合成N甲基N甲氧基24环丙氧羰基苯基2甲基丙酰胺的方法.pdf

本发明公开一种合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法，制备步骤如下：将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，然后向其滴加N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的醇溶液，碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1，然后在20～50℃下反应10～30h，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺。本发明的制备工艺、后处理简单，且产物产率高。

1.  一种合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法，其特征在于：制备步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺。

2.  根据权利要求1所述的合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。

3.  根据权利要求1所述的合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中的醇溶剂为甲醇或乙醇或由二者组成的混合溶剂。

4.  根据权利要求1所述的合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯)-2-甲基丙酰胺的方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应温度为30℃。

5.  根据权利要求1所述的合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯)-2-甲基丙酰胺的方法，其特征在于：所述步骤(4)中的反应时间为18小时。

合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一种合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法。
背景技术
过敏性疾病是人类常见的疾病，如过敏性鼻炎、慢性突发性风疹、枯草热等。非索非那定盐酸盐是新一代抗过敏药物，与同类产品息斯敏(阿斯咪唑，由于易引起心脏毒性，1999年从美国市场撤销)、西替利嗪、氯雷他定等相比，非索非那定盐酸盐具有作用快、疗效高、毒副作用小的优点。N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺是合成非索非那定盐酸盐的重要中间体，美国专利US006242606B1公开了其合成方法，但上述方法制备的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺产率较低(总产率28％左右)，并且产物须通过高真空蒸馏后再结晶来提纯，后处理较麻烦，生产成本较高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种产率高，产物后处理简单且生产成本低的合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法。
本发明合成的N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺是具有如下结构的化合物：

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法，制备步骤如下：
(1)将碱金属氢氧化物加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得碱金属氢氧化物在该醇溶剂中的摩尔浓度为2～3.4mol/L；
(2)将N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺加入到醇溶剂中，搅拌均匀，使得N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺在该醇溶剂中的摩尔浓度为1mol/L；
(3)然后将步骤(2)所得混合物滴加到步骤(1)所得混合物中，其中碱金属氢氧化物与N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺的摩尔比为6～10∶1；
(4)然后在反应温度为20～50℃下搅拌反应10～30小时，反应完毕后蒸干醇溶剂，向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取，干燥，过滤，除掉二氯甲烷后得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺。
上述步骤(1)中的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
上述步骤(1)和(2)中的醇溶剂为甲醇、乙醇中的一种或由它们组成的混合溶剂。
上述步骤(4)中的反应温度优选为30℃。
上述步骤(4)中的反应时间优选为18小时。
本发明使用的原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术制备得到。
本发明的优点和有益效果：本发明合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法具有产率高，制备工艺简单，产物只需常规的萃取、洗涤、干燥、蒸干溶剂等简单的后处理且生产成本低的优点。
具体实施方式
下面通过实施例进一步描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
实施例1
在250毫升三口烧瓶中加入16.00克(0.40mol)氢氧化钠和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后在30℃下搅拌反应18小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺13.00克(0.047mol)，产率95％。
上述反应原料N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺采用现有技术方法制备：(1)将98.4克(0.6mol)α，α-二甲基苯乙酸溶于400毫升甲苯，0℃下滴加131毫升氯化亚砜，室温搅拌反应15小时后再回流反应2小时，反应完毕后减压蒸馏除掉100毫升甲苯和过量的氯化亚砜，加入184.6克(1.34mol)碳酸钾，58.5克(0.6mol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐和300毫升水，室温搅拌反应4小时，反应完毕后向反应混合物中滴加2N盐酸200毫升，分液，有机相依次用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去甲苯，剩余物蒸馏得N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺111.8克(0.54mol)，产率90％；
(2)将64克(0.48mol)三氯化铝溶于200毫升二氯乙烷，室温下滴加34克(0.24mol)4-氯丁酰氯溶于60毫升二氯乙烷形成的溶液，室温反应1小时后再滴加41.4克(0.20mol)N-甲基-N-甲氧基-α，α-二甲基苯乙酰胺溶于50毫升二氯乙烷形成的溶液，滴加完毕后室温反应16小时，反应完毕后将反应混合物缓慢倒入冰水冷却的200毫升2N盐酸中，分液，水层用二氯乙烷萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液洗和水洗，干燥，过滤，除掉溶剂得产物N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺66.3克(纯度80％)，产率85％；实施例2～3亦同。
实施例2
在250毫升三口烧瓶中加入20.50克(82％，0.30mol)氢氧化钾和150毫升无水甲醇搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水甲醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在20℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水甲醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，再用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.38克(0.045mol)，产率90％。
实施例3
在250毫升三口烧瓶中加入20.00克(0.50mol)氢氧化钠和150毫升无水乙醇，搅拌均匀，然后，边搅拌边将15.50克(0.05mol)N-甲基-N-甲氧基-2-[4-(4-氯丁酰基)苯基]-2-甲基丙酰胺溶于50毫升无水乙醇形成的搅拌均匀的溶液滴加到三口瓶中，滴加完毕后，在50℃下搅拌反应30小时。反应完毕后减压蒸除无水乙醇，残留物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分液，水层分别用100毫升二氯甲烷萃取两次。合并含有二氯甲烷层的萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除二氯甲烷得产物N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺12.65克(0.046mol)，产率92％。
综上可知，本发明合成N-甲基-N-甲氧基-2-(4-环丙氧羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法，制备工艺路线简单，产物的后处理也简单，且产率较高。