg(1.12mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G. Nebel，Arch.Pharm.(Weinheim)1970，303，385-390]反应。产率： 149mg(理论的43％)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.93(d，1H)，3.57(d，1H)，3.45(br.s.，4H)，3.38-3.32(m， 1H)，3.08-2.93(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)， 1.35(t，3H)。

实施例45

{3-[3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1- 基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋顺式异构体]

根据一般方法265.0mg(0.138mmol)来自实施例44的化合物与 42.9mg(0.124mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：50.8mg(理论的72％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)， 3.10-2.98(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.31(d，1H)， 2.05-1.94(m，1H)，1.35(t，3H)。

实施例46

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶 -1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 42.0mg来自实施例45的消旋物的对映异构体分离 产生18.1mg来自实施例46的标题化合物(对映异构体1)和，再次 通过制备HPLC提纯后，15.6mg来自实施例47的标题化合物(对映 异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；

HPLC(方法6E)：Rt＝6.88min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)， 3.10-2.98(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.31(d，1H)， 2.05-1.94(m，1H)，1.35(t，3H)。

实施例47

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶 -1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 42.0mg来自实施例45的消旋物的对映异构体分离 产生18.1mg来自实施例46的标题化合物(对映异构体1)和，进一 步通过制备HPLC提纯后，15.6mg来自实施例47的标题化合物(对 映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；

HPLC(方法6E)：Rt＝23.65min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)， 3.10-2.98(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.31(d，1H)， 2.05-1.94(m，1H)，1.35(t，3H)。

实施例48

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法365.0mg(0.138mmol)来自实施例44的化合物与 119mg(0.345mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：62.3mg(理论的 89％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.31(q，2H)，4.01(d，1H)，3.71-3.56(m，5H)，3.39-3.33(m，1H)，3.18 (br.s.，4H)，3.12-2.98(m，3H)，2.31(d，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.35(t， 3H)。

实施例49

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 52.0mg来自实施例48的消旋物的对映异构体分离 产生22.8mg来自实施例49的标题化合物(对映异构体1)和26.6mg 来自实施例50的标题化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝14.97min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.31(q，2H)，4.01(d，1H)，3.71-3.56(m，5H)，3.39-3.33(m，1H)，3.18 (br.s.，4H)，3.12-2.98(m，3H)，2.31(d，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.35(t， 3H)。

实施例50

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法4D 52.0mg来自实施例48的消旋物的对映异构体分离 产生22.8mg来自实施例49的标题化合物(对映异构体1)和26.6mg 来自实施例50的标题化合物(对映异构体1)。

HPLC(方法6E)：Rt＝56.68min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)， 4.31(q，2H)，4.01(d，1H)，3.71-3.56(m，5H)，3.39-3.33(m，1H)，3.18 (br.s.，4H)，3.12-2.98(m，3H)，2.31(d，1H)，2.05-1.93(m，1H)，1.35(t， 3H)。

实施例51

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，300mg(0.717mmol)来自实施例9A的化合物 和235mg(2.15mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G. Nebel，Arch.Pharm.(Weinheim)1970，303，385-390]反应。产率： 139mg(理论的39％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.55(d，1H)，3.48-3.41(m，4H)，3.35(br.s.， 1H)，3.05-2.89(m，3H)，2.63-2.57(m，4H)，2.29(d，1H)，1.94(q，1H)， 1.35(t，3H)。

实施例52

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，37.1mg(0.123mmol)来自实施例51的化合物 与38.3mg(0.111mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 37.7mg 消旋物的对映异构体分离产生16.1mg来自实施例52的标题化合物 (对映异构体1)和16.5mg来自实施例53的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝6.44min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.36(br.s.，1H)， 3.07-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35 (t，3H)。

实施例53

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌 啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，37.1mg(0.123mmol)来自实施例51的化合物 与38.3mg(0.111mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 37.7mg 消旋物的对映异构体分离产生16.1mg来自实施例52的标题化合物 (对映异构体1)和16.5mg来自实施例53的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝16.56min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.68-3.48(m，5H)，3.36(br.s.，1H)， 3.07-2.85(m，5H)，2.75-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35 (t，3H)。

实施例54

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法3，65.0mg(0.134mmol)来自实施例51的化合物 与115mg(0.334mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：58.0mg(理论 的83％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)， 4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.57(m，5H)，3.38-3.32(m，1H)，3.18 (d，4H)，3.09-2.95(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，135(t，3H)。

实施例55

[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基] (硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，300mg(0.828mmol)来自实施例47A的化合物 和272mg(2.48mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G. Nebel，Arch.Pharm.(Weinheim)1970，303，385-390]反应。产率： 130mg(理论的36％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.64min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.93(d，1H)，3.53(d，1H)，3.44(br.s.，4H)，3.03-2.79(m， 3H)，2.55-2.62(m，6H)，2.26(d，1H)，1.92(q，1H)，1.35(t，3H)，1.16(t， 3H)，一个隐藏的质子。

实施例56

[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基] (1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，55.0mg(0.128mmol)来自实施例55的化合物 与39.7mg(0.115mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 50.7mg 消旋物的对映异构体分离产生22.1mg来自实施例56的标题化合物 (对映异构体1)和21.4mg来自实施例57的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝6.07min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.46(m，5H)，3.37-3.31(m，1H)， 3.07-2.81(m，5H)，2.76-2.66(m，2H)，2.62-2.55(m，2H)，2.27(d，1H)， 1.93(q，1H)，1.35(t，3H)，1.16(t，3H)。

实施例57

[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基] (1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，55.0mg(0.128mmol)来自实施例55的化合物 与39.7mg(0.115mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法4D 50.7mg 消旋物的对映异构体分离产生22.1mg来自实施例56的标题化合物 (对映异构体1)和21.4mg来自实施例57的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法6E)：Rt＝8.96min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.97(d，1H)，3.68-3.46(m，5H)，3.37-3.31(m，1H)， 3.07-2.81(m，5H)，2.76-2.66(m，2H)，2.62-2.55(m，2H)，2.27(d，1H)， 1.93(q，1H)，1.35(t，3H)，1.16(t，3H)。

实施例58

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5- (4-乙基苯基)哌啶-1-基]甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法3，55.0mg(0.128mmol)来自实施例55的化合物 与110mg(0.319mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。产率：53.8mg(理论 的90％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，2H)， 4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.66-3.56(m，5H)，3.17(br.s.，4H)， 3.09-2.81(m，3H)，2.61-2.55(m，2H)，2.26(d，1H)，1.93(q，1H)，1.35 (t，3H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例59

{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基] 哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，250mg(0.690mmol)来自实施例47A的化合物 和139mg(1.03mmol)来自实施例44A的N′-羟基亚氨基氨基甲酸2- 甲氧基乙酯反应。产率：96.4mg(理论的29％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.20(d，2H)，7.16(d，2H)， 4.39-4.33(m，2H)，3.93(d，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.53(d，1H)，3.44 (br.s.，4H)，3.29(s，3H)，3.03-2.79(m，3H)，2.55-2.62(t，7H)，2.26(d， 1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)。

实施例60

{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基] 哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，60.0mg(0.122mmol)来自实施例59的化合物 与38.0mg(0.110mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 33.9mg 消旋物的对映异构体分离产生15.6mg来自实施例60的标题化合物 (对映异构体1)和13.4mg来自实施例61的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法9E)：Rt＝7.29min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.17(d，2H)， 4.40-4.34(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.69-3.46(m，7H)，3.29(s，3H)， 3.06-2.82(m，5H)，2.71(d，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93 (q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例61

{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基] 哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，60.0mg(0.122mmol)来自实施例59的化合物 与38.0mg(0.110mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 33.9mg 消旋物的对映异构体分离产生15.6mg来自实施例60的标题化合物 (对映异构体1)和13.4mg来自实施例61的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法9E)：Rt＝10.26min，＞93.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.17(d，2H)， 4.40-4.34(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.69-3.46(m，7H)，3.29(s，3H)， 3.06-2.82(m，5H)，2.71(d，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.27(d，1H)，1.93 (q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例62

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基 乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法3，30.0mg(0.061mmol)来自实施例59的化合物 与52.8mg(0.153mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 26.3mg 消旋物的对映异构体分离产生11.7mg来自实施例62的标题化合物 (对映异构体1)和11.8mg来自实施例63的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法9E)：Rt＝5.89min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.16(d，2H)， 4.40-4.33(m，2H)，4.01(d，1H)，3.69-3.62(m，3H)，3.60(br.s.，4H)， 3.29(s，3H)，3.17(br.s.，4H)，3.09-2.81(m，3H)，2.62-2.56(m，2H)， 2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例63

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基 乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法3，30.0mg(0.061mmol)来自实施例59的化合物 与52.8mg(0.153mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法7D 26.3mg 消旋物的对映异构体分离产生11.7mg来自实施例62的标题化合物 (对映异构体1)和11.8mg来自实施例63的标题化合物(对映异构 体2)。

HPLC(方法9E)：Rt＝8.90min，＞96.5％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.16(d，2H)， 4.40-4.33(m，2H)，4.01(d，1H)，3.69-3.62(m，3H)，3.60(br.s.，4H)， 3.29(s，3H)，3.17(br.s.，4H)，3.09-2.81(m，3H)，2.62-2.56(m，2H)， 2.27(d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例64

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在RT下，向600mg(1.08mmol，纯度75％)来自实施例56A的 羧酸在20.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入657mg(1.73mmol) HATU和0.57ml(419mg，3.24mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合 物搅拌30min。随后，混合物与225mg(1.84mmol，纯度85％)N′- 羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970， 303，385-390]混合和然后在室温下搅拌2h。反应溶液直接通过制备 HPLC提纯。产生的中间体在甲苯(68ml)中吸收，与分子筛混 合并在回流下搅拌2天。过滤反应溶液，滤液在减压下浓缩并且残余 物通过制备HPLC提纯。产率：320mg(理论的61％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。

实施例65

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，129mg(0.266mmol)来自实施例64的化合物 与82.7mg(0.240mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法8D 132mg 消旋物的对映异构体分离产生51.0mg来自实施例65的标题化合物 (对映异构体1)和53.0mg来自实施例66的标题化合物(对映异构 体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝5.12min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36-7.30(m，4H)，4.30(q，2 H)，3.97(d，1H)，3.70-3.46(m，7H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.67(m，2 H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例66

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据一般方法2，129mg(0.266mmol)来自实施例64的化合物 与82.7mg(0.240mmol)间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法8D 132mg 消旋物的对映异构体分离产生51.0mg来自实施例65的标题化合物 (对映异构体1)和53.0mg来自实施例66的标题化合物(对映异构 体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝7.27min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36-7.30(m，4H)，4.30(q，2 H)，3.97(d，1H)，3.70-3.46(m，7H)，3.08-2.85(m，5H)，2.75-2.67(m，2 H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例67

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

在RT下，在二氯甲烷(6.3ml)中的72.0mg(0.149mmol)来自 实施例64的化合物与128mg(0.371mmol)间-氯过氧苯甲酸混合和然 后搅拌45min。反应溶液用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠水溶液洗 涤。有机相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。产率：75.3mg(理 论的92％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+。

实施例68

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 75.3mg来自实施例67的消旋物的对映异构体分离 产生31.4mg来自实施例68的标题化合物(对映异构体1)和31.4mg 来自实施例69的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝4.44min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.30(q，2 H)，4.01(d，1H)，3.68-3.56(q，7H)，3.18(br.s.，4H)，3.09-2.86(m，3H)， 2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例69

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[4-(2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 75.3mg来自实施例67的消旋物的对映异构体分离 产生31.4mg来自实施例68的标题化合物(对映异构体1)和31.4mg 来自实施例69的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝6.60min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37-7.29(m，4H)，4.30(q，2 H)，4.01(d，1H)，3.68-3.56(q，7H)，3.18(br.s.，4H)，3.09-2.86(m，3H)， 2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例70

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙 基)苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在室温下，向300mg(0.783mmol)来自实施例56A的羧酸在10.0ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入329mg(0.864mmol)HATU和 0.28ml(205g，1.59mmol)N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。 随后，混合物与106mg(0.792mmol)来自实施例44A的N′-羟基亚氨 基氨基甲酸2-甲氧基乙酯混合并在室温下搅拌过夜。反应溶液随后在 120℃下搅拌2h。反应溶液直接通过制备HPLC提纯。产率：98.0mg (理论的26％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(s，4H)，4.37(dd，2H)， 3.93(d，1H)，3.69-3.52(m，5H)，3.45(br.s.，4H)，3.04-2.85(m，3H)， 2.59(br.s.，4H)，2.29(d，1H)，1.94(q，1H)，四个隐藏的质子。

实施例71

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙 基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构 体]

根据一般方法2，46.7mg(0.091mmol)来自实施例70的化合物 与28.2mg(0.082mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：52.8mg(理论的 100％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]+。

实施例72

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙 基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构 体]

根据方法8D 52.8mg来自实施例71的消旋物的对映异构体分离 产生23.6mg来自实施例72的标题化合物(对映异构体1)和21.2mg 来自实施例73的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]+；

HPLC(Method 10E)：Rt＝5.80min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.， 2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.70-3.46(m，9H)，3.07-2.85(m，5H)，2.71(d， 2H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。

实施例73

{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙 基)苯基]哌啶-1-基}-(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构 体]

根据方法8D 52.8mg来自实施例71的消旋物的对映异构体分离 产生23.6mg来自实施例72的标题化合物(对映异构体1)和21.2mg 来自实施例73的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(Method 6B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝531 [M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝8，939min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.， 2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.70-3.46(m，9H)，3.07-2.85(m，5H)，2.71(d， 2H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。

实施例74

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式 异构体]

根据一般方法3，46.7mg(0.091mmol)来自实施例70的化合物 与78.3mg(0.227mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：41.8mg(理论的 82％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]+。

实施例75

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的 顺式异构体]

根据方法8D 41.8mg来自实施例74的消旋物的对映异构体分离 产生18.8mg来自实施例75的标题化合物(对映异构体1)和18.3mg 来自实施例76的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝4.89min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.， 2H)，4.06-3.94(m，1H)，3.72-3.54(m，9H)，3.18(br.s.，4H)，3.10-2.85 (m，3H)，2.29(br.d.，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。

实施例76

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的 顺式异构体]

根据方法8D 41.8mg来自实施例74的消旋物的对映异构体分离 产生18.8mg来自实施例75的标题化合物(对映异构体1)和18.3mg 来自实施例76的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝7.82min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.33(br.s.，4H)，4.37(br.s.， 2H)，4.06-3.94(m，1H)，3.72-3.54(m，9H)，3.18(br.s.，4H)，3.10-2.85 (m，3H)，2.29(br.d.，1H)，1.95(q，1H)，四个隐藏的质子。

实施例77

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基) 苯基]哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在室温下，向400mg(0.783mmol，纯度85％)来自实施例79A 的羧酸在10.6ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入357mg (0.939mmol)HATU和0.30ml(1.72mmol)N，N-二异丙基乙胺，并 且混合物搅拌30min。随后，混合物与118mg(1.02mmol，纯度90％) N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970， 303，385-390]混合并在室温下搅拌过夜。反应溶液用11ml N，N-二甲 基甲酰胺稀释和然后在140℃下搅拌3h。反应溶液直接通过制备HPLC 提纯。产率：111mg(理论的28％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.27(d，1H)， 7.20(d，1H)，4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.67(q，2H)，3.55(d，1H)， 3.45(br.s.，4H)，3.05-2.90(m，3H)，2.59(br.s.，4H)，2.29(d，1H)， 2.02-1.88(m，1H)，1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例78

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基) 苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法2，76.0mg(0.151mmol)来自实施例77的化合物 与47.0mg(0.136mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：60.5mg(理论的 77％)

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.28(d，1H)， 7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.76-3.45(m，7H)，3.08-2.83 (m，5H)，2.77-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)，一 个隐藏的质子。

实施例79

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基) 苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 60.5mg来自实施例78的消旋物的对映异构体分离 产生23.0mg来自实施例79的标题化合物(对映异构体1)和24.0mg 来自实施例80的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；

HPLC(方法12E)：Rt＝4.78min，99.5％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.28(d，1H)， 7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.76-3.45(m，7H)，3.08-2.83 (m，5H)，2.77-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)，一 个隐藏的质子。

实施例80

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基) 苯基]哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 60.5mg来自实施例78的消旋物的对映异构体分离 产生23.0mg来自实施例79的标题化合物(对映异构体1)和24.0mg 来自实施例80的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法5B)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；

HPLC(方法12E)：Rt＝8.35min，99.4％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.41(t，1H)，7.28(d，1H)， 7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，3.96(d，1H)，3.76-3.45(m，7H)，3.08-2.83 (m，5H)，2.77-2.68(m，2H)，2.30(d，1H)，1.96(q，1H)，1.35(t，3H)，一 个隐藏的质子。

实施例81

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法3，117mg(0.233mmol)来自实施例77的化合物 与201mg(0.582mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：69.8mg(理论的 56％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(t，1H)，7.28(d，1H)， 7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.74-3.54(m，7H)，3.18(br.s.， 4H)，3.09-2.90(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个 隐藏的质子。

实施例82

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异 构体]

根据方法10D 142mg来自实施例81的消旋物的对映异构体分离 产生54.5mg来自实施例82的标题化合物(对映异构体1)和60.3mg 来自实施例83的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；

HPLC(方法9E)：Rt＝4.45min，99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(t，1H)，7.28(d，1H)， 7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.74-3.54(m，7H)，3.18(br.s.， 4H)，3.09-2.90(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个 隐藏的质子。

实施例83

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[3-氟-4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异 构体]

根据方法10D 142mg来自实施例81的消旋物的对映异构体分离 产生54.5mg来自实施例82的标题化合物(对映异构体1)和60.3mg 来自实施例83的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；

HPLC(方法9E)：Rt＝7.83min，99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42(t，1H)，7.28(d，1H)， 7.21(d，1H)，4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.74-3.54(m，7H)，3.18(br.s.， 4H)，3.09-2.90(m，3H)，2.29(d，1H)，1.95(q，1H)，1.35(t，3H)，一个 隐藏的质子。

实施例84

{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)哌 啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

在RT下，向150mg(0.376mmol，2∶1顺式/反式异构体混合物) 来自实施例73A的羧酸在5.2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入 172mg(0.452mmol)HATU和0.14ml(0.83mmol)N，N-二异丙基乙胺， 并且混合物搅拌30min。随后，混合物与43.1mg(0.414mmol)N′-羟 基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303， 385-390]混合和然后在室温下搅拌2h。反应溶液直接通过制备HPLC 提纯。产生的中间体(118mg)在甲苯(24ml)中吸收，与分子 筛混合并在回流下搅拌过夜。过滤反应溶液，滤液在减压下浓缩并且 残余物通过制备HPLC提纯。产率：55.4mg(理论的32％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.44(d，2H)， 4.30(q，2H)，3.93(d，1H)，3.55(d，1H)，3.49-3.40(m，4H)，3.07-2.91 (m，3H)，2.63-2.56(m，4H)，2.29(d，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3 H)，一个隐藏的质子。

实施例85

{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)哌 啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法3，50.0mg(0.107mmol)来自实施例84的化合物 与92.5mg(0.268mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：52.5mg(理论的 96％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)， 4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.55(m，5H)，3.18(br.s.，4H)， 3.11-2.96(m，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3H)， 一个隐藏的质子。

实施例86

{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)哌 啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 45.0mg来自实施例85的消旋物的对映异构体分离 产生21.0mg来自实施例86的标题化合物(对映异构体1)和21.0mg 来自实施例87的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝5.07min，99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)， 4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.55(m，5H)，3.18(br.s.，4H)， 3.11-2.96(m，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3H)， 一个隐藏的质子。

实施例87

{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)哌 啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 45.0mg来自实施例85的消旋物的对映异构体分离 产生21.0mg来自实施例86的标题化合物(对映异构体1)和21.0mg 来自实施例87的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；

HPLC(方法10E)：Rt＝8.74min，99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)， 4.30(q，2H)，4.00(d，1H)，3.69-3.55(m，5H)，3.18(br.s.，4H)， 3.11-2.96(m，3H)，2.34-2.25(m，1H)，2.03-1.89(m，4H)，1.35(t，3H)， 一个隐藏的质子。

实施例88

{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-唑-5-基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式 异构体]

在RT下，向157mg(0.394mmol，2∶1顺式/反式并构体混合物) 来自实施例73A的羧酸在5.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入 180mg(0.473mmol)HATU和0.15ml(0.87mmol)N，N-二异丙基乙胺， 并且混合物搅拌30min。随后，混合物与64.6mg(0.433mmol，纯度 90％)来自实施例44A的化合物混合和然后在室温下搅拌过夜。反应 溶液直接通过制备HPLC提纯。产生的中间体(37mg)在甲苯(25ml) 中吸收，与分子筛混合并在回流下搅拌过夜。过滤反应溶液，滤 液在减压下浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯。根据一般方法3， 因此获得的二唑(15.8mg，理论的85％)与27.5mg(0.080mmol) 间-氯过氧苯甲酸反应。根据方法10D 17.0mg消旋物的对映异构体分 离产生5.4mg来自实施例88的标题化合物(对映异构体1)和6.8mg 来自实施例89的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+；

HPLC(方法7E)：Rt＝4.87min，99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)， 4.40-4.34(m，2H)，4.01(d，1H)，3.70-3.63(m，3H)，3.61(br.s.，4H)， 3.29(s，3H)，3.18(br.s.，4H)，3.06(t，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.30(d， 1H)，2.03-1.90(m，4H)，一个隐藏的质子

实施例89

{3-[4-(1，1-二氟乙基)苯基]-5-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-唑-5-基]哌啶-1-基}(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[对映体纯的顺式 异构体]

根据方法10D 17.0mg来自实施例88的消旋物的对映异构体分离 产生5.4mg来自实施例88的标题化合物(对映异构体1)和6.8mg来 自实施例89的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+；

HPLC(方法7E)：Rt＝8.54min，99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(d，2H)，7.45(d，2H)， 4.40-4.34(m，2H)，4.01(d，1H)，3.70-3.63(m，3H)，3.61(br.s.，4H)， 3.29(s，3H)，3.18(br.s.，4H)，3.06(t，1H)，3.02-2.94(m，2H)，2.30(d， 1H)，2.03-1.90(m，4H)，一个隐藏的质子。

实施例90

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，150mg(0.362mmol)来自实施例58A的化合物 和41.5mg(0.398mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G. Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：58.4mg(理论 的33％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.66(d，1H)， 4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.68-3.43(m，6H)，3.02-2.83(m，5H)，2.29 (d，1H)，1.93(q，1H)，1.71(d，2H)，1.39-1.25(m，5H)，一个隐藏的质 子。

实施例91

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法7D 58.4mg来自实施例90的消旋物的对映异构体分离 产生20.6mg来自实施例91的标题化合物(对映异构体1)和23.1mg 来自实施例92的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；

HPLC(方法9E)：Rt＝5.08min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.66(d，1H)， 4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.68-3.43(m，6H)，3.02-2.83(m，5H)，2.29 (d，1H)，1.93(q，1H)，1.71(d，2H)，1.39-1.25(m，5H)，一个隐藏的质 子。

实施例92

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌 啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法7D 58.4mg来自实施例90的消旋物的对映异构体分离 产生20.6mg来自实施例91的标题化合物(对映异构体1)和23.1mg 来自实施例92的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；

HPLC(方法9E)：Rt＝11.05min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.66(d，1H)， 4.30(q，2H)，3.92(d，1H)，3.68-3.43(m，6H)，3.02-2.83(m，5H)，2.29 (d，1H)，1.93(q，1H)，1.71(d，2H)，1.39-1.25(m，5H)，一个隐藏的质 子。

实施例93

(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4- (2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法1，150mg(0.362mmol)来自实施例58A的化合物 和62.7mg(0.398mmol，纯度75％)N′-羟基亚氨基氨基甲酸异丙酯[G. zinner，G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：41.6mg (理论的23％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.82(quin，1H)， 3.92(d，1H)，3.69-3.43(m，6H)，3.03-2.84(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93 (q，1H)，1.72(d，2H)，1.39-1.24(m，9H)，一个隐藏的质子。

实施例94

(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4- (2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法7D 41.6mg来自实施例93的消旋物的对映异构体分离 产生15.1mg来自实施例94的标题化合物(对映异构体1)和15.9mg 来自实施例95的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；

HPLC(方法9E)：Rt＝5.05min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.82(quin，1H)， 3.92(d，1H)，3.69-3.43(m，6H)，3.03-2.84(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93 (q，1H)，1.72(d，2H)，1.39-1.24(m，9H)，一个隐藏的质子。

实施例95

(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-异丙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4- (2，2，2-三氟乙基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法7D 41.6mg来自实施例93的消旋物的对映异构体分离 产生15.1mg来自实施例94的标题化合物(对映异构体1)和15.9mg 来自实施例95的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；

HPLC(方法9E)：Rt＝11.06min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，4.82(quin，1H)， 3.92(d，1H)，3.69-3.43(m，6H)，3.03-2.84(m，5H)，2.29(d，1H)，1.93 (q，1H)，1.72(d，2H)，1.39-1.24(m，9H)，一个隐藏的质子。

实施例96

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}(3-羟基-氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

向3.5ml DMF中加入110mg(0.211mmol)来自实施例67A的化 合物，69.3mg(0.633mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和72.9mg (0.527mmol)碳酸钾并在单模微波器(Emrys Optimizer)中在150 ℃下加热20min。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残余物通 过制备HPLC提纯。根据方法8D 47.7mg消旋物的对映异构体分离产 生14.7mg来自实施例96的标题化合物(对映异构体1)和17.1mg来 自实施例97的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法10B)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；

HPLC(方法11E)：Rt＝4.09min，99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)， 4.43-4.34(m，1H)，4.30(q，2H)，4.17-4.04(m，3H)，3.78-3.55(m，5H)， 3.27-3.16(m，1H)，3.02-2.87(m，2H)，2.87-2.77(m，1H)，2.27(d，1H)， 1.96(q，1H)，1.35(t，3H)。

实施例97

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-基}(3-羟基-氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法8D 47.7mg来自实施例96的消旋物的对映异构体分离 产生14.7mg来自实施例96的标题化合物(对映异构体1)和17.1mg 来自实施例97的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法10B)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；

HPLC(方法11E)：Rt＝6.68min，96.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)， 4.43-4.34(m，1H)，4.30(q，2H)，4.17-4.04(m，3H)，3.78-3.55(m，5H)， 3.27-3.16(m，1H)，3.02-2.87(m，2H)，2.87-2.77(m，1H)，2.27(d，1H)， 1.96(q，1H)，1.35(t，3H)。

实施例98

(3-羟基氮杂环丁-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑 -5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式 异构体]

向2.1ml DMF中加入50.5mg(0.064mmol，纯度70％)来自实施 例67A的化合物，30.2mg(0.275mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和 31.7mg(0.229mmol)碳酸钾并在单模微波器(Emrys Optimizer)中 在150℃下加热20min。为了后处理，合并反应溶液并过滤，并且残 余物通过制备HPLC提纯。根据方法8D 100mg消旋粗产物的对映异 构体分离产生7.8mg来自实施例98的标题化合物(对映异构体1)和 8.0mg来自实施例99的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法10B)：Rt＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；

HPLC(方法11E)：Rt＝5.07min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)， 4.44-4.33(m，3H)，4.18-4.03(m，3H)，3.79-3.56(m，7H)，3.29(s，3H)， 3.26-3.17(m，1H)，3.04-2.78(m，3H)，2.27(d，1H)，1.96(q，1H)。

实施例99

(3-羟基氮杂环丁-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑 -5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式 异构体]

根据方法8D 100mg来自实施例98的消旋粗产物的对映异构体分 离产生7.8mg来自实施例98的标题化合物(对映异构体1)和8.0mg 来自实施例99的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法10B)：Rt＝2.09min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；

HPLC(方法11E)：Rt＝7.66min，＞98.6％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(s，4H)，5.57(d，1H)， 4.44-4.33(m，3H)，4.18-4.03(m，3H)，3.79-3.56(m，7H)，3.29(s，3H)， 3.26-3.17(m，1H)，3.04-2.78(m，3H)，2.27(d，1H)，1.96(q，1H)。

实施例100

[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基-3-氟苯基)哌啶-1- 基](硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

开始在3.1ml DMF中加入309mg(0.81mmol)来自实施例36A的 化合物和169mg(1.62mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner， G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]并与463mg(1.22mmol) HATU和0.42ml(315mg，2.44mmol)N，N--二异丙基乙胺反应。混合 物在RT下搅拌15分钟；反应混合物在水和乙酸乙酯之间分开。有机 相多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在3.0ml DMF中吸收并在180℃下在微波(Emrys Optimizer)中转化两分钟。 反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：108mg(理论的30％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.25(t，1H)，7.17-7.01(m， 2H)，4.36-4.26(m，2H)，4.09(q，2H)，3.97-3.86(m，1H)，3.58-3.49(m， 1H)，3.47-3.40(m，3H)，3.29-3.20(m，1H)，3.05-2.80(m，3H)，2.64-2.55 (m，5H)，2.26(d，1H)，1.97-1.81(m，1H)，1.40-1.28(m，2H)，1.20-1.08(m， 2H)，隐藏的2H.

实施例101

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5- (4-乙基-3-氟苯基)-哌啶-1-基]甲酮[消旋的顺式异构体]

98mg(0.22mmol)来自实施例100的化合物根据一般方法3转化。 为了后处理，反应混合物通过StratoSphere筒并用二氯甲烷洗涤，并 且洗脱液在减压下浓缩。产率：99mg(理论的87％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.29-7.21(m，1H)，7.16-7.04 (m，2H)，4.30(q，2H)，4.09(q，2H)，3.99(d，1H)，3.63(d，1H)，3.35-3.22 (m，4H)，3.17(br.s，1H)，3.12-2.84(m，3H)，2.62-2.52(m，5H)，2.34-2.24 (m，1H)，2.01-1.86(m，1H)，1.40-1.32(m，2H)，1.26-1.12(m，2H)，一个隐 藏的质子。

实施例102

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5- (4-乙基-3-氟苯基)-哌啶-1-基]甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法10D 53.6mg来自实施例101的消旋物的对映异构体分 离产生16mg来自实施例102的化合物(对映异构体1)和15mg来自 实施例103的化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法7E)：Rt＝4.65min，＞99.0％ee；

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+。

实施例103

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)[3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5- (4-乙基-3-氟苯基)-哌啶-1-基]甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法10D 53.6mg来自实施例101的消旋物的对映异构体分 离产生16mg来自实施例102的化合物(对映异构体1)和15mg来自 实施例103的化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法7E)：Rt＝6.79min，＞99.0％ee；

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+。

实施例104

{3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)哌 啶-1-基}(1，1-二氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

开始在2.0ml DMF中加入226mg(0.52mmol)来自实施例40A的 化合物和109mg(1.05mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner， G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]并与298mg(0.8mmol) HATU和0.27ml(203mg，1.6mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。混合物 在RT下搅拌15分钟和然后反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有 机相反复用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物在5.0ml   二烷中吸收并与大约分子筛混合。混合物加热回流16h，并 且反应混合物通过制备HPLC提纯。产率：86mg(理论的30％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.42-7.32(m，2H)，7.15(d， 2H)，4.35-4.26(m，2H)，4.06-3.96(m，1H)，3.66-3.53(m，5H)，3.37-3.27 (m，1H)，3.22-3.14(m，4H)，3.12-2.88(m，3H)，2.34-2.23(m，1H)， 2.01-1.88(m，1H)，1.39-1.30(m，3H)，一个隐藏的质子。

实施例105

{3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)哌 啶-1-基}(1-氧代硫代-吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

开始在1.0ml DMF中加入185mg(0.37mmol)来自实施例42A的 化合物和50mg(0.48mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner， G.Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]并与210mg(0.55mmol) HATU和0.19ml(143mg，1.1mmol)N，N-二异丙基乙胺反应。混合物 在RT下搅拌15分钟和然后反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有 机相多次用水洗涤，通过硫酸钠干燥并在减压下浓缩。残余物溶于 2.0ml乙酸并加热回流1h。反应混合物通过制备HPLC提纯。产率： 62mg(理论的33％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.43-7.35(m，2H)，7.15(d， 2H)，4.30(q，2H)，4.03-3.91(br.d，1H)，3.68-3.46(m，4H)，3.41-3.35(m， 1H)，3.08-2.84(m，4H)，2.71(br.d，2H)，2.57-2.52(m，3H)，2.34-2.23(m， 1H)，2.01-1.88(m，1H)，1.35(t，3H)。

实施例106

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法4，151mg(0.280mmol)来自实施例85A的化合物 和43mg(0.420mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G. Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：38mg(理论的 25％)。

LC-MS(方法10B)：Rt＝2.66min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(t，1H)，7.53(d，1H)， 7.39(d，1H)，4.30(q，2H)，3.91(dm，1H)，3.56(d，1H)，3.50-3.40(m，4H)， 3.07-2.97(m，3H)，2.62-2.56(m，4H)，2.31(dm，1H)，1.98(q，1H)，1.35(t， 3H)。

实施例107

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}(1-氧代硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法2，19mg(0.040mmol)来自实施例106的化合物 反应。产率：12mg(理论的57％)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(t，1H)，7.54(d，1H)，7.40 (d，1H)，4.30(q，2H)，3.95(dm，1H)，3.66-3.50(m，5H)，3.10-3.02(m， 3H)，2.95-2.856(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)， 1.35(t，3H)。

实施例108

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法3，15mg(0.031mmol)来自实施例106的化合物 反应。产率：9mg(理论的51％)。

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75(t，1H)，7.54(d，1H)，7.40 (d，1H)，4.30(q，2H)，3.99(dm，1H)，3.70-3.55(m，5H)，3.22-3.13(m， 3H)，3.10-3.00(m，3H)，2.31(d，1H)，1.99(q，1H)，1.35(t，3H)，1.09(t， 1H)。

实施例109

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基] 哌啶-1-基}-(硫代吗啉-4-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法4，254mg(0.405mmol)来自实施例90A的化合物 和63mg(0.607mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G. Nebel，Arch.Pharm.1970，303，385-390]反应。产率：70mg(理论的 35％)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71-7.66(m，2H)，7.59(d， 1H)，4.30(q，2H)，3.93(dm，1H)，3.59(dm，1H)，3.49-3.35(m，5H)，3.24 (dm，1H)，3.05-2.93(m，2H)，2.62-2.58(m，4H)，2.29(d，1H)，2.08(q， 1H)，1.35(t，3H)。

实施例110

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法3，58.5mg(0.120mmol)来自实施例109的化合物 与103mg(0.299mmol)间-氯过苯甲酸反应。产率：49.2mg(理论的 79％)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.64(m，2H)，7.59(d， 1H)，4.31(q，2H)，4.00(d，1H)，3.70(d，1H)，3.61(br.s.，4H)，3.45-3.35 (m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.95(m，2H)，2.29(d，1H)，2.07(q，1H)， 1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例111

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法11D 39.0mg来自实施例110的消旋物的对映异构体分 离产生14.0mg来自实施例111的标题化合物(对映异构体1)和15.6mg 来自实施例112的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；

HPLC(方法12E)：Rt＝4.25min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.64(m，2H)，7.59(d， 1H)，4.31(q，2H)，4.00(d，1H)，3.70(d，1H)，3.61(br.s.，4H)，3.45-3.35 (m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.95(m，2H)，2.29(d，1H)，2.07(q，1H)， 1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例112

(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基){3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基) -5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法11D 39.0mg来自实施例110的消旋物的对映异构体分 离产生14.0mg来自实施例111的标题化合物(对映异构体1)和15.6mg 来自实施例112的标题化合物(对映异构体2)。

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；

HPLC(方法12E)：Rt＝6.98min，＞99.0％ee；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74-7.64(m，2H)，7.59(d， 1H)，4.31(q，2H)，4.00(d，1H)，3.70(d，1H)，3.61(br.s.，4H)，3.45-3.35 (m，1H)，3.18(br.s.，4H)，3.12-2.95(m，2H)，2.29(d，1H)，2.07(q，1H)， 1.35(t，3H)，一个隐藏的质子。

实施例113

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯 基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[消旋的顺式异构体]

开始在4.5ml DMF中加入145mg(0.23mmol)来自实施例65A的 化合物，76mg(0.68mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和62mg (0.45mmol)碳酸钾并在微波中在150℃下反应15分钟。反应混合物 通过制备HPLC提纯。产率：41mg(理论的36％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+；

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.57-7.47(m，2H)，7.30-7.24 (m，1H)，5.57(d，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.30(q，2H)，4.15-4.05(m，3H)， 3.77-3.64(m，3H)，3.25-3.16(m，1H)，3.03-2.87(m，3H)，2.27(br.d，1H)， 1.97(q，1H)，1.35(t，3H)。

实施例114

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯 基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法10D 30mg来自实施例113的消旋物的对映异构体分离 产生12mg来自实施例114的化合物(对映异构体1)和11mg来自实 施例115的化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法7E)：Rt＝3.55min，＞99.0％ee；

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+。

实施例115

{3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯 基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮[对映体纯的顺式异构体]

根据方法10D 117mg来自实施例113的消旋物的对映异构体分离 产生43mg来自实施例114的化合物(对映异构体1)和38mg来自实 施例115的化合物(对映异构体2)。

HPLC(方法7E)：Rt＝5.64min，＞99.0％ee；

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+。

实施例116

3-(3-乙氧基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(2，2，2-三氟乙基)苯基] 哌啶-1-羧酸叔-丁酯[消旋的顺式异构体]

在RT下，向459mg(0.889mmol，纯度75％，2∶1顺式/反式异 构体混合物)来自实施例59A的羧酸在19ml N，N-二甲基甲酰胺中的 溶液中加入541mg(1.42mmol)HATU和0.45ml(337mg，2.61mmol) N，N-二异丙基乙胺，并且混合物搅拌30min。随后，混合物与136mg (1.30mmol)N′-羟基亚氨基氨基甲酸乙酯[G.Zinner，G.Nebel，Arch. Pharm.1970，303，385-390]混合和然后在室温下搅拌过夜。反应溶液 直接通过制备HPLC提纯。产生的中间体在甲苯(50ml)中吸收，与 分子筛混合并在回流下搅拌过夜。过滤反应溶液，滤液在减压下 浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯。产率：124mg(理论的31％)

LC-MS(方法2B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M- C4H8]+。

实施例117

1-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(2，2，2-三氟 乙基)苯基]哌啶-1-基}-乙酮[消旋的顺式异构体]

根据一般方法8A，240mg(0.729mmol)来自实施例64A的化合 物和108mg(0.802mmol)来自实施例44A的N′-羟基亚氨基氨基甲酸 2-甲氧基乙酯反应。产率：80mg(理论的24％)

LC-MS(方法6B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+。

R)生理活性的评价

缩写：

BSA          牛血清白蛋白

DMEM         Dulbecco改良Eagle培养基

EGTA         乙二醇-双(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸

FCS          胎牛血清

HEPES        4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸

[3H]haTRAP   氚化高亲合力凝血酶受体活化肽

PRP          富血小板血浆。

本发明化合物治疗血栓栓塞疾病的适合性可以在以下试验体系 中显示：

1.)体外试验

1.a)在体外试验中细胞的功能

重组细胞系用于鉴定人蛋白酶活化受体1(PAR-1)的拮抗剂和 量化在这里描述的物质的活性。该细胞最初衍生自人胚胎肾细胞 (HEK293；ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，美国)。试验细胞系组成性地表达钙敏感发光蛋白水母素的 改良型，其，与辅助因子腔肠素重组后，当在内线粒体区室 (compartment)中的游离钙的浓度增加时发光(Rizzuto R，Simpson  AW，Brini M，Pozzan T.；Nature 1992，358，325-327)。另外，该 细胞稳定地表达内生性人PAR-1受体和内生性嘌呤能受体P2Y2。伴 随细胞内钙离子的释放，产生的PAR-1试验细胞响应内生性PAR-1 或者P2Y2受体的刺激，其可以通过产生的水母素荧光用合适的光度 计量化(Milligan G，Marshall F，Rees S，Trends in Pharmacological  Sciences 1996，17，235-237)。

为了试验物质特异性，内生性的PAR-1受体活化后其效果与使用 相同细胞内信号通道的内生性的嘌呤P2Y2受体活化后的效果比较。

试验步骤：试验前细胞在384-孔微量滴定板中在培养基(DMEM  F12，用10％FCS补充，2mM谷氨酰胺，20mm HEPES，1.4mM丙酮 酸盐，0.1mg/ml庆大霉素，0.15％碳酸氢钠；BioWhittaker Cat.# BE04-687Q；B-4800Verviers，比利时)中平皿留痕两天(48h)并在 细胞培养箱(96％大气湿度，5％v/v CO2，37℃)中保存。试验当天， 培养基被蒂罗德溶液(以mM为单位：140氯化钠，5氯化钾，1氯化 镁，2氯化钙，20葡萄糖，20HEPES)替换，该溶液另外包含辅助因 子腔肠素(25μM)和谷胱甘肽(4mM)，并且微量滴定板然后再培 养3-4小时。试验物质然后移液到微量滴定板上，试验物质转移到微 量滴定板的孔中后5分钟，板转移到光度计中，加入对应于EC50的 PAR-1激动剂浓缩物并且在光度计中立刻测定产生的光信号。为了区 分拮抗剂物质作用和毒性作用，内生性嘌呤能受体随后立即用激动剂 (ATP，最终浓度10μM)活化并且测定产生的光信号。结果在表A 中显示：

表A：

  实施例号   IC50[nM]   6   8.7   9   14.3   16   69.4   33   1.7   35   35.3   63   20.6   66   64.5   67   12.0   69   21.1   80   5.1   101   6.3

1.b)PAR-1受体结合试验

血小板膜用12nM[3H]haTRAP和试验物质在缓冲液(50mM Tris  pH 7.5，10mM氯化镁，1mM EGTA，0.1％BSA)中以不同的浓度在 室温下培养80min。然后混合物转入过滤板并且用缓冲液洗涤两次。 添加闪烁液后，在β计数管中测定在过滤器上的放射性。

1.c)在血浆中的血小板凝聚

为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该 志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进 入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠 檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠 檬酸盐全血在140g下离心20min。

为了测定凝聚，等分的具有增加浓度的试验物质的富血小板的血 浆在37℃下培养10min。随后，通过在血小板凝集计中添加凝血酶受 体激动剂(TRAP6，SFLLRN)引起凝聚并在37℃下根据Born(Born， G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963， 168，178-195)通过浊度测定法测定。产生最大凝聚的SFLLRN浓度， 如合适，对于每一个供体分别测定。

为了计算抑制效果，在存在和没有试验物质的情况下添加激动剂 后在5分钟内测定透光性的最大增加值(凝聚曲线的振幅以％为单 位)，并且计算抑制。抑制曲线用于计算抑制凝聚50％的浓度。结果 显示在表B中：

表B：

  实施例号   IC50[nM]   6   0.67   63   0.24   66   0.54   69   0.25   101   0.30

1.d)在缓冲液中的血小板凝聚

为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该 志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进 入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠 檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠 檬酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入ACD缓冲液(44.8mM 柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)体积的 四分之一，并且在1000g下离心10分钟。血小板小球用洗涤缓冲液 再悬浮并在1000g下离心10分钟。血小板在培养缓冲液中再悬浮并 调整到200000细胞/μl。试验开始前，加入氯化钙和氯化镁，在每一 种情况下最终浓度2mM(2M储备溶液，稀释液1∶1000)。注意： 就ADP-诱导的凝聚而言，仅加入氯化钙。可以使用以下激动剂： TRAP6-三氟醋酸盐，胶原蛋白，人α-凝血酶和U-46619。对于每一 个供体，试验激动剂的浓度。

试验步骤：使用96-孔微量滴定板。试验物质在DMSO中稀释， 并且开始每孔加入2μl。加入178μl血小板悬浮液，并且混合物在室 温下预培养10分钟。加入20μl激动剂，并且在Spectramax，OD405nm 中立刻开始测定。在1分钟11个测定中每一个测定动力学。在测定 之间，混合物振荡55秒钟。

1.e)在消耗纤维蛋白原的血浆中的血小板凝聚

为了测定血小板凝聚，使用来自两种性别的健康志愿者的血，该 志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进 入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠 檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。

消耗纤维蛋白原的血浆的制备：为了获得的低-血小板血浆，柠檬 酸盐全血在140g下离心20min。低-血小板血浆以1∶25的比率与蛇 毒凝血酶(Roche Diagnostic，德国)混合并且小心地转化。这继之以 在37℃下在水浴中培养10min，接着直接在冰上培养10min。血浆/ 蛇毒凝血酶混合物在1300g下离心15min，并且获得上清液(消耗纤 维蛋白原的血浆)。

血小板分离：为了获得富血小板的血浆，柠檬酸盐全血在140g 下离心20min。向PRP中加入ACD缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM 柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)体积的四分之一，并且在 1300g下离心10分钟。血小板小球用洗涤缓冲液再悬浮并在1300g下 离心10分钟。血小板在培养缓冲液中再悬浮并调整到400 000细胞/ μl，并且加入具有最终浓度5mM(1/200稀释)的氯化钙溶液。

为了测定凝聚，具有增加浓度的试验物质的等分试样(98μl消 耗纤维蛋白原的血浆和80μl血小板悬浮液)在RT下培养10min。随 后，通过在血小板凝集计中添加人α凝血酶引起凝聚并在37℃下根据 Born(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets； J.Physiol.1963，168，178-195)通过浊度测定法测定。对于每一个供 体分别测定刚好产生最大凝聚值的α凝血酶浓度。

为了计算抑制效果，在存在和没有试验物质的情况下添加激动剂 后，在5分钟内测定最大透光性(凝聚曲线的振幅以％为单位)的增 加值，并且计算抑制。抑制曲线用于计算抑制凝聚50％的浓度。

1.f)洗涤的血小板的刺激和在流式细胞计中的分析

洗涤的血小板的分离：人全血由志愿供体通过静脉穿刺获得并转 入包含作为抗凝剂的柠檬酸钠(1份柠檬酸钠3.8％+9份全血)的 monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)。monovette在每分钟900 转和4℃下离心20分钟(Heraeus Instruments，德国；Megafuge 1.0RS)。 小心除去富血小板的血浆并转入50ml Falcon试管。然后向该血浆中 加入ACD缓冲液(44mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄 糖)。ACD缓冲液的体积对应于血浆体积的四分之一。在2500rpm和 4℃下离心十分钟沉淀血小板。此后，小心地倾析掉上清液并丢弃。 沉淀的血小板首先小心地在一毫升洗涤缓冲液(113mM氯化钠，4mM 磷酸氢二钠，24mM磷酸二氢钠，4mM氯化钾，0.2mM乙二醇-双(2- 氨基乙基)-N，N，N′N′-四乙酸，0.1％葡萄糖)中再悬浮和然后补充洗 涤缓冲液到与对应血浆的量的体积的体积。重复洗涤步骤。通过在 2500rpm和4℃下再离心十分钟沉淀血小板和然后小心地在一毫升培 养缓冲液(134mM氯化钠沉淀，12mM碳酸氢钠，2.9mM氯化钾， 0.34mM磷酸二氢钠，5mM HEPES，5mM葡萄糖，2mM氯化钙和2mM 氯化镁)中再悬浮并用培养缓冲液调整到每μl 300 000血小板的浓 度。

在存在或者没有PAR-1拮抗剂的情况下用人α-凝血酶染色和刺 激人血小板：血小板悬液用要试验的物质或者合适的溶剂在37℃下预 培养10分钟(Eppendorf，德国；Thermomixer Comfort)。在37℃下 和伴随在500rpm下振荡通过添加激动剂(0.5μM或者1μM α-凝 血酶；Kordia，荷兰，3281NIH单位/mg；或者30μg/ml凝血酶受体 活化肽(TRAP6)；Bachem，瑞士)引起血小板活化。一50μl等分 试样在0，1，2.5，5，10和15分钟每种情况下除去，并转移进入一 毫升单独浓缩的CellFixTM溶液(Becton Dickinson Immunocytometry  Systems，美国)。为了固定细胞，它们在黑暗中在4℃下培养30分 钟。通过在600g和4℃下离心十分钟沉淀血小板。丢弃上清液并且血 小板在400μl CellWashTM(Becton Dickinson Immunocytometry  Systems，美国)中再悬浮。一100μl等分试样转入新的FACS试管。 用CellWashTM 1μl血小板-鉴定抗体和1μl激活状态-检测抗体补充到 100μl体积。然后向血小板悬液中加入该抗体溶液并在黑暗中在4℃ 下培养20分钟。染色后，该反应体积通过进一步添加400μl CellWashTM增加。

人糖蛋白IIb(CD41)(Immunotech Coulter，法国；商品目录编 号0649)的异硫氰酸荧光素-共轭的抗体用于鉴别血小板。借助于方 向对准人糖蛋白P-选择素(Immunotech Coulter，法国；商品目录编 号1759)的藻红素-共轭的抗体，可以测定血小板的激活状态。P-选 择素(CD62P)在休止的血小板的α-颗粒中定位。然而，随着体外或 者体内刺激，其跨越定位(translocalized)到外部等离子体膜。

流式细胞计和数据评价：样品在来自Becton Dickinson  Immunocytometry Systems，USA的FACSCaliburTM Flow Cytometry System instrument中分析，并评价和借助CellQuest软件，版本3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems，美国)图解呈现。血 小板活化的程度通过CD62P-阳性血小板(CD41-阳性情况)的百分率 测定。由每一个样品，计算10000个CD41-阳性的情况。

要试验的物质的抑制效果通过在血小板活化中的减少计算，其涉 及通过激动剂的活化。

1.g)使用平行平板流动腔测定血小板凝聚

为了测定血小板活化，使用两种性别的健康志愿者的血，该志愿 者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。血吸收进入 monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)，其作为抗凝剂包含柠檬 酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。为了获得富血小板的血浆，柠檬 酸盐全血在140g下离心20min。向PRP中加入四分之一体积的ACD 缓冲液(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM 氯化钾)，并且混合物在1000g下离心10分钟。血小板小球再悬浮 于洗涤缓冲液并在1000g下离心10分钟。为了灌注研究，制备40％ 红血球和60％洗涤血小板(200000/μl)的混合物并悬浮于HEPES- 蒂罗德缓冲液。在流动条件下使用平行平板流动腔测定血小板凝聚(B. Nieswandt等，EMBO J.2001，20，2120-2130；C.Weeterings，Arterioscler  Thromb.Vasc.Biol.2006，26，670-675；JJ Sixma，Thromb.Res.1998， 92，43-46)。在4℃下载玻片用100μl人α-凝血酶(溶于Tris缓冲 液)的溶液润湿过夜(α-凝血酶以不同的浓度，例如10到50μg/ml) 和然后使用2％BSA封闭。

重新构成的血在恒定流速(例如300/秒钟的剪切速率)下通过凝 血酶-润湿的载玻片5分钟并使用显微镜视频系统观察和记录。要试验 的物质的抑制活性通过血小板团聚体形成作用的减少形态性测定。或 者，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择素表达 (CD62p)(参见方法1.f)测定。

1.h)使用平行平板流动腔(抗凝血，胶原蛋白)测定血小板凝聚 和活化

为了在流动条件下测定血小板活化，使用两种性别的健康志愿者 的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。 血吸收进入monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)。其作为抗凝 剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐+9份血)。

使用平行平板流动腔测定血小板活化(B.Nieswandt等，EMBO J. 2001，20，2120-2130；C.Weeterings，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol. 2006，26，670-675；JJ Sixma，Thromb.Res.1998，92，43-46)。在 4℃下载玻片用20μl胶原蛋白悬浮液(胶原蛋白试剂：Horm， Nycomed)润湿过夜(以不同的浓度的类型I胶原蛋白，例如1-10μ g/载玻片)并最后使用2％BSA封闭。

为了防止纤维蛋白凝结形成，含柠檬酸盐的全血与Pefabloc FG (Pentapharm，最终浓度3mM)混合，并且，通过添加CaCl2溶液(最 后的Ca++浓度5mM)，在恒定流速下通过胶原蛋白-涂覆的载玻片(例 如1000/秒的剪切速率)5分钟并使用显微镜视频系统观察和记录。要 试验的物质的抑制效果通过血小板团聚体形成作用的减少形态性测 定。或者，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通过p-选择 素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。

1.i)使用平行平板流动腔(非-抗凝血，胶原蛋白)测定血小板凝 聚和活化

为了在流动条件下测定血小板活化，使用两种性别的健康志愿者 的血，该志愿者最近十天没有接受任何影响血小板凝聚的药物治疗。 血吸收到中性monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其不包 含任何抗凝剂，并且立刻与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mM) 混合以防止纤维蛋白凝结形成。与Pefablock FG同时加入溶于DMSO 的试验物质并没有进一步培养加入到平行平板流动腔中。血小板活化 的测定通过形态测定法或者流式细胞计在胶原蛋白-涂覆的平行板流 动室中进行，如在方法1.h)中描述。

2.)体外试验

2.a)血小板凝聚(灵长类动物，豚鼠)

清醒的或者的麻醉的豚鼠或者灵长类动物用试验物质以合适的 制剂经口，静脉内或者腹腔内治疗。作为对照，其它的豚鼠或者灵长 类动物以相同的方式用相应的赋形剂治疗。取决于服用的方式，深度 麻醉的动物的血通过不同的时间段穿刺心或者主动脉获得。血吸收到 monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其作为抗凝剂包含柠 檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐溶液+9份血)。为了获得富血小板的血浆， 柠檬酸盐全血在140g下离心20min。

通过添加凝血酶受体激动剂在血小板凝集计中引起凝聚 (TRAP6，SFLLRN，50μg/ml；在每一个实验中，对每一个动物种 类测定浓度)并在37℃下通过浊度测定法根据Born测定(Born， G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963， 168，178-195)。

为了测定凝聚，加入激动剂后在5分钟内测定透光性的最大增加 值(以％为单位的凝聚曲线的振幅)。在治疗动物中服用的试验物质 的抑制效果通过凝聚的减少计算，基于对照动物该平均值。

除了测定凝聚，血小板活化的抑制可以通过流式细胞计，例如通 过p-选择素表达(CD62p)(参见方法1.f)测定。

2.b)在平行平板流动腔中测定血小板凝聚和活化(灵长类动物)

清醒的或者麻醉的灵长类动物用试验物质以合适的制剂经口，静 脉内或者腹腔内治疗。作为对照，其它的动物以相同的方式用相应的 赋形剂治疗。取决于服用的方式，血通过不同的时间段由静脉穿刺从 该动物获得。血转移到monovette(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中， 其作为抗凝剂包含柠檬酸钠3.8％(1份柠檬酸盐溶液+9份血)。或者， 非-抗凝血可以用中性monovettes(Sarstedt)采集。在两种情况中， 血与Pefabloc FG(Pentapharm，最终浓度3mm)混合以防止纤维蛋白 凝结形成。

含柠檬酸盐的全血测定前通过加入CaCl2溶液(最后的Ca++浓度 5mM)再钙化(recalcify)。为了测定，非-抗凝血直接加入到平行平 板流动腔中。血小板活化的测定通过形态测量学或者流式细胞计在胶 原蛋白-涂覆的平行平板流动腔中进行，如在方法1.h)中描述。

3.)体内试验

3.a)血栓形成模型

本发明化合物可以在血栓形成模型中在合适的动物种类中研究， 其中凝血酶-诱导的血小板凝聚通过PAR-1受体调节。合适的动物种 类是豚鼠和，特别是，灵长类动物(参看：Lindahl，A.K.，Scarborough， R.M.，Naughton，M.A.，Harker，L.A.，Hanson，S.R.，Thromb Haemost 1993，69，1196；Cook JJ，Sitko GR，Bednar B，Condra C，Mellott MJ， Feng D-M，Nutt RF，Shager JA，Gould RJ，Connolly TM，Circulation 1995，91，2961-2971；Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki  S，Kawahara T，Kaj iwara A，Hishinuma I，Circulation 2003，108 Suppl. 17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea  MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff B E，Andrade-Gordon P， J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。或者，可以使用已经 用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂预先处理的豚鼠(Leger AJ等， Circulation 2006，113，1244-1254)，或者转基因的PAR-3-和/或PAR-4- 击倒的豚鼠。

3.b)在弥漫性血管内凝血情况(DIC)下损伤性凝血和器官功能 障碍

本发明化合物可以在DIC和/或败血症的模型中在合适的动物种 类中试验。合适的动物种类是豚鼠和特别是灵长类动物，和为了研究 内皮-调节的效果和小鼠和大鼠(参看：Kogushi M，Kobayashi H， Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kai iwara A，Hishinuma I，Circulation 2003，108Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF， Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE， Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861； Kaneider NC等，Nat Immunol，2007，8，1303-12；Camerer E等，Blood， 2006，107，3912-21；Riewald M等，J Biol Chem，2005，280，19808-14)。 或者，可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂预先处理的豚鼠 (Leger AJ等，Circulation 2006，113，1244-1254)，或者转基因的 PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。

3.b.1)凝血酶-抗凝血酶配合物

凝血酶-抗凝血酶配合物(以下称为“TAT”)是通过凝血活化内 源性形成凝血酶的尺度。TAT通过ELISA试验测定(Enzygnost TAT  micro，Dade-Behring)。血浆由柠檬酸盐血通过离心获得。向50μl 血浆中加入50μlTAT样品缓冲液，简短振荡并在室温下培养15min。 样品用抽吸过滤，并且孔用洗涤缓冲液(300μL/孔)洗涤3次。在洗 涤步骤之间，轻拍板以除去任何残余的洗涤缓冲液。加入共轭溶液 (100μL)并且混合物在室温下培养15min。样品用抽吸过滤，并且 孔用洗涤缓冲液(300μL/孔)洗涤3次。然后加入显色底物(100μ L/孔)，混合物在黑暗中在室温下培养30min，加入终止溶液(100 μL/孔)，并且在492nm下测定颜色的显影(Safire板读数器)。

3.b.2)器官功能障碍的参数

测定各种参数，其考虑到由于服用LPS各种内脏的功能的限制使 得能够得出结论，和能够估计试验物质的治疗效果。离心柠檬酸盐血 或者，如合适，锂肝素血，并且血浆用于测定参数。一般地，测定以 下参数：肌酐，脲，天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸转氨酶 (ALT)，总胆红素，乳酸脱氢酶(LDH)，总蛋白，总白蛋白和纤 维蛋白原。该值给出与肾功能，肝功能，心血管功能和血管功能有关 的信息。

3.b.3)炎症的参数

通过内毒素引起的炎症反应的程度可以通过在血浆中炎症介质， 例如白介素(1，6，8和10)，肿瘤坏死因子α或者单核细胞趋化蛋 白-1的上升显示。ELISA或者Luminex体系可以用于该目的。

3.c)抗肿瘤活性

本发明化合物可以在癌的模型中，例如在人乳腺癌模型中在免疫 不全的小鼠中试验(参看：S.Even-Ram等，Nature Medicine，1988， 4，909-914)。

3.d)抗血管生成活性

本发明化合物可以在血管生成的体外和体内模型中试验(参看： Caunt等，Journal of Thrombosis and Haemostasis，2003，10，2097-2102； Haralabopoulos等，Am J Physiol，1997，C239-C245；Tsopanoglou等， JBC，1999，274，23969-23976；Zania等，JPET，2006，318，246-254)。

3.e)血压-和脉搏-调节的活性

本发明化合物可以在体内模型中试验它们对于动脉血压和心率 的影响。为此目的，大鼠(例如成斯塔)配带植入式无线电遥测装置， 并且使用由结合填充液体的导管的长期植入式传感器/发射装置组成 的电子数据采集和存储系统(Data Sciences，MN，美国)。发射器植 入腹膜腔，并且传感器导管在降主动脉中定位。本发明化合物可以服 用(例如经口或者静脉内)。治疗前，测定未经治疗的和治疗的动物 的平均动脉血压和心率，并且保证它们在大约131-142mmHg和 279-321拍/分钟范围。静脉内服用PAR-1-活化肽(SFLLRN；例如剂 量在0.1-5mg/kg)。在各种时间间隔和持续时间下在有和没有PAR-1- 活化肽和有和没有一种本发明化合物情况下测定血压和心率(参看： Cicala C等，The FASEB Journal，2001，15，1433-5；Stasch JP等， British Journal of Pharmacology 2002，135，344-355)。

3.f)血栓形成模型

进一步地适于测定本发明的化合物的效力的体内血栓形成试验 在Tucker EI，Marzec UM，White TC，Hurst S，Rugonyi S，McCarty OJT， Gailani D，Gruber A，Hanson SR：Prevention of vascular graft occlusion  and thrombus-associated thrombin generation by inhibition of factor XI. Blood 2009，113，936-944中描述。

4.)溶解性的测定

起始溶液(原始溶液)的制备：

至少1.5mg试验物质被精确称量到配有螺帽和隔膜的广口10mm 螺旋V-瓶(来自Glastechnik GmbH，物品编号 8004-WM-H/V15μ)中，DMSO加到50mg/ml的浓度并且瓶旋转30 分钟。

校准溶液的制备：

必需的移液步骤在1.2ml 96-孔深孔板(DWP)中借助于操作液体 的机器人进行。使用的溶剂是乙腈/水8∶2的混合物。

校准溶液(储备溶液)的起始溶液的制备：向10μl原始溶液(浓 度＝600μg/ml)中加入833μl溶剂混合物，并且混合物均化。在分开 的DWP中由每一个试验物质制备1∶100稀释液，并且这些依次均化。

校准溶液5(600ng/ml)：向30μl储备溶液中加入270μl溶剂 混合物，并且混合物均化。

校准溶液4(60ng/ml)：向30μl校准溶液5中加入270μl溶剂 混合物，并且混合物均化。

校准溶液3(12ng/ml)：向100μl校准溶液4中加入400μl溶 剂混合物，并且混合物均化。

校准溶液2(1.2ng/ml)：向30μl校准溶液3中加入270μl溶剂 混合物，并且混合物均化。

校准溶液1(0.6ng/ml)：向150μl校准溶液2中加入150μl溶 剂混合物，并且混合物均化。

样品溶液的制备：

必需的移液步骤在1.2ml 96-孔DWP中借助于操作液体的机器人 进行。向10.1μl储备溶液中加入1000μl PBS缓冲液pH 6.5。(PBS 缓冲液pH 6.5：61.86g氯化钠，39.54g磷酸二氢钠和83.35g 1N氢氧 化钠溶液称量进入1升标准瓶并用水补充到标记，并且混合物搅拌大 约1小时。向5升标准瓶中加入500ml该溶液并用水补充到标记。使 用1N氢氧化钠溶液pH调整到6.5)

步骤：

必需的移液步骤在1.2ml 96-孔DWP中借助于操作液体的机器人 进行。以这种方式制备的样品溶液在1400rpm下和在20℃下使用温度 可变的振荡器振荡24小时。由每一个这些溶液采集180μl并转移进 入Beckman Polyallomer离心管。这些溶液在大约223 000×g离心 1小时。由每一个样品溶液，除去100μl上清液并用PBS缓冲液6.5 以1∶10和1∶1000稀释。

分析：

样品通过HPLC/MS-MS分析。试验化合物通过五点校准曲线量 化。溶解性用mg/l表示。分析顺序：1)空白(溶剂混合物)；2)校 准溶液0.6ng/ml；3)校准溶液1.2ng/ml；4)校准溶液12ng/ml；5) 校准溶液60ng/ml；6)校准溶液600ng/ml；7)空白(溶剂混合物)； 8)样品溶液1∶1000；9)样品溶液1∶10。

HPLC/MS-MS方法：

HPLC：Agilent 1100，定量泵(G1311A)，自动取样器CTC HTS  PAL，脱气装置(G1322A)和柱恒温箱(G1316A)；柱：Oasis HLB 20mm×2.1mm，25μ；温度：40℃；洗脱液A：水+0.5ml甲酸/L； 洗脱液B：乙腈+0.5ml甲酸/L；流速：2.5ml/min；停止时间1.5min； 梯度：0min 95％A，5％B；坡度：0-0.5min 5％A，95％B；0.5-0.84min 5％A，95％B；坡度：0.84-0.85min 95％A，5％B；0.85-1.5min 95％A， 5％B。MS/MS：WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS；Z-Spray API 界面；HPLC-MS进口分离器1∶20；以ESI模式测定。

5.)体内药物代谢动力学的测定

为了测定体内药物动力学，试验物质溶于不同的制剂介质(例如 血浆，乙醇，DMSO，PEG400，等)或者这些增溶剂的混合物，并给 小鼠，大鼠，狗或者猴子静脉内或者经口服用。作为bole或者作为注 剂进行静脉内服用。服用剂量在从0.1到5mg/kg范围。血样在不同的 时期经过至多26h通过导管或者作为牺牲血浆采集。另外，还获得一 些器官，组织和尿样品。在试样中通过在特别的基质中形成的校准试 样定量测定该物质。通过用乙腈或者甲醇沉淀除去在样品中存在的蛋 白。随后，样品通过HPLC在2300HTLC体系(Cohesive Technologies， Franklin，MA，美国)或者Agilent 1200(，德国)上使用 反-相柱分离。HPLC体系通过连接到API 3000或者4000三重四极质 谱仪(Applied Biosystems，Darmstadt，德国)的涡轮离子喷射偶联。 使用确认有效的动力学评价程序评价血浆浓度相对于时间的曲线。

C)药物组合物的操作实施例

本发明的物质可以转化为如下药物制剂：

片剂：

组合物：

100mg实施例1的化合物，50mg乳糖(一水化物)，50mg玉米 淀粉，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，德国)和2mg 硬脂酸镁。

片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。

生产：

实施例1的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％浓 度溶液(m/m)造粒。颗粒干燥并且与硬脂酸镁混合5分钟。混合物 用常规压片机压缩(对于片剂的形式参见上面)。

口服悬浮液：

组合物：

1000mg实施例1的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg Rhodigel (黄原胶)(来自FMC，美国)和99g水。

100mg本发明的化合物的单剂量相当于10ml口服悬浮液。

生产：

Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入实施例1的化合物。 添加水同时搅拌。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel结束膨胀。

可静脉内服用的溶液：

组合物：

1mg实施例1的化合物，15g聚乙二醇400和250g用于注射的水。

生产：

实施例1的化合物连同聚乙二醇400通过在水中搅拌溶解。溶液 无菌过滤(孔隙直径0.22μm)并且在无菌条件下配制进入热杀菌的 输液瓶。后者用输液塞子和卷拉盖密封。