一种酰胺类化合物、其中间体的制备方法及其中间体.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103724221 A (43)申请公布日 2014.04.16 CN 103724221 A (21)申请号 201210382024.9 (22)申请日 2012.10.10 C07C 235/12(2006.01) C07C 231/02(2006.01) C07C 231/12(2006.01) (71)申请人 上海医药工业研究院 地址 200040 上海市静安区北京西路 1320 号 申请人 中国医药工业研究总院 (72)发明人 于振鹏 王国平 张瑱 邓轶方 黄晓玲 刘珉宇 郑红艳 蔡立 肖璘 刘全海 (74)专利代理机构 上海智信专利代理有限公司 3100。

2、2 代理人 朱水平 王卫彬 (54) 发明名称 一种酰胺类化合物、 其中间体的制备方法及 其中间体 (57) 摘要 本发明公开了一种酰胺类化合物 1、 中间体 8 的制备方法及其中间体 8。该化合物 1 的制备方 法包括 ： 溶剂中， 在碱的作用下， 化合物 8 进行水 解反应， 得到化合物 1 即可 ； 其中， R 为氢、 C1 C10的烷基或 C6 C10的芳基。该中间体 8 的制 备方法包括 ： 溶剂中， 将化合物 7 与化合物 5 进行 反应， 得到化合物 8 即可。本发明的制备方法操 作简单， 后处理方便， 适用于工业化生产的需要。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书。

3、 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书12页 (10)申请公布号 CN 103724221 A CN 103724221 A 1/3 页 2 1. 一种酰胺类化合物 1 的制备方法， 其特征在于包括下列步骤 ： 溶剂中， 在碱的作用 下， 化合物 8 进行水解反应， 得到化合物 1 即可 ； 其中， R 为氢、 C1 C10的烷基或 C6 C10的芳基。 2. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的溶剂为 C1-C10的醚类溶剂、 芳香 烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂。 3. 如权利要求 1 。

4、所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的碱为碳酸盐、 碳酸氢盐、 碱金属 的醇化物和碱金属的氢氧化物中的一种或多种 ； 所述的碱的用量为化合物 8 摩尔量的 1 1.5 倍。 4. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 水解反应中， 所述的水解反应的温度为 10 30。 5. 如权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 ： 还包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 7 与化合物 5 进行反应， 得到化合物 8 即可 ； 6. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物 8 的反应中 ： 反应的温度为-3030； 所述的溶剂为C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂。

5、、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂。 7.如权利要求5所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物8的反应中还加入碱 ； 所 述的碱为无机碱和 / 或有机碱 ； 所述的无机碱为碳酸盐和 / 或碳酸氢盐 ； 所述的有机碱为 C1 C10的含氮碱 ； 所述的碱的用量为化合物 5 摩尔量的 1.05 2.5 倍 ； 加入碱后所述的 制备化合物 8 的反应包括下列步骤 ： 将化合物 5 溶于溶剂中， 在 -30 30下与碱混合， 搅 拌 10 30 分钟后与化合物 7 混合， 进行反应， 得到化合物 8 即可。 8. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物 8。

6、 的反应中， 还包括下列 步骤 ： 在醇类溶剂中， 在酸性试剂的作用下， 将化合物 4 水解生成化合物 5 即可 ； 9. 如权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物 5 的反应中 ： 所述的醇类溶剂为C1C6的醇类溶剂 ； 所述的C1C6的醇类溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、 权 利 要 求 书 CN 103724221 A 2 2/3 页 3 异丙醇或丁醇 ； 所述的酸性试剂为盐酸、 硫酸、 硫酸氢钾水溶液和硫酸氢钠水溶液中的一种 或多种 ； 所述的酸性试剂中溶质的摩尔量为化合物4的1-4倍 ； 所述的反应的温度为-10 100。 10. 如权利要求 8 所述的制备方法， 。

7、其特征在于 ： 制备化合物 5 的反应中， 还包括下列 步骤 ： 溶剂中， 将化合物 3 与乌洛托品进行反应， 得到化合物 4 即可 ； 11. 如权利要求 10 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物 4 的反应中 ： 所述的溶剂为C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代 烃类溶剂 ； 所述的乌洛托品的摩尔量为化合物3的11.2倍 ； 所述的反应的温度为-10 50。 12. 如权利要求 10 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物 4 的反应中， 还包括下 列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 2 与羟基保护基试剂反应， 得到化合物 3 即。

8、可 ； 13. 如权利要求 12 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物 3 的反应中 ： 所述的羟基保护基试剂为C1-C10的脂肪族羧酸， C7C10的芳香族羧酸， C2-C10的脂肪族 酰卤， C7 C10的芳香族酰卤， C2-C20的脂肪族酸酐、 C14 C20的芳香族酸酐， 或 C8 C20的 脂肪族和芳香族混合酸酐 ； 所述的羟基保护剂试剂的摩尔量为化合物2的12倍 ； 制备化 合物3的反应中还加入碱 ； 所述的碱为有机碱和/或无机碱 ； 所述的无机碱为碳酸盐和/或 碳酸氢盐 ； 所述的有机碱为 C1-C10的含氮碱 ； 所述的碱的摩尔量为化合物 2 的 1.1 3 倍 ； 。

9、所述的反应的温度为 -40 20。 14. 如权利要求 13 所述的制备方法， 其特征在于 ： 当制备化合物 3 的反应中加入碱时， 所述的碱在羟基保护基试剂加入之前与化合物 2 的溶液混合。 15. 如权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在制备化合物 8 的反应中， 还包括下 列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 6 与卤化试剂进行反应， 得到化合物 7 即可 ； 16. 一种酰胺类化合物中间体 8 的制备方法， 其特征在于包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化 合物 7 与化合物 5 进行反应， 得到化合物 8 即可 ； 权 利 要 求 书 CN 103724221 A 3 3/3 页 4。

10、 其中， 各反应条件与步骤均如权利要求 5 15 任一项所述。 17. 一种酰胺类化合物中间体 8 ； 其中， R 如权利要求 1 所述。 权 利 要 求 书 CN 103724221 A 4 1/12 页 5 一种酰胺类化合物、 其中间体的制备方法及其中间体 技术领域 0001 本发明涉及一种酰胺类化合物、 其中间体的制备方法及其中间体， 具体涉及一种 具有降血脂功能的化合物5-(2， 5-二甲基苯氧基)-N-2-(4-羟基苯基)-2-氧代乙基-2， 2- 二甲基戊酰胺 1、 其中间体的制备方法及其中间体。 背景技术 0002 心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症， 是中老年人的。

11、常见病和 多发病。 在许多国家是发病率和死亡率的首位。 动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础， 大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此， 调血脂药物 成为当前新药研究的重要领域。 0003 通过前瞻性、 随即和对照的临床研究， 已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥 样硬化和冠心病的发生， 降低了冠心病所致的死亡率， 降低了心肌梗死的发生率。 而且进一 步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块， 减 少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外， 调血脂药还可恢复受损血管 内皮细胞的功能， 加强纤溶性和防止血栓形成， 并且延缓。

12、人的动脉粥样硬化的进展和消退 已形成的斑块。因此， 积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生 的重要措施。 0004 目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多， 例如 HMG-CoA 还原酶抑制剂类， 苯 氧芳酸类， 离子交换树脂或胆酸螯合剂， 烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物 ( 即 HMG-CoA 还原酶抑制剂类 ) 尤为引人注意。 0005 他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG-CoA 在 HMG-CoA 还原酶的作用下转变 为甲氧龙酸， 他汀类药为化学结构的开放酸部分与 HMG-CoA 相似， 它可竞争性抑制甲氧龙 酸的形成， 从而降低了胆固醇的合成， 因。

13、而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白 (LDL-C) 水平， 进一步的临床研究证明， 冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很 高或正常， 他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、 发展和减少冠心病的严重 临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外， 相当部分病人会 产生肝功能损害， 转氨酶升高， 肌肉疼痛， 肌酸激酶升高。 0006 因此， 客观上存在继续开发效果好、 副作用小的新型降脂药的需要。 发明内容 0007 本发明所要解决的技术问题在于， 提供一种与现有技术完全不同的酰胺类化合 物、 其中间体的制备方法及其中间体。 本发明的制备方法操作简单， 最。

14、后两步的操作中避免 了絮状物的生成， 消耗少， 节约成本， 且后处理简便易行， 适用于工业化生产。 0008 本发明提供了一种酰胺类化合物 1 的制备方法， 其包括下列步骤 ： 溶剂中， 在碱的 作用下， 化合物 8 进行水解反应， 得到化合物 1 即可 ； 0009 说 明 书 CN 103724221 A 5 2/12 页 6 0010 其中， R 为氢、 C1 C10的烷基或 C6 C10的芳基。 0011 上述水解反应中， 当 R 为 C1 C10的烷基时， 优选甲基。 0012 上述水解反应中， 其优选包括如下步骤 ： 将含有化合物 8 和溶剂的溶液与碱混合， 进行水解反应， 得到化。

15、合物 1 即可。 0013 上述水解反应中， 所述的溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂， 优选C1-C10的醚类 溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选卤代烃类溶剂 或芳香烃类溶剂， 最优选卤代烃类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的 芳香烃类溶剂优选苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类溶剂优选乙腈。 所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量可使上 述水解反应正常进行即可， 一般为 8 25mL/g 化合物 8。 0014 上述水解反应中， 所述的碱可为本领域常用的碳酸盐、 碳酸氢盐、 碱金。

16、属的醇化物 和碱金属的氢氧化物中的一种或多种， 优选碱金属的氢氧化物。 所述的碳酸盐优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铵、 碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种。所述的碳酸氢盐优选碳酸氢钾、 碳酸氢 钠、 碳酸氢铵、 碳酸氢锂和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的碱金属的醇化物优选甲醇钾、 甲醇钠、 乙醇钾、 乙醇钠、 叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。所述的碱金属的氢氧化物 优选氢氧化钾和 / 或氢氧化钠。所述的碱的用量可为本领域此类反应的常用用量， 优选为 化合物 8 摩尔量的 1 1.5 倍， 更优选 1 倍。 0015 上述水解反应中， 所述的水解反应的温度优选为1030。 所述的水解反应的进 程可通过 。

17、TLC 进行监测， 一般当化合物 8 消失时反应结束， 优选 3 小时以内。 0016 上述水解反应还可包括后处理过程， 以进一步纯化产物 1， 所述的后处理过程包括 下列步骤 ： 将反应体系与水混合， 调节 pH 至 1 2， 有机层用饱和食盐水洗涤后， 干燥， 过滤 蒸干， 重结晶即可。所述的调节 pH 值所用的试剂优选为盐酸。所述的干燥优选用无水硫酸 钠。所述的干燥的时间优选为 4 5 小时。所述的重结晶优选使用的溶剂优选为 C1-C10的 醇类溶剂、 C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂或腈类溶剂， 更优选 C1-C10 的醇类溶剂。重结晶中， 所述的 C1-。

18、C10的醇类溶剂优选甲醇、 乙醇或异丙醇， 更优选异丙醇。 重结晶中， 所述的芳香烃类溶剂优选为苯或甲苯。重结晶中， 所述的腈类溶剂优选乙腈。重 结晶中， 所述的酮类溶剂优选丙酮。 重结晶中， 溶剂的用量可为本领域常规重结晶使用的溶 剂的用量， 一般为 4mL/g 粗产物 1。 0017 上述水解反应还优选包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 7 与化合物 5 进行反应， 得 到化合物 8 即可 ； 0018 说 明 书 CN 103724221 A 6 3/12 页 7 0019 其中， R 如上所述。 0020 上述制备化合物8的反应， 反应的温度优选为-3030， 更优选-2010。 所。

19、 述的化合物 5 的摩尔量优选为化合物 7 的 0.8-1.3 倍， 更优选为 1 倍。 0021 上述制备化合物8的反应中， 其优选包括如下反应步骤 ： 将含有化合物5和溶剂的 溶液与化合物 7 混合， 进行反应， 得到化合物 8 即可。 0022 上述制备化合物 8 的反应中， 较佳的还加入碱。所述的碱可为无机碱和 / 或有机 碱。所述的无机碱优选碳酸盐和 / 或碳酸氢盐等。所述的碳酸盐优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸 铵、 碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种。 所述的碳酸氢盐优选碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢铵、 碳酸氢锂和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的有机碱优选 C1 C10的含氮碱。所述的 C。

20、1 C10的含氮碱优选三甲胺、 二乙胺、 三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种， 更优选三乙胺。 所述的碱的用量优选为化合物 5 摩尔量的 1.05 2.5 倍， 更优选 1.1 1.5 倍。 0023 加入碱后上述制备化合物 8 的反应优选包括下列步骤 ： 将含有化合物 5 和溶剂的 溶液， 在-3030下与碱混合， 搅拌1030分钟后与化合物7混合， 进行反应， 得到化合 物 8 即可。 0024 上述制备化合物 8 的反应中， 所述的溶剂可为本领域此类反应常用溶剂， 优选 C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选 卤代烃类溶剂或芳香。

21、烃类溶剂， 最优选卤代烃类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四氢 呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类溶 剂优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂 的用量可使上述水解反应正常进行即可， 一般为 8 25mL/g 化合物 8。 0025 上述制备化合物 8 的反应进程可通过 TLC 进行监测， 一般以化合物 7 消失时作为 反应的终点， 优选 60 分钟以内， 更优选 30 分钟。 0026 上述制备化合物 8 的反应结束后， 可通过后处理过程进一步纯化产物， 所述的后 处理过程优选包括下列步骤 ： 将反应液与水。

22、混合， 调节 pH 至 1 2， 有机层用饱和食盐水洗 涤， 干燥， 蒸干有机层即可。所述的调节 pH 值所用的试剂优选为浓盐酸。 0027 上述制备化合物 8 的反应中， 还可包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 6 与卤化试剂 进行反应， 得到化合物 7 即可 ； 0028 0029 上述制备化合物 7 的反应中， 所述的溶剂可为本领域此类反应的常用溶剂， 优选 C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选 卤代烃类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯或甲 苯。 所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。 所述的。

23、腈类溶剂优选乙腈。 所述的酮类溶剂优选丙酮。 所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量可使上述水解反应正常进行即可， 一般为 8 25mL/g 化合物 8。 0030 上述制备化合物 7 的反应中， 所述的卤化试剂可为本领域常规的卤化试剂， 优选 说 明 书 CN 103724221 A 7 4/12 页 8 草酰氯、 二氯亚砜、 二溴亚砜、 三溴化磷、 五溴化磷、 三氯化磷、 五氯化磷、 三氯氧磷或五氯氧 磷， 更优选草酰氯或二氯亚砜。所述的卤化试剂的摩尔量优选为化合物 6 的 1.1 2.5 倍， 更优选 1.5 2 倍。 0031 上述制备化合物 7 的反应中， 反应的温度优选 。

24、-10 20。 0032 上述制备化合物 7 的反应进程可通过 TLC 进行监测或气体溢出情况判断， 一般以 化合物 6 消失作为反应终点或不再有气体溢出作为反应终点， 优选 2 3 小时。 0033 上述制备化合物 7 的反应结束后还可通过后处理过程， 进一步纯化产物， 所述的 后处理过程优选包括下列步骤 ： 蒸干溶剂后， 用相同溶剂带蒸一次即可。 0034 上述制备化合物 8 的反应中， 还可包括下列步骤 ： 在醇类溶剂中， 在酸性试剂的作 用下， 将化合物 4 水解生成化合物 5 即可 ； 0035 0036 其中， R 如上所述。 0037 上述制备化合物 5 的反应中， 所述的醇类溶。

25、剂优选 C1 C6的醇类溶剂。所述的 C1 C6的醇类溶剂优选甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或丁醇， 更优选乙醇。所述的醇类溶剂的 用量为可使反应正常进行即可， 一般为 2 10mL/g 化合物 4。 0038 上述制备化合物 5 的反应中， 所述的酸性试剂优选盐酸、 硫酸、 硫酸氢钾水溶液和 硫酸氢钠水溶液中的一种或多种， 更优选盐酸。所述的酸性试剂的浓度可为本领域该类试 剂的常规浓度， 如质量百分数为 30 36.5的盐酸 ( 优选 36.5的盐酸 )， 0.5mol/L 1.5mol/L 的硫酸 ( 优选 1mol/L 的硫酸 )， 饱和硫酸氢钾水溶液， 饱和硫酸氢钠水溶液。所 述的酸性。

26、试剂中溶质的摩尔量优选为化合物 4 的 1-4 倍。 0039 上述制备化合物 5 的反应中， 所述的反应的温度优选 -10 100， 更优选 35 40。 0040 上述制备化合物 5 的反应进程可通过 TLC 进行监测， 一般以反应物 4 消失时作为 反应的终点， 优选 1 小时以内。 0041 上述制备化合物 5 的反应结束后， 还可通过后处理过程进一步纯化产物， 所述的 后处理过程优选包括下列步骤 ： 将反应体系冷却， 过滤， 烘干即可。所述的冷却优选冷却 至 -10 5。 0042 上述制备化合物 5 的反应中， 还可包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 3 与乌洛托品 进行反应， 。

27、得到化合物 4 即可 ； 0043 说 明 书 CN 103724221 A 8 5/12 页 9 0044 其中， R 如上所述。 0045 上述制备化合物 4 的反应中， 所述的溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂， 优选 C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选 C1-C10的醚类溶剂或腈类溶剂， 最优选 C1-C10的醚类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四 氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类 溶剂优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶 剂的用量为。

28、不影响反应的正常进行即可， 一般为 5 20mL/g 化合物 3。 0046 上述制备化合物 4 的反应中， 所述的乌洛托品的摩尔量为化合物 3 的 1 1.2 倍。 0047 上述制备化合物 4 的反应中， 所述的反应的温度优选 -10 50， 更优选 35 45。 0048 上述制备化合物 4 的反应进程可通过 TLC 进行监测， 一般以化合物 3 消失时作为 反应的终点， 优选 0.5 2 小时， 更优选 1 小时。 0049 上述制备化合物 4 的反应结束后， 还可包括后处理过程进一步纯化产物， 所述的 后处理过程包括下列步骤 ： 过滤反应液即可。 0050 上述制备化合物 4 的反应。

29、中， 还可包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 2 与羟基保护 基试剂反应， 得到化合物 3 即可 ； 0051 0052 其中， R 如上所述。 0053 上述制备化合物3的反应中， 其优选包括下列反应步骤 ： 将含有化合物2和溶剂的 溶液与羟基保护基试剂反应， 得到化合物 3 即可。 0054 上述制备化合物 3 的反应中， 所述的溶剂可为本领域常规的溶剂， 优选 C1-C10的醚 类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选 C1-C10的醚 类溶剂或腈类溶剂， 最优选 C1-C10的醚类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四氢呋喃。所 述的芳香。

30、烃类溶剂优选苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类溶剂优选乙 腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为 不影响反应的正常进行即可， 一般为 5 20mL/g 化合物 3。 0055 上述制备化合物 3 的反应中， 所述的羟基保护基试剂优选 C1-C10的脂肪族羧酸， C7 C10的芳香族羧酸， C2-C10的脂肪族酰卤， C7 C10的芳香族酰卤， C2-C20的脂肪族酸酐、 C14 C20的芳香族酸酐， 或 C8 C20的脂肪族和芳香族混合酸酐， 更优选 C2-C10的脂肪族酰 卤或C2-C20的脂肪族酸酐， 最优选C2-C5的脂肪族酰卤或C4。

31、-C10的脂肪族酸酐。 所述的C4-C10 的脂肪族酸酐优选乙酸酐。所述的 C2-C5的脂肪族酰卤优选乙酰氯。所述的羟基保护剂试 剂的摩尔量优选为化合物 2 的 1 2 倍， 更优选 1.1 倍。 0056 上述制备化合物 3 的反应中， 还可加入碱。所述的碱可为有机碱和 / 或无机碱， 优 选无机碱。所述的无机碱优选碳酸盐和 / 或碳酸氢盐， 更优选碳酸盐。所述的碳酸盐优选 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铵、 碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种， 更优选碳酸钾。 所述的碳酸氢盐 说 明 书 CN 103724221 A 9 6/12 页 10 优选碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢铵、 碳酸氢锂和碳酸氢铯中。

32、的一种或多种。所述的有机碱 优选 C1-C10的含氮碱。所述的 C1-C10的含氮碱优选三甲胺、 二乙胺、 三乙胺和二异丙基乙胺 中的一种或多种。所述的碱的摩尔量优选为化合物 2 的 1.1 3 倍， 更优选 1.1 2.2 倍。 0057 当制备化合物 3 的反应中加入碱时， 所述的碱优选在羟基保护基试剂加入之前， 与化合物 2 的溶液混合。 0058 上述制备化合物 3 的反应中， 所述的反应的温度优选 -40 20， 更优 选 -20 -5。 0059 上述制备化合物 3 的反应的进程可通过 TLC 进行监测， 一般以化合物 2 消失时作 为反应的终点， 优选 2.5 4 小时， 更优选。

33、 3 小时。 0060 上述制备化合物 3 的反应结束后， 还可包括后处理过程进一步纯化产物， 所述的 后处理过程优选包括下列步骤 ： 将反应液过滤即可。 0061 本发明中， 一较佳的制备酰胺类化合物 1 的反应路线如下 ： 0062 0063 上述各制备方法制得的产物经上述各简单的后处理过程， 可直接作为反应物参与 下一步反应， 最终以制得酰胺类化合物 1。 0064 本发明还提供了一种酰胺类化合物中间体 8 的制备方法， 其包括下列步骤 ： 溶剂 中， 将化合物 7 与化合物 5 进行反应， 得到化合物 8 即可 ； 0065 说 明 书 CN 103724221 A 10 7/12 页。

34、 11 0066 其中， R 如上所述。 0067 上述制备化合物8的反应， 反应的温度优选为-3030， 更优选-2010。 所 述的化合物 5 的摩尔量优选为化合物 7 的 0.8-1.3 倍， 更优选为 1 倍。 0068 上述制备化合物8的反应中， 其优选包括如下反应步骤 ： 将含有化合物5和溶剂的 溶液与化合物 7 混合， 进行反应， 得到化合物 8 即可。 0069 上述制备化合物 8 的反应中， 较佳的还加入碱。所述的碱可为无机碱和 / 或有机 碱。所述的无机碱优选碳酸盐和 / 或碳酸氢盐等。所述的碳酸盐优选碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸 铵、 碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种。 所述的碳。

35、酸氢盐优选碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢铵、 碳酸氢锂和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的有机碱优选 C1 C10的含氮碱。所述的 C1 C10的含氮碱优选三甲胺、 二乙胺、 三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种， 更优选三乙胺。 所述的碱的用量优选为化合物 5 摩尔量的 1.05 2.5 倍， 更优选 1.1 1.5 倍。 0070 加入碱后上述制备化合物 8 的反应优选包括下列步骤 ： 将含有化合物 5 的溶液， 在 -30 30下与碱混合， 搅拌 10 30 分钟后与化合物 7 混合， 进行反应， 得到化合物 8 即可。 0071 上述制备化合物 8 的反应中， 所述的溶剂可为本领域此类反应常。

36、用溶剂， 优选 C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选 卤代烃类溶剂或芳香烃类溶剂， 最优选卤代烃类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四氢 呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类溶 剂优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂 的用量可使上述水解反应正常进行即可， 一般为 8 25mL/g 化合物 8。 0072 上述制备化合物 8 的反应进程可通过 TLC 进行监测， 一般以化合物 7 消失时作为 反应的终点， 优选 60 分钟以内， 更优选 30 分钟。。

37、 0073 上述制备化合物 8 的反应结束后， 可通过后处理过程进一步纯化产物。所述的后 处理过程优选包括下列步骤 ： 将反应液与水混合， 调节 pH 至 1 2， 有机层用饱和食盐水洗 涤， 干燥， 蒸干有机层即可。所述的调节 pH 值所用的试剂优选为浓盐酸。 0074 上述制备化合物 8 的反应中， 还可包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 6 与卤化试剂 进行反应， 得到化合物 7 即可 ； 0075 0076 上述制备化合物 7 的反应中， 所述的溶剂可为本领域此类反应的常用溶剂， 优选 C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选。

38、 卤代烃类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯或甲 说 明 书 CN 103724221 A 11 8/12 页 12 苯。 所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。 所述的腈类溶剂优选乙腈。 所述的酮类溶剂优选丙酮。 所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量可使上述水解反应正常进行即可， 一般为 8 25mL/g 化合物 8。 0077 上述制备化合物 7 的反应中， 所述的卤化试剂可为本领域常规的卤化试剂， 优选 草酰氯、 二氯亚砜、 二溴亚砜、 三溴化磷、 五溴化磷、 三氯化磷、 五氯化磷、 三氯氧磷或五氯氧 磷， 更优选草酰氯或二氯亚砜。所述的卤化试剂。

39、的摩尔量优选为化合物 6 的 1.1 2.5 倍， 更优选 1.5 2 倍。 0078 上述制备化合物 7 的反应中， 反应的温度优选 -10 20。 0079 上述制备化合物 7 的反应进程可通过 TLC 进行监测或气体溢出情况判断， 一般以 化合物 6 消失作为反应终点或不再有气体溢出作为反应终点， 优选 2 3 小时。 0080 上述制备化合物 7 的反应结束后还可通过后处理过程， 进一步纯化产物， 所述的 后处理过程优选包括下列步骤 ： 蒸干溶剂后， 用相同溶剂带蒸一次即可。 0081 上述制备化合物 8 的反应中， 还可包括下列步骤 ： 在醇类溶剂中， 在酸性试剂的作 用下， 将化合。

40、物 4 水解生成化合物 5 即可 ； 0082 0083 其中， R 如上所述。 0084 上述制备化合物 5 的反应中， 所述的醇类溶剂优选 C1 C6的醇类溶剂。所述的 C1 C6的醇类溶剂优选甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或丁醇， 更优选乙醇。所述的醇类溶剂的 用量为可使反应正常进行即可， 一般为 2 10mL/g 化合物 4。 0085 上述制备化合物 5 的反应中， 所述的酸性试剂优选盐酸、 硫酸、 硫酸氢钾水溶液和 硫酸氢钠水溶液中的一种或多种， 更优选盐酸。所述的酸性试剂的浓度可为本领域该类试 剂的常规浓度， 如质量百分数为 30 36.5的盐酸 ( 优选 36.5的盐酸 )， 。

41、0.5mol/L 1.5mol/L 的硫酸 ( 优选 1mol/L 的硫酸 )， 饱和硫酸氢钾水溶液， 饱和硫酸氢钠水溶液。所 述的酸性试剂中溶质的摩尔量优选为化合物 4 的 1 4 倍。 0086 上述制备化合物 5 的反应中， 所述的反应的温度优选 -10 100， 更优选 35 40。 0087 上述制备化合物 5 的反应进程可通过 TLC 进行监测， 一般以反应物 4 消失时作为 反应的终点， 优选 1 小时以内。 0088 上述制备化合物 5 的反应结束后， 还可通过后处理过程进一步纯化产物， 所述的 后处理过程优选包括下列步骤 ： 将反应体系冷却， 过滤， 烘干即可。所述的冷却优选。

42、冷却 至 -10 5。 0089 上述制备化合物 5 的反应中， 还可包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 3 与乌洛托品 进行反应， 得到化合物 4 即可 ； 0090 说 明 书 CN 103724221 A 12 9/12 页 13 0091 其中， R 如上所述。 0092 上述制备化合物 4 的反应中， 所述的溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂， 优选 C1-C10的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃类溶剂， 更优选 C1-C10的醚类溶剂或腈类溶剂， 最优选 C1-C10的醚类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四 氢呋喃。所述的芳香烃类溶剂优选。

43、苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类 溶剂优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶 剂的用量为不影响反应的正常进行即可， 一般为 5 20mL/g 化合物 3。 0093 上述制备化合物 4 的反应中， 所述的乌洛托品的摩尔量为化合物 3 的 1 1.2 倍。 0094 上述制备化合物 4 的反应中， 所述的反应的温度优选 -10 50， 更优选 35 45。 0095 上述制备化合物 4 的反应进程可通过 TLC 进行监测， 一般以化合物 3 消失时作为 反应的终点， 优选 0.5 2 小时， 更优选 1 小时。 0096 上述制备化合物 4 的。

44、反应结束后， 还可包括后处理过程进一步纯化产物， 所述的 后处理过程包括下列步骤 ： 过滤反应液即可。 0097 上述制备化合物 4 的反应中， 还可包括下列步骤 ： 溶剂中， 将化合物 2 与羟基保护 基试剂反应， 得到化合物 3 即可 ； 0098 0099 其中， R 如上所述。 0100 上述制备化合物3的反应中， 其优选包括下列反应步骤 ： 将含有化合物2和溶剂的 溶液与羟基保护基试剂反应， 得到化合物 3 即可。 0101 上述制备化合物 3 的反应中， 所述的溶剂可为本领域常规的溶剂， 优选优选 C1-C10 的醚类溶剂、 芳香烃类溶剂、 酯类溶剂、 酮类溶剂、 腈类溶剂或卤代烃。

45、类溶剂， 更优选 C1-C10 的醚类溶剂或腈类溶剂， 最优选 C1-C10的醚类溶剂。所述的 C1-C10的醚类溶剂优选四氢呋 喃。所述的芳香烃类溶剂优选苯或甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的腈类溶剂 优选乙腈。所述的酮类溶剂优选丙酮。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的溶剂的 用量为不影响反应的正常进行即可， 一般为 5 20mL/g 化合物 3。 0102 上述制备化合物 3 的反应中， 所述的羟基保护基试剂优选 C1-C10的脂肪族羧酸， C7 C10的芳香族羧酸， C2-C10的脂肪族酰卤， C7 C10的芳香族酰卤， C2-C20的脂肪族酸酐、 C14 C20的芳香族酸酐，。

46、 或 C8 C20的脂肪族和芳香族混合酸酐， 更优选 C2-C10的脂肪族酰 卤或C2-C20的脂肪族酸酐， 最优选C2-C5的脂肪族酰卤或C4-C10的脂肪族酸酐。 所述的C4-C10 的脂肪族酸酐优选乙酸酐。所述的 C2-C5的脂肪族酰卤优选乙酰氯。所述的羟基保护剂试 说 明 书 CN 103724221 A 13 10/12 页 14 剂的摩尔量优选为化合物 2 的 1 2 倍， 更优选 1.1 倍。 0103 上述制备化合物 3 的反应中， 还可加入碱。所述的碱可为有机碱和 / 或无机碱， 优 选无机碱。所述的无机碱优选碳酸盐和 / 或碳酸氢盐， 更优选碳酸盐。所述的碳酸盐优选 碳酸钾。

47、、 碳酸钠、 碳酸铵、 碳酸锂和碳酸铯中的一种或多种， 更优选碳酸钾。 所述的碳酸氢盐 优选碳酸氢钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢铵、 碳酸氢锂和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的有机碱 优选 C1-C10的含氮碱。所述的 C1-C10的含氮碱优选三甲胺、 二乙胺、 三乙胺和二异丙基乙胺 中的一种或多种。所述的碱的摩尔量优选为化合物 2 的 1.1 3 倍， 更优选 1.1 2.2 倍。 0104 当制备化合物 3 的反应中加入碱时， 所述的碱优选在羟基保护基试剂加入之前与 化合物 2 的溶液混合。 0105 上述制备化合物 3 的反应中， 所述的反应的温度优选 -40 20， 更优 选 -20 -5。 。

48、0106 上述制备化合物 3 的反应的进程可通过 TLC 进行监测， 一般以化合物 2 消失时作 为反应的终点， 优选 2.5 4 小时， 更优选 3 小时。 0107 上述制备化合物 3 的反应结束后， 还可包括后处理过程进一步纯化产物， 所述的 后处理过程优选包括下列步骤 ： 将反应液过滤即可。 0108 本发明中， 一较佳的制备酰胺类化合物中间体 8 的路线如下所示 ： 0109 0110 本发明还提供了一种酰胺类化合物中间体 8 ； 0111 说 明 书 CN 103724221 A 14 11/12 页 15 0112 其中， R 如上所述。 0113 在不违背本领域常识的基础上， 。

49、上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳 实例。 0114 本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明中的吉非罗齐即为化合物 6。 0115 本发明的积极进步效果在于 ： 本发明的制备方法操作简单， 最后两步的操作中避 免了絮状物的生成， 消耗少， 节约成本， 且后处理简便易行， 适用于工业化生产。 具体实施方式 0116 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或按照商 品说明书选择。 0117 使用仪器 ： Varian Inova 型核磁共振仪 ( 内标 TMS， 溶剂 CDCl3) ； Finnign-MAT212 型质谱仪。 0118 实施例 1 化合物 3 的制备 0119 100mL 三颈瓶中加入 5g(23.1mmol) 化合物 2， 四氢呋喃 50mL， 磁力搅拌 -10下依 次加入碳酸钾7g(51mmol)， 乙酸酐2.61g(25.5mmol)， 3小时后， TLC判断反应结束， 过滤， 反 应液直接投入下一步反应。 0120 实施例 2 化合物 3 的制备 0。