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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201310670880.9 (22)申请日 2013.12.12 C07H 15/18(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (73)专利权人 济南尚博生物科技有限公司 地址 250204 山东省济南市章丘市刁镇工业 开发区圣泉工业园 (72)发明人 孟庆文 孔令华 张恩选 赵海峰 张雷 索晨苏 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 李桂存 CN 1590394 A,2005.03.09, CN 1715286 A,2006.01.04, US 20130158242 A1,2013.06.。
2、20, Daniele Pro， et al.Impact of glycosylation on physicoechemical and biological properties of nitrifi cation inhibitors.Tetrahedron .2012, 第 68 卷第 7095-7102 页 . Xin-Shan Ye， et al.Synthetic Iminosugar Derivatives as New Potential Immunosuppressive Agents.J. Med. Chem. .2005, 第 48 卷 ( 第 11 期 ), 第 3。
3、688-3691 页， 尤其是第 3688 页方案 1. 李翔， 等 .N-（9- 芴甲氧羰 基） -O- （2,3,4,6-四苄基-D-半乳糖基） -L-丝 氨酸的合成 .第二军医大学学报 .2011, 第 32 卷 ( 第 11 期 ), 第 1227-1230 页， 尤其是图 1， 第 1228 页左栏倒数第 2 段至第 1229 页左栏第 1 段. (54) 发明名称 制备 2,3,4,6- 四 - 氧 - 苄基 -D- 吡喃半乳糖 的工艺 (57) 摘要 本发明涉及糖化合物领域， 具体涉及一种制 备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的方法。 半乳糖在醋酐和催化剂， 2- 巯。
4、基苯并噻唑作用下 制备苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。苯并噻唑基硫 代乙酰半乳糖在氢氧化钾和氯化苄作用下制备得 到苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖。苯并噻唑基硫 代四苄基半乳糖在 N- 溴代丁二酰亚胺作用下制 备 2,3,4,6- 四 - 氧 - 苄基 -D- 吡喃半乳糖。本发 明方法通过三步反应法合成2,3,4,6-四-氧-苄 基 -D- 吡喃半乳糖， 有效地提高了产品的纯度和 得率 ； 操作简单， 原料易得， 节约了操作成本和物 料。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 贾丹 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 CN 103694287 B。
5、 2016.05.18 CN 103694287 B 1.一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺， 其特征是包括以下步骤： a） 室温下在反应容器内加入醋酐和催化剂， 在10-15分8批加入半乳糖， 反应完成后， 加入2-巯基苯并噻唑， 加热至50-60； 经过后处理得到苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖； b） 将氢氧化钾和苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到氯化苄中加热至回流反应完成， 反应 完成后降温， 经过后处理得到苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖； c） 将苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖加到丙酮中溶解， 加入水， 搅拌室温中加入N-溴代 丁二酰亚胺， 搅拌0.5小时， 反应完成经过后处理得到。
6、2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖； 所述步骤a中醋酐： 催化剂： 半乳糖： 2-巯基苯并噻唑的摩尔比为6.5:2:1:1.2； 步骤b中苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖:氯化苄： 氢氧化钾的摩尔比为1:10-15:4-8； 步骤c中苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1-1.3； 催化剂为氯化锌、 氯化铁、 氯化锆和氯化铝中的一种以上； 步骤a中， 反应时间为24-30小时， 步骤b中， 反应时间为4-7小时。 2.根据权利要求1所述的工艺， 其特征在于步骤a中后处理为淬灭， 萃取， 水洗， 浓缩， 加 入有机溶剂结晶。 3.根据权利要求1所述的工艺， 其特征在。
7、于步骤b中后处理为用水淬灭， 用乙酸乙酯萃 取， 经过3次水洗， 浓缩至干， 加入混合溶剂析晶。 4.根据权利要求1所述的工艺， 其特征在于步骤c中后处理为后加入5%的碳酸钠溶液， 分出有机层， 水层用乙酸乙酯萃取， 分出有机相， 经过浓缩， 加入混合溶剂析晶。 5.根据权利要求4所述的工艺， 其特征在于步骤c中， 混合溶剂为摩尔比为2： 2-3的叔丁 基甲基醚和异己烷的混和溶剂。 权利要求书 1/1 页 2 CN 103694287 B 2 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺 技术领域 0001 本发明涉及糖化合物领域， 具体涉及一种制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-。
8、吡喃半乳 糖的工艺。 背景技术 0002 2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖， 又称2,3,4,6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖苷， 英文名称： 2,3,4 ,6-Tetra-O-benzyl-D-galactose， CAS号： 53081-25-7， 分子式： C34H36O6， 0003 在现有技术中， 一般采用半乳糖和甲醇制备半乳糖甲苷， 然后由半乳糖甲苷制备 四苄基半乳糖 ， 然后用三苯基四氟硼酸碳脱去甲基。 如MildandEfficient ChemoselectiveDeprotectionofAnomericO-MethylGlycosideswithTrityl 。
9、Tetrafluoroborate， JournalofOrganicChemistry,2008,vol.73,#15p. 59935995， 上述方法催化剂三苯基四氟硼酸碳比较昂贵， 成本太高， 或者采用半乳糖进 行乙酰化， 然后制备对甲苯基硫代乙酰半乳糖， 经过苄基化， N-溴代丁二酰亚胺脱去对甲苯 硫酚， 从而制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃(型)半乳糖， 如SyntheticIminosugar DerivativesasNewPotentialImmunosuppressiveAgents， JournalofMedicinal Chemistry,2005,vol.48。
10、,#11p.36883691， 这种方法中用到毒性比较强， 气味 比较大的对甲苯硫酚。 发明内容 0004 为了解决以上现有技术中2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃(型)半乳糖的制备中存在 的成本比较高， 收率比较低的现状， 本发明提供了一种采用三步反应、 操作简单、 原料易得 的制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺。 0005 本发明是通过以下措施实现的： 0006 制备2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖的工艺， 包括以下步骤： 0007 a） 室温加入醋酐和催化剂， 在10-15分8批加入半乳糖， 反应完成后， 加入2-巯基 苯并噻唑， 加热至50-60； 。
11、经过后处理得到苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖。 0008 b） 将氢氧化钾和苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到氯化苄中加热至回流反应完成， 反应完成后降温， 经过后处理得到苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖。 0009 c） 将苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖加到丙酮中溶解， 加入水， 搅拌室温中加入N- 溴代丁二酰亚胺， 搅拌0.5小时， 反应完成经过后处理得到2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半 乳糖。 0010 所述的工艺， 所述醋酐： 催化剂： 半乳糖： 2-巯基苯并噻唑的摩尔比为6.5:2:1: 1.2 0011 所述的工艺， 苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖:氯化苄： 氢氧化钾的摩尔比为1:10- 15:4-8。
12、。 说明书 1/3 页 3 CN 103694287 B 3 0012 所述的工艺， 苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1: 1.1-1.3。 0013 所述的工艺， 催化剂包括氯化锌、 氯化铁、 氯化锆或氯化铝。 0014 所述的工艺， 步骤a中， 反应时间为24-30小时， 步骤b中， 反应时间为4-7小时。 0015 所述的工艺， 步骤a中后处理为淬灭， 萃取， 水洗， 浓缩， 加入有机溶剂结晶。 0016 所述的工艺， 步骤b中后处理为用水淬灭， 用乙酸乙酯萃取， 经过3次水洗， 浓缩至 干， 加入混合溶剂析晶。 0017 所述的工艺， 步骤c中后处理为后加入5%。
13、的碳酸钠溶液， 分出有机层， 水层用乙酸 乙酯萃取， 分出有机相， 经过浓缩， 加入混合溶剂析晶。 0018 所述的工艺， 步骤a中， 所述有机溶剂为叔丁基甲基醚、 甲醇或乙醇。 0019 所述的工艺步骤b中， 混合溶剂为摩尔比为2： 4-6的叔丁基甲基醚和异己烷的混 和溶剂。 0020 所述的工艺， 步骤c中， 混合溶剂为摩尔比为2： 2-3的叔丁基甲基醚和异己烷的混 和溶剂。 0021 有益效果： 本发明工艺采用不同的反应体系， 包括反应原料， 处理方法等， 仅通过3 步反应得到产品， 有效地提高了产品的纯度和得率； 操作简单， 原料易得， 节约了操作成本 和物料。 具体实施方式 0022。
14、 为了进一步的了解本发明， 下面结合具体实施例对本方案的过程进行描述， 但是 应当理解， 这些描述只是为了进一步的说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要 求的限制。 0023 实施例16.5:2:1:1.2 0024 a） 室温加入65mol醋酐和20mol氯化铝， 在10-15分8批加入10mol半乳糖， 反应完 成后， 加入12mol2-巯基苯并噻唑， 加热至50-60； 经过后处理得到8.9mol苯并噻唑基硫 代乙酰半乳糖。 0025 b） 将44.5mol氢氧化钾和8.9mol苯并噻唑基硫代乙酰半乳糖加到106.8mol氯化苄 中加热至回流,反应完成后降温， 经过后处理得到8.。
15、25mol苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖。 0026 c） 将8.25mol苯并噻唑基硫代四苄基半乳糖加到40mol丙酮中溶解， 加入20mol水， 搅拌室温中加入9.6molN-溴代丁二酰亚胺， 搅拌0.5小时， 反应完成经过后处理得到 7.33mol2,3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖， 收率为73.3%。 0027 步骤a中后处理为滴加100mol的0-5的水搅拌2小时， 用50mol的乙酸乙酯萃取萃 取水层， 分出有机相用100mol水洗涤有机相， 分出有机相浓缩， 加入10mol叔丁基甲基醚结 晶， 过滤， 干燥。 0028 步骤b中后处理为向反应体系中加入50mol水， 搅拌3。
16、0分钟， 用50mol的乙酸乙酯 萃取萃取水层， 分出有机相用50mol水洗涤有机相， 洗涤三次， 分出有机相浓缩， 浓缩至干， 加入2mol的叔丁基甲基醚和4mol异己烷的析晶， 过滤， 干燥。 0029 步骤c中后处理为后加入30mol5%的碳酸钠溶液， 分出有机层， 水层用30mol乙酸 乙酯萃取， 分出有机相， 合并有机相， 用05mol的水洗涤， 分出有机相浓缩， 加入2mol的叔丁 说明书 2/3 页 4 CN 103694287 B 4 基甲基醚和3mol异己烷的析晶， 过滤， 干燥 0030 对照实施例 0031 a） 室温加入6mol醋酐和2mol氯化锌， 在10-15分8批。
17、加入1mol半乳糖， 反应完成 后， 加入1.2mol对甲苯硫酚， 加热至50-60； 经过后处理得到0.75mol对甲苯基硫代乙酰 半乳糖。 0032 b） 将3mol氢氧化钾和0.75mol对甲苯基硫代乙酰半乳糖加到7.5mol氯化苄中加热 至回流,反应完成后降温， 经过后处理得到0.71mol对甲苯基硫代四苄基半乳糖。 0033 c） 0.71mol对甲苯基硫代四苄基半乳糖加到4mol丙酮中溶解， 加入2mol水， 搅拌室 温中加入0.94molN-溴代丁二酰亚胺， 搅拌0.5小时， 反应完成经过后处理得到0.62mol2, 3,4,6-四-氧-苄基-D-吡喃半乳糖， 收率为62%。 说明书 3/3 页 5 CN 103694287 B 5 。