制备氨基羟基二膦酸的方法.pdf

本发明涉及一种用于制备包含氨基部分的羟基二膦酸的方法。特别地，该方法涉及液态P4O6与氨基羧酸在磺酸的存在下的反应。该氨基羧酸选自三种结构不同的化合物。所合成的氨基羟基二膦酸可以具有高选择性和高纯度，并且未反应的初始原料可以容易地和方便地重复使用。

1.一种用于通过相应的氨基羧酸、液态PO和磺酸制备氨基羟基二膦酸的方法，该方法包括如下的步骤：a：将液态PO加入至氨基羧酸的磺酸溶液中；或者b：将液态PO加入至磺酸中，随后加入氨基羧酸；其中该磺酸选自均相的和多相的磺酸和聚磺酸；并且所使用的氨基羧酸和PO的摩尔比为4:1至1:1，并且该磺酸的用量水平为1至30当量每摩尔氨基羧酸；所述磺酸与水结合使用，PO:水的摩尔比为1:2至1:0.1；并且其中该氨基羧酸选自如下的组：i：（A）（B）N-X-COOH其中X是这样的，即在COOH和N之间具有至少两个碳单元；X可以由选自线性的、支链的和环的烃基基团来表示，其具有2至20个碳原子，任选地被一个或多个选自CF、F、Cl、SR、NR’、SOR和OR的基团取代；A和B独立地选自：H；以支链、线性、环状或杂环的构型存在的可以被OR、SR、CF、F、Cl、NR’、SOR和/或R取代的具有1至20个碳原子的烃基基团，其中R表示以支链、线性、环状或杂环的构型存在的可以被OR’’、SR’’、CF、F、Cl、NR’’’和/或SOR’’取代的具有1至12个碳原子的烷基基团，其中R’选自R和氢并且可以独立地选择，R’’表示以支链、线性、环状或杂环的构型存在的具有1至12个碳原子的烃基基团，R’’’选自R’’和氢并且R’’’基团可以独立地选择，其中杂环基团可以包含1至4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，以使得这些杂环的单一的环中的成员原子的数量减去这些杂环的单一的环中的杂原子的数量至少为2；如果与羧酸基团相邻的碳原子单独地与氢和至少一个携带有N（A）（B）基团的碳原子相连；当A为H，B也可以是COOT基团，其中T为C-C烷基基团或者C-C芳香族部分；ii：D-X-COOH其中X为位于COOH和N之间的至少一个碳原子；X为以线性、支链或环状构型存在的具有1至20个碳原子的烃基基团，其任选地可以被CF、F、Cl、NR’、SR、SOR和/或OR取代；当在COOH和N之间仅具有一个碳原子时，D表示单芳杂环基团，在所有其它的情况中D表示包含至少一个直接连接于X的氮原子的单杂环基团，所述单杂环的环为4至8元环并且包含1至3个额外的选自氮、氧和硫的杂原子，该环可以任选地由一个或多个选自CF、F、Cl、NR’、SR、SOR和OR的基团取代，其中单杂环可以进一步由一个或多个C-C的线性、支链、环状或杂环部分来取代，其可以由一个或多个选自CF、F、Cl、NR’’’、SR’’、SOR’’和OR’’的基团取代，其中R、R’、R’’和R’’’具有如上所述的含义；其中杂环部分包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其可以通过单键融合在D基团上或者连接于D基团，由此在融合在D基团上的环结构内，存在至多4个的单独的环；由此通过单键融合在D基团上或者连接至D基团的该杂环部分，以及D基团本身存在着差别，即这些杂环的单个的环中的成员原子的数量减去这些杂环的单个的环中的杂原子的数量至少为2；由此D基团也可以通过衍生自NH基团的亚胺来表示，其连接于X部分，由与环酐的反应而形成；在ii中的邻接于羧酸基团的碳原子独自地与氢和至少一个携带有D基团的碳原子相连接，并且当在ii中的X独自地为位于COOH和D的N之间的一个碳单元的时候，该碳原子可以单独地由氢和碳原子所取代；以及iii：E-X-COOH其中X为直接链接或者C-C线性、支链或环状烃基基团，其任选地由CF、F、Cl、NR’、SR、SOR和/或OR取代；当X为直接链接或者当X为一个碳原子单元时，那么在COOH基团和E的氮原子之间具有至少两个碳原子；由此E通过碳原子直接连接到X并且其通过包含氮原子的杂环的4至14元环来表示，其中该杂环基团可以任选地由一个或多个选自CF、F、Cl、NR’、SR、SOR和OR的基团取代；这样的杂环可以包含1至3个额外的选自氧、氮和硫的杂原子；这样的杂环基团可以进一步由一个或多个选自C-C线性、支链、环状或杂环的烃基基团取代，该烃基基团可以任选地由CF、F、Cl、NR’’’、SR’’、SOR’’和/或OR’’取代，其中R、R’、R’’和R’’’具有如上所述的含义；从而这些杂环的单个的环中的成员原子的数量减去这些杂环的单个的环中的杂原子的数量的差值至少为2；当X不是直接链接的时候，与羧酸基团邻接的碳原子单独地连接于氢原子和至少一个携带有E基团的碳原子，并且当在iii中的X仅为位于COOH和E基团之间的一个碳单元时，该碳原子可以单独地由氢或者碳原子来取代；以及c：在40℃至180℃的温度范围内加热该反应混合物10分钟至30小时。 2.根据权利要求1所述的方法，其中X选自C环的、线性的或者支链的烷基和芳基基团，并且A和B独立地选自H和以线性的、支链的、环的、或杂环的构型存在的C的烃基基团。 3.根据权利要求1所述的方法，其中X为选自以线性的、支链的、环的或杂环的构型存在的无任何取代基的C的烃基基团。 4.根据权利要求1的方法，其中X选自直接链接和以线性的、支链的、环的或杂环的构型存在的C的烃基基团。 5.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述磺酸的用量水平为3至20当量每摩尔氨基羧酸。 6.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述磺酸为均相的并且具有通式（R-（SOH）），其中R选自：-线性、支链、环状或者多环构型的C烃基基团，可以由F和/或CF基团取代，其中x为1至4；-C芳基基团或者烷基芳基基团，其中该烷基基团是C烷基，其中对于单芳基体系来说x为1至3，对于双芳基体系或者更高级的体系来说x为1至4；-二苯醚或者二苯甲烷；C烷基二苯甲烷；和C烷基二苯醚，其中x为1或2。 7.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中该磺酸为多相的，并且选自：-接枝在树脂上的磺酸，该树脂包括苯乙烯、乙基乙烯基苯和二乙烯基苯的共聚物，其被官能化以使得SO基团能够接枝在芳基基团上；-携带有磺酸基团的全氟树脂；-沉积在固体上的磺酸，该固体具有孤对电子；和-通过化学接枝而官能化的能够产生磺酸的无机固体和聚合物。 8.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述PO通过氧和磷在反应单元中的反应而制备，其中所述氧和磷基本上为化学计量的量，反应温度为1600K至2000K，反应停留时间为0.5至30秒，随后将该反应产物在低于700K的温度下猝冷并通过蒸馏提纯该反应产物。 9.根据权利要求8所述的方法，其中，以PO100%计，所述PO中的元素硫的含量在1000ppm以下。 10.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中，以氨基羟基二膦酸100%计，所述反应包含小于400ppm的氯。 11.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中所述磺酸与有机溶剂一起使用，该有机溶剂选自：苯甲醚；氟苯；氯代烃；环丁砜；二甘醇二甲醚；甘醇二甲醚；二苯基氧；聚亚烷基二醇；脂肪族烃；非环醚，选自二丁醚、二异丙醚和二戊醚；环醚；芳香族烃；有机醋酸酯；有机腈；和硅流体；并且其中该有机溶剂的用量为氨基羧酸:有机溶剂的摩尔比为1:1至1:10。 12.根据权利要求11所述的方法，其中多相磺酸与极性溶剂联合使用，该极性溶剂选自苯甲醚、氟苯、氯代烃、有机醋酸酯、有机腈、硅流体、环丁砜、二甘醇二甲醚、甘醇二甲醚、二苯基氧和以OR基团封端的聚亚烷基二醇，其中R为具有1至8个碳原子的烷基基团或者酰基基团。 13.根据权利要求1至4任一项所述的方法，其中该氨基羧酸选自：4-哌啶羧酸；N,N-二甲基-γ-氨基丁酸；N-甲基-γ-氨基丁酸；m-氨基苯甲酸；4-邻苯二甲酰亚氨基-丁酸；N,N-二甲基β-丙胺酸；咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸；3-吡啶乙酸；β-丙胺酸；6-氨基-己酸；N-甲基-N-戊基-β-丙胺酸；和4-氨基-丁酸；和咪唑基乙酸。

技术领域

本发明涉及一种用于制备包含氨基部分的羟基二膦酸的方法。特别地， 该方法涉及液态P4O6与氨基羧酸以及选定的磺酸的反应，由此，特别通过 将液态P4O6加入至氨基羧酸的磺酸溶液中或者将液态P4O6加入至磺酸中并 接下来加入氨基羧酸来完成。该氨基羧酸可以选自三种显示出精确限定的结 构特征的不同化合物的组。通过在40℃至180℃的温度范围内加热反应混合 物10分钟至30小时进行该反应，随后以恰当的方式回收形成的反应产物。

技术背景

与氨基羟基二膦酸的制备大体相关的现有技术是非常多的，其经历了几 十年的研发工作。氨基羟基二膦酸可以用于很多确定的应用中，包括螯合剂、 螯合掩蔽剂、水处理、清洁剂、腐蚀、以及制药应用，制药应用包括骨质疏 松症和其它的骨治疗情况。

常规的二磷酸化产物的制备是基于使用亚磷酸和卤化磷的组合。大量的 文献描述了这一技术，并简要概述了这些技术中的主要实施例。US5908959 涉及用于制备氨基羟基亚丁基二膦酸的方法，其中，相应的氨基羧酸与亚磷 酸和三氯化磷的混合物在聚亚烷基二醇的溶液中反应。US5648491也涉及 用于制备氨基羟基亚丁基二膦酸的方法。具体地，氨基烷基羧酸在甲磺酸中 连续地与亚磷酸和三氯化磷混合，由此连续地向该溢出混合物加入水性碱， 所述溢出混合物包含中间产物，并且接下来水解该溢出混合物并回收形成的 二膦酸。US2001/0041690披露了用于制备二膦酸盐的方法，该方法产率高 且残留的元素磷副产物少。该方法实际上需要使用熔融的亚磷酸、氨基羧酸、 三卤化磷和碱。三卤化磷相对于氨基羧酸的用量为约2当量。该亚磷酸和碱 作为溶剂以产生均一的反应混合物或者溶液。US4407761描述了用于制备 氨基羟基亚烷基二膦酸的方法，其通过使氨基羧酸与由亚磷酸和三氯化磷/ 氯氧化磷的混合物构成的磷酸化反应物反应，接下来利用浓盐酸水解该反应 混合物并回收形成的二膦酸。

US5019651涉及用于制备氨基羟基亚丁基二膦酸的方法，其中氨基羧 酸与亚磷酸和三氯化磷的混合物在甲磺酸的存在下进行反应，接下来使如此 获得的反应混合物与水解混合物(其可以是磷酸盐缓冲溶液)相接触，维持 pH值在4-10并回收最终产物。

US6,573,401公开了用于制备氨基1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸及其三水合 单钠盐的方法，其所使用的磷酸化混合物的亚磷酸/甲磺酸酐的摩尔比为2∶5 至5∶2，优选为1∶1。氨基丁酸和亚磷酸的摩尔比为2∶1至5∶1，优选为3∶1。 在转化为膦酸之前可以过滤该三水合单钠盐。据说这一技术允许该合成均一 地进行，而无需固化该反应混合物。此外，该反应并不需要使用有害的氯化 磷初始产物。

DD235068涉及用于制备氨基羟基二膦酸的方法，起始的氨基羧酸、磷 酸和P4O6的摩尔比为：羧酸∶H3PO4∶P4O6为3∶10∶1至1∶0.1∶1，优选为2∶2∶1。 DD222030也涉及用于制备氨基羟基二膦酸的方法，该方法以相应的氨基羧 酸和存在于惰性溶剂(例如二氧杂环乙烷)中的P4O6作为起始。

对于不同的现有技术，无论其单独地使用或者结合在一起，其均未提供 一种克服了已有的氨基羟基二膦酸制备的不足和缺点的可行的解决方案。该 制备要求基本上围绕着选择性和/或产率和/或纯度和/或效率以及环境限制 和对制造装置的需求，其能够允许容易地回收所有的反应组分，特别是未反 应的原料。特别地，现有技术中的反应体系绝大多数均在广泛接受的卤化磷 的存在下实施，尽管已知其造成了显著地困难。大量的现有技术形成了橙黄 色的副产物，其与LOOPS(磷的低价氧化物)有关，这一副产物存在着安 全隐患和操作危险。

发明内容

因此本发明的主要目的在于提供一种制备氨基羟基二膦酸的方法，其能 够从基本化学计量比的必要原料来合成基本化学计量比的二膦酸。本发明的 另一目的在于提供一种改进的用于制备氨基羟基二膦酸的方法，其具有优异 选择性和高产率。本发明的另一个重要的目的在于制备基本上不含LOOPS 的非常纯的氨基羟基二膦酸。本发明的还一个目的在于提供用于有益地和方 便地回收未反应的反应组分的方法。本发明的其它目的在于提供一种制备技 术，其能够产生高纯度的二膦酸，但只需要最小/减少的纯化处理，从而使 其应用于所需要的领域，包括制药领域以及类似于制药的领域。本发明的一 个特别重要的目的在于提供用于以高产率和高纯度在一步法设备中经济地 制备所选择的氨基羟基二膦酸的方法，即：

-3-(二甲基氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸，也被称为奥帕膦酸；

-(1-羟基-2-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基亚乙基)二膦酸，也被称为米诺膦酸；

-1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基二膦酸，也被称为利塞膦酸；

-(3-氨基-1-羟基亚丙基)-1，1-二膦酸，也被称为帕米膦酸；

-6-氨基-1-羟基己基-1，1-二膦酸，也被称为奈立膦酸；

-[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]二膦酸，也被称为伊班膦酸；

-4-氨基-1-羟基丁基-1，1-二膦酸，也被称为阿仑膦酸，以及2-(咪唑-1- 基)-1-羟基-1，1’-亚乙基二膦酸，也被称为唑来膦酸。

除非另有限定，本申请中所使用的术语“百分比”或者“％”是指“重量百 分比”或者“wt％”。另外，术语“膦酸”和“膦酸盐”也可以交替使用，当然，其 依赖于介质起主导地位的碱性/酸性条件。术语“LOOPS”是指“磷的低价氧化 物”。如在本申请文件中进一步限定的，术语“氨基羟基二膦酸”包括1-羟基 -1，1-二膦酸，其包含至少一个氮原子。术语“环的、芳香族的、杂环的和芳 杂环的”可以包括“多环的、聚芳香族的、杂多环的和芳杂多环的”结构，并 且除非另有限定，其均具有上述含义。杂多环和芳杂多环包括多环的和聚芳 香族的种类，其中至少一个环包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。实施 例中所使用的术语“％w/w”是指通过31PNMR检测的P衍生物。术语“液态 P4O6”包括以液态形式存在的纯的P4O6，在合适的溶剂中的P4O6的溶液，固 态P4O6和气态P4O6。

现在可以通过由液态P4O6和氨基羧酸在磺酸的存在下在精确限定的条 件下的反应的制备方法而实现前述和其它的目的。更详细地，该用于制备氨 基羟基二膦酸的方法始于相应的氨基羧酸、液态P4O6和磺酸，其包括如下 的步骤：

a：将液态P4O6加入至氨基羧酸的磺酸溶液中；或者

b：将液态P4O6加入至磺酸中，接着加入氨基羧酸；

其中，磺酸选自均相的和多相的磺酸和聚磺酸；并且所使用的氨基羧酸 和P4O6的摩尔比为4∶1至1∶1，并且对应每摩尔氨基羧酸，磺酸的用量为1 至30，优选3至20，特别是6至18化学当量；并且其中氨基羧酸选自如下 的组：

i：(A)(B)N-X1-COOH

其中X1是这样的，即在COOH和N之间具有至少两个碳单元；X1可 以由选自线性的、支链的、环的和芳香族的烃基基团来表示，其具有2至 20个碳原子，任选地被一个或多个选自CF3、F、Cl、SR、NR’2、SO2R和 OR的基团取代；A和B独立地选自：H；以支链、线性、环状、芳香族、 杂环或者芳杂环的构型存在的可以被OR、SR、CF3、F、Cl、NR’2、SO2R 和/或R取代的具有1至20个碳原子的烃基基团，其中R表示以支链、线性、 环状、芳香族、杂环或者芳杂环的构型存在的可以被OR”、SR”、CF3、F、 Cl、NR”’2和/或SO2R”取代的具有1至12个碳原子的烷基基团，其中R’选 自R和氢并且可以独立地选择，R”表示以支链、线性、环状、芳香族、杂 环或者芳杂环的构型存在的具有1至12个碳原子的烃基基团，R”’选自R” 和氢并且R”’基团可以独立地选择，其中杂环和芳杂环基团可以包含1至4 个独立地选自氮、硫和氧的杂原子，以使得这些杂环或者芳杂环的单一的环 中的成员原子(memberatom)的数量减去这些杂环或者芳杂环的单一的环 中的杂原子的数量至少为2；如果与羧酸基团相邻的碳原子单独地与氢和至 少一个携带有N(A)(B)基团的碳原子相连；如A为H，B也可以是COOT 基团，其中T为C1-C10烷基基团或者C6-C10芳香族部分；

ii：D-X2-COOH

其中X2为位于COOH和N之间的至少一个碳原子；X2为以线性、支 链、环状或芳香族构型存在的具有1至20个碳原子的烃基基团，其任选地 可以被CF3、F、Cl、NR’2、SR、SO2R和/或OR取代；当在COOH和N之 间仅具有一个碳原子时，D表示单芳杂环基团，可以理解为单芳杂环和单杂 环基团包含至少一个氮原子，在所有其它的情况中D表示包含至少一个直 接连接于X2的氮原子的单杂环基团或者单芳杂环基团，所述单杂环的环或 者单芳杂环的环为4至8元环并且包含1至3个额外的选自氮、氧和硫的杂 原子，该环可以任选地由一个或多个选自CF3、F、Cl、NR’2、SR、SO2R和 OR的基团取代，其中单杂环或者单芳杂环可以进一步由一个或多个C1-C10的线性、支链、环状、芳香族、杂环或者芳杂环部分来取代，其可以由一个 或多个选自CF3、F、Cl、NR”’2、SR”、SO2R”和OR”的基团取代，其中R、 R’、R”和R”’具有如上所述的含义；其中环、杂环、芳香族或者芳杂环部分 包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其可以通过单键融合在D基团上 或者连接于D基团，由此在融合在D基团上的环结构内，存在至多4个的 单独的环；由此通过单键融合在D基团上或者连接至D基团的该杂环和芳 杂环部分，以及D基团本身存在着差别，即这些杂环或者芳杂环的单个的 环中的成员原子的数量减去这些杂环或者芳杂环的单个的环中的杂原子的 数量至少为2；由此D基团也可以通过衍生自NH2基团的亚胺来表示，其连 接于X2部分，由环酐的反应而形成；在ii中的邻接于羧酸基团的碳原子独 自地与氢和至少一个携带有D基团的碳原子相连接，并且当在ii中的X2独 自地为位于COOH和D的N之间的一个碳单元的时候，该碳原子可以单独 地由氢和碳原子所取代；以及

iii：E-X3-COOH

其中X3为直接链接或者C1-C20线性、支链、环状或芳香族烃基基团， 其任选地由CF3、F、Cl、NR’2、SR、SO2R和/或OR取代；当X3为直接链 接或者当X3为一个碳原子单元时，那么在COOH基团和E的氮原子之间具 有至少两个碳原子；由此E通过碳原子直接连接到X3并且其通过包含氮原 子的杂环或者芳杂环的4至14元环来表示，其中该杂环或者芳杂环基团可 以任选地由一个或多个选自CF3、F、Cl、NR’2、SR、SO2R和OR的基团取 代；这样的杂环和/或芳杂环可以包含1至3个额外的选自氧、氮和硫的杂 原子；这样的杂环和/或芳杂环基团可以进一步由一个或多个选自C1-C10线 性、支链、环状、芳香族、杂环或者芳杂环的烃基基团取代，该烃基基团可 以任选地由CF3、F、Cl、NR”’2、SR”、SO2R”和/或OR”取代，其中R、R’、 R”和R”’具有如上所述的含义；从而这些杂环或者芳杂环的单个的环中的成 员原子的数量减去这些杂环或者芳杂环的单个的环中的杂原子的数量的差 值至少为2；当X3不是直接链接的时候，与羧酸基团邻接的碳原子单独地 连接于氢原子和至少一个携带有E基团的碳原子，并且当在iii中的X3仅为 位于COOH和E基团之间的一个碳单元时，该碳原子可以单独地由氢或者 碳原子来取代；并且在40℃至180℃的温度范围内加热该反应混合物10分 钟至30小时。

该P4O6可以表示为基本上纯的化合物，其包含至少85％、优选多于 90％、更优选至少95％并且在一个特别的实例中为至少97％的P4O6。对于适 用于本发明内容中的六氧化四磷，其可以通过任何已知的技术来制备，特别 是其可以根据在WO2009/068636和/或EP08168898.8中所公开的方法来制 备，其名称为“具有改进产率的P4O6的制备方法”。具体地，氧气，或者氧 气和惰性气体的混合物，以及气态或者液态的磷在反应单元中基本上按化学 计量的量在1600K至2000K的温度范围内反应，移除磷和氧的放热反应中 产生的热，同时保持0.5至60秒的优选的停留时间，随后在低于700K的温 度下猝冷该反应产物并通过蒸馏提纯该粗反应产物。如此制得的六氧化物为 纯净的产物，其通常包含至少97％的氧化物。如此制得P4O6的通常为高纯 度的液态材料，其包含特别低水平的元素磷P4，相对于100％的P4O6，元素 磷P4优选低于1000ppm。优选的停留时间为5至30秒，更优选为8至30 秒。在一个优选的实施例中，该反应产物可以被猝冷至低于350K的温度。

术语“液态P4O6”，如其所阐释的那样，包括任意状态的P4O6。然而， 可以推测的是，参与温度为45℃至180℃的反应的P4O6必须为液态的或者 气态的，尽管从理论上来说，固态的形式也可以用于该反应介质的制备。

磺酸化合物选自均相的或者多相的磺酸和聚磺酸。然而发现磺酸化合物 能够有利地使反应缓和并且有利于以高产率从P4O6一步形成所选择的高纯 度膦酸化合物，对于磺酸在这里是如何起作用的机理目前并不是十分清楚； 可以说主要的权利要求参数是必须的，由此产生以任何标准来说都不同寻常 的有利的结果。

合适的均相磺酸具有通式：(R-(SO3H)x)，其中R可以选自C1-24线 性、支链、环状或者多环构型的烃基基团，其可以由F和/或CF3基团取代， 其中x为1至4，或者C6-14芳香族或者烷基芳香族基团，其中该烷基基团可 以是C6-20，其中对于单芳香族体系来说，x为1至3，并且对于双芳香族或 者更高级的体系来说，x为1至4。R还可以表示为二苯醚或者二苯甲烷或 者C6-20烷基二苯甲烷或者C6-20烷基二苯醚，其中x为1至2。

优选的多相磺酸可以表示为如下所述的任意选定子类别的种类：

(1)可以使用接枝在树脂上的磺酸，该树脂包括苯乙烯、乙基乙烯基 苯和二乙烯基苯的共聚物，其被官能化以使得SO3H基团能够接枝在芳香族 基团上。这些酸性树脂可以以不同的物理构型使用，例如以凝胶的形式、以 宏观网状的构型或者支撑在例如为硅石或碳或碳纳米管的载体材料上。这种 树脂的一种已知的实例为来自于罗门哈斯的AMBERLYST15。其它类型的 树脂包括带有磺酸基团的全氟树脂。该氟化树脂可以如此使用或者支撑在惰 性材料例如硅石或者碳或者碳纳米管上，其陷入在高分散性的金属氧化物和 /或硅石网络中。NAFION为这样的氟化树脂的一个实例。NAFION为杜邦 公司的一个商标。AMBERLYST15为罗门哈斯公司的一个商标。

(2)沉积在固体上的磺酸，该固体具有一孤对电子，例如硅石、硅石- 氧化铝复合物、氧化铝、沸石、硅石、活性炭、沙石和/或硅胶，其可以用 于支撑磺酸，像甲磺酸或者对甲苯磺酸。固体，像沸石、硅石或者介孔硅石 例如MCM-41或者MCM-48，或者聚合物，像聚硅氧烷，可以通过化学接 枝而官能化，从而由此产生磺酸基团或者其前体。该官能化可以以不同的方 式通过直接在该固体上接枝而引入，例如通过硅石的SiOH基团与氯磺酸的 反应；或者可以通过有机隔离物连接到该固体，有机隔离物例如可以是全氟 烷基硅烷衍生物。磺酸官能化的硅石还可以通过溶胶凝胶的方法来制备，导 致例如硫醇官能化的硅石，通过Si(OR)4以及例如3-巯丙基-三-甲氧基硅烷 的共缩合，其使用中性的或者离子模板法，随后通过例如H2O2将硫醇氧化 为相应的磺酸。该官能化的固体可以例如粉末的形式、沸石膜的形式，或者 许多其它的方式使用，像与其它的聚合物以膜或者以固体挤出物的形式或者 以例如无机结构支撑(例如堇青石整料)的涂层形式混合。

均相的磺酸适于在反应条件下在反应介质中形成单一的液相。可以理解 该磺酸在环境条件例如20℃在反应介质中是不溶的，并且因此是非均相的， 其可以例如在反应温度下变得可溶，并且由此使其成为“均相的”。该磺酸可 以从反应介质中通过已知的技术来回收，例如不溶酸的过滤，或者通过其它 的常规可用的技术，例如离子交换、纳米过滤或者电渗析。磺酸的均相性质 可以通过常规方法确定，例如通过沉淀的可视观察或者相分离特性。

术语多相意味着磺酸在反应条件下在反应介质中基本上是不溶的。该酸 的不溶的性质可以例如基于可视的观察而常规地确定。

在一个实施例中，该磺酸可以和水联合使用，P4O6∶水的摩尔比为1∶≤3， 特别是1∶2至1∶0.1。可以理解该反应可以在不存在水的情况下进行。与多相 磺酸等量的磺酸的数量依赖于酸度的测定值。

合适的均相磺酸在环境温度下可为固态，并且优选与有机溶剂联合使 用，该有机溶剂对于基本的反应组分来说是惰性的。合适的溶剂将在下文中 列出。

在要求保护的技术的范围中，磺酸不是并且不能被视为是一种反应物。 实际上，总之该磺酸在要求保护的方法中并没有发生化学变化，该磺酸仅可 能影响了反应中间物的形成。同样值得注意的，磺酸还能够在形成磺酸盐的 过程中影响氨基羧酸。因此当使用低水平的磺酸，例如磺酸的用量为1至2 当量每摩尔氨基羧酸时，就可能会需要使用在下文中介绍的氨基羧酸盐。

磺酸还可以与有机溶剂一起使用。通常来说，可以使用对于反应物呈惰 性的有机溶剂。对于本领域技术人员来说，也就是该溶剂不与该反应中涉及 的反应物发生任何实质性程度的反应。合适的溶剂的典型例子如下：苯甲醚； 氟苯；氯代烃，例如氯苯、四氯乙烷、四氯乙烯；极性溶剂，像环丁砜、二 甘醇二甲醚、甘醇二甲醚、二苯基氧、具有封端(capped)OH基团例如OR 的聚亚烷基二醇衍生物，其中R为低级烷基或者酰基基团；脂肪族烃，例如 己烷、庚烷、环己胺；非环醚，像二丁醚、二异丙醚和二戊醚；环醚，像四 氢呋喃和二氧六环；芳香族烃，像甲苯、二甲苯；有机醋酸酯，像乙酸乙酯； 有机腈，像乙腈；硅流体，像聚甲苯基硅氧烷；或其混合物。此外可以选择 加入共稀释剂，像磷酸，氨基羧酸与磷酸的摩尔比为1∶0.01至1∶1。当使用 多相磺酸时，优选使用能够溶解反应物以及至少一部分所形成的产物的极性 溶剂。所使用的合适的有机溶剂的摩尔比应当是氨基羧酸∶有机溶剂为1∶1至 1∶10，优选1∶2至1∶6。这些有机溶剂还可以用于制备将在反应中使用的P4O6溶液和氨基羧酸溶液。当然，除了这些溶剂，溶解在例如在上文中所述的溶 剂中的液态磺酸或者固态磺酸可以与其它的反应物以在权利要求中所述的 顺序一起使用。

在本发明中所使用的氨基羧酸的优选的种类将在下文中限定。术语“环 的”包括-亚烃基-环烷基和-环烷基-烷基，例如亚甲基环戊基或者甲基环戊基 或者甲基亚甲基环戊基或其组合。术语“环的”或者“芳香族的”是指具有至少 3个碳原子的环状结构以及具有至少6个碳原子的芳香族结构。术语“多环 的”、“多芳环的”、“杂多环的”以及“杂多芳环的”包括结合在一起的环状衍 生物以及通过单键相互连接在一起的环及其组合。此外，术语“多环的”和“杂 多环的”还包括桥接的以及螺接的衍生物。对于i，X1可以表示C3-20的环状 基团或者多环基团以及C6-20的芳香族基团或者多芳环基团。该芳香族的/多 芳环的基团可以表示为烷基芳香烃(芳基)，亚烃基芳香烃以及烷基亚烃基 芳香烃。优选的X1包含C2-10环的、线性的或者支链的烷基和芳香族基团。 A、B优选选自H和具有以线性的、支链的、环的、芳香族的、杂环的或者 芳杂环构型存在的C1-10的烃基基团；X2优选选自以线性的、支链的、环的、 芳香族的、杂环的或者芳杂环构型存在的C1-6的烃基基团，其不具有任何取 代基。优选的杂环D为5至6元并且除了氮原子之外还包含1至2个杂原 子。ii中的D还可以表示为C4-6烷基酰亚胺或者C8-12芳香族酰亚胺。iii中 的X3优选选自直接链接或者以线性的、支链的、环的、芳香族的、杂环的 或者芳杂环构型存在的C1-10的烃基基团，特别是C1-6的烷基基团。合适的 酰亚胺前体的例子为：琥珀酸酐、谷氨酸酐和邻苯二甲酸酐。优选的E(iii) 为具有5至10元环的结构，其除了氮原子还包含1至3个杂原子。

本文中合适的和优选的氨基羧酸包括：

-4-哌啶羧酸(iii)，也称为异烟酸；

-N，N-二甲基-γ-氨基丁酸(i)；

-N-甲基-γ-氨基丁酸(i)；

-m-氨基苯甲酸(i)；和

-4-邻苯二甲酰亚氨基-丁酸(ii)。

在本文中特别优选的例子中，适用于合成极其需要的反应产物的氨基羧 酸如下所述：

该氨基羧酸在环境条件下通常为固体。当将氨基羧酸加入至包含P4O6的磺酸中时，其能够作为固体、或者作为溶液而加入至该反应介质中，当其 作为溶液时，其溶于磺酸或者合适的溶剂中或者磺酸和溶剂的混合物中。

如果抗衡离子与P4O6相容，该氨基羧酸可以如此使用或者作为盐而被 加入至该反应介质中。合适的离子的例子包括：甲磺酸盐、磷酸盐、碘化物、 溴化物和氯化物离子。

因为本发明的方法在不包含氯化物和LOOPS的情况下实施并且能够产 生高选择性和高纯度的产物，母液可以非常容易地回收，所以其能够优化反 应物的定量应用以及转化。本发明的方法是特别有利的，因为与现有技术相 比，其能够在根据需要移除在产物分离步骤中使用的水和可能的溶剂之后容 易地和有效地回收母液。

所形成的反应产物可以以合适的方式通过本领域技术人员已知的标准 方法来进行回收。该反应产物例如可以在已知技术的帮助下进行分离。为了 说明这种方法，可以通过在反应介质中加入水并通过加热所形成的反应产物 而使之水解，该温度典型地为80℃至140℃，由此使该反应产物转变为游离 的单体氨基羟基二膦酸，随后，可以通过加入合适的共溶剂/共稀释剂通过 结晶或者沉淀而使之从水解的反应混合物中分离出。该结晶的材料或者沉淀 物可以通过例如过滤或者离心而分离，并且进一步结晶以满足例如制药上的 需求。在另一种方法中，可以回收作为完全或部分中和的酸性盐的最终产物。 优选的合适的盐包括碱金属和碱土金属离子。该最终的盐产物可以按照常规 手段分离并提纯，例如通过再结晶，以由此产生纯化的盐，其可能会作为水 合物而满足制药上的需求。可替换地，该盐及其水合物可以由分离的酸等价 物来制备。对于所形成的反应产物的分离和提纯可以使用本领域技术人员已 知的常规方法，例如使用活性炭进行处理来移除含磷化合物的残留痕量。

根据本发明的反应以本技术领域已知的常规的方式来进行。如在实施例 中所示，该方法可以通过结合必要的反应组分以及将该反应混合物加热至一 温度而实施，加热温度的范围通常为40℃至180℃，更优选为60℃至160℃， 特别是80℃至140℃。在所选择的温度下，反应时间为10分钟至30小时， 优选为30分钟至20小时，特别是1小时至18小时。上限温度在于防止反 应物、溶剂或者在这些反应中形成的中间物的任何实际上不恰当的分解。可 以理解并且已知的是，该反应组分或者溶剂的分解温度可以基于其物理参数 而改变，例如压力以及反应混合物中组分的定性参数和定量参数。该反应可 以在环境压力下实施。反应时间可以变化，从基本上瞬间发生，例如10分 钟，到延长的时间，例如30小时。这一期间包括逐渐添加反应物。在一种 所提出的方法中，P4O6加入至氨基羧酸和磺酸的混合物中，并将由此形成的 混合物加热至40℃至180℃的温度。在另一种操作设备中，该反应在密闭的 容器中实施。

在还一种设备中，借助于多相催化剂，包含反应混合物的反应容器在多 相催化剂的存在下被保持在所选择的反应温度下。

前述的方法变化由此显示了该反应可以通过大量的基本互补的设备来 实施。该反应由此可以以分批工艺来实施，其通过在密闭容器中加热通常为 P4O6、氨基羧酸和磺酸的初始反应物，可能在获得的自发压力下加热至60℃ 至160℃。在特别优选的实施方式中，该反应在密闭的容器中在80℃至140℃ 的温度下持续30分钟到20小时，特别是1小时至18小时。在还一方法中， 该反应可在获得的自发压力下通过连续工艺来实施，其中通常为混合物的反 应物在40℃至180℃的温度范围内连续地加入至该反应区域中。该合成反应 还可以这样连续地实施，其中该反应产物的水解和该最终二膦酸产物的分离 /提纯分批进行。

通过下面的实施例来阐释本发明的技术。

通用步骤：在配备有机械搅拌器、回流冷凝器和滴定漏斗的三颈圆底烧 瓶中，在氮气的氛围下混合氨基酸、任选的水和具有任选溶剂的磺酸。在室 温下15分钟内将P4O6加入至该混合物中。可替换地，在加入氨基酸之前， 将P4O6加入至磺酸中。P4O6/水和氨基酸/P4O6以及磺酸类的摩尔比，以及磺 酸当量与P4O6的摩尔数的比值以及反应条件在表1和表2中示出。该反应 混合物之后被加热并在一定的时间内保持在特定的温度，之后加入水以获得 包含30％w/w水的溶液，其被加热至115℃并持续2小时。进行粗产物的31P NMR分析并且根据31P信号而计算出该氨基羟基二膦酸的％w/w。表1和表 2中提供了结果。

本发明的反应在不同的条件下实施，其具有γ-氨基丁酸或者其邻苯二甲 酰亚氨基等价物。结果在表1中给出。

表14-氨基-1-羟基丁基-1，1-二膦酸的合成

*GABA＝γ-氨基丁酸

**PhtGABA表示4-邻苯二甲酰亚氨基丁酸

***MSA表示甲磺酸

+ESA表示乙磺酸

++p-TSA表示对甲苯磺酸

+++Amberlyst15为产自罗门哈斯公司的磺酸，当量的数量基于磺酸基 团的数量并且磺酸当量/P4O6摩尔数的比值根据其来计算

#A-HADP表示氨基烷基羟基二膦酸。

在通用步骤中所描述的反应与其它的氨基羧酸在几种条件下被重复实 施。结果和操作条件在表2中给出。

表2其它的氨基-1-羟基-1，1-二膦酸的合成

*在实施例16中，在添加在MSA中溶解的β-丙胺酸之前，将P4O6加 入至MSA中

**β-Ala表示β-丙胺酸

***4-PipCA表示4-哌啶羧酸

+6-AHex表示6-氨基己酸

++DmGABA表示N，N-二甲基γ-氨基丁酸

+++MmGABAMeSO3H表示N-单甲基γ-氨基丁酸的甲磺酸盐。 MmGABA(实施例22)表示N-单甲基γ-氨基丁酸

#m-ABz表示间氨基苯甲酸

##A-HDP表示氨基羟基二膦酸。

###3-PyrAc表示3-吡啶乙酸

通过在80℃加入2-丙醇并随后在2小时内冷却至室温下，从实施例6 的粗反应混合物中分离出阿仑膦酸(4-氨基-1-羟基丁基-1，1-二膦酸)。通过 过滤分离结晶的固体，使用2-丙醇洗涤并在减压下干燥。由此获得的产物 (83％的分离产率)为化学纯的，其仅具有痕量的2-丙醇以及甲磺酸。蒸发 了溶剂和水之后的母液包含甲磺酸、未转化的γ-氨基丁酸、残留的4-氨基-1- 羟基丁基-1，1-二膦酸、一些亚磷酸和低水平的磷酸。在加入反应物后，特别 是新的γ-氨基丁酸和P4O6，其可以重复用于阿仑膦酸的合成。

根据下文所给出的步骤，相同的反应可以在氨基羧酸的存在下实施，其 中该氨基基团为三氟甲磺酸的芳环中的一部分或者为芳环的取代物。

步骤：在装配有机械搅拌器、回流冷凝器和滴定漏斗的三颈圆底烧瓶中， 在氮气气氛下混合氨基羧酸、三氟甲磺酸以及任选的溶剂。在室温下10分 钟之内将P4O6加入至该混合物中。在表3中给出氨基羧酸/P4O6和三氟甲磺 酸/P4O6的摩尔比以及操作条件。加入完P4O6后，该反应混合物在搅拌下加 热并在该温度下保持一定的时间，接下来加入水以获得包含30％w/w水的溶 液。这一溶液在搅拌下进一步加热2至5小时。对如此获得的粗反应混合物 进行31PNMR分析，并且氨基羟基二膦酸的％w/w通过其来计算。结果在表 3中给出。

表3由氨基-芳基羧酸合成氨基-1-羟基-1，1-膦酸

#A-HDP表示氨基羟基二膦酸；

*IAA表示咪唑基乙酸；

**NA表示烟酸；

***m-ABz表示间氨基苯酸；

+TfOH表示三氟甲磺酸

比较实施例：根据专利DD222030A1合成(3-氨基-1-羟基亚丙基)-1，1- 二膦酸衍生物

在配备有机械搅拌器、回流冷凝器和滴定漏斗的三颈圆底烧瓶中，将 10.94g的β-丙胺酸分散在含有2mol/L的HCl的32mL1，4-二氧六环中。搅拌 30分钟后，在室温下在15分钟的时间加入7.0ml的P4O6。当加入P4O6时， 该多相混合物变得粘稠。其具有明显地两层，一层为液体，另一层为粘的、 非常稠的固体。该反应介质之后在强烈的搅拌下回流加热。在72℃开始形 成LOOPS，因为该固体以及该液体的颜色开始变黄。随着温度的增加，颜 色逐渐地变深。当回流完成的时候，该粘稠的固体变为深红，并且因为固体 在烧瓶中的累积而使得搅拌变得非常困难。回流保持20分钟，之后将该混 合物冷却至45℃。加入30mL水后，将15mL30％的H2O2水溶液缓慢地加 入至该反应混合物中。随着该过氧化氢水溶液的加入，该红色的固体快速地 消失。这一过程即为LOOP的反应并使之转化为磷酸。在这些条件下，残留 的亚磷酸也被转化为磷酸。

在这一处理过程中，温度从45℃增至60℃。冷却后，该粗产物使用31P NMR来进行分析。结果显示出形成了42.9％w/w的(3-氨基-1-羟基亚丙基) -1，1-二膦酸以及45.9％w/w的磷酸。

所形成的氨基羟基二膦酸通常可以被回收并进一步以任意的适合于设 想的本申请的形式提纯。作为一个实例，该反应产物通常以酸的形式回收并 且进一步根据需要来提纯。与其它物质相比，该反应产物可以以不同的水合 物的形式结晶。该反应产物还可以被中和，并且被进一步提纯，以由此生成 膦酸盐。