在氯化钼（V）的存在下制备2,2-联芳.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610249019.9	申请日：	20160304
公开号：	CN105936621A	公开日：	20160914
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07C37/11,C07C37/00,C07C39/16,C07C41/18,C07C43/205	主分类号：	C07C37/11,C07C37/00,C07C39/16,C07C41/18,C07C43/205
申请人：	赢创德固赛有限公司
发明人：	K·M·戴博拉,R·弗兰克,D·弗里达格,M·米里翁,T·奎尔,S·R·瓦尔德福格尔
地址：	德国埃森
优先权：	102015203967.6
专利代理机构：	永新专利商标代理有限公司	代理人：	于辉
PDF下载：	PDF下载

内容摘要

本发明涉及在氯化钼(V)的存在下制备2，2’‑联芳，特别是制备2，2’‑联苯酚。所用的起始物质或者是两个芳族化合物或者是两个苯酚或者是2，2’‑硒杂二芳基醚。所有反应在氯化钼(V)的存在下进行。

权利要求书

1.制备2，2’-联芳的方法，其中，加热包含第一芳族化合物、第二芳族化合物和二氧化硒的反应混合物，所述第一芳族化合物与所述第二芳族化合物反应获得相应的2，2’-联芳，其特征在于，所述反应混合物还包含氯化钼(V)。 2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述第一芳族化合物和/或第二芳族化合物为通式I的化合物：其中R、R、R、R、R、R每个独立地选自：-H、-(C-C)烷基、-O-(C-C)烷基、-(C-C)芳基、-O-(C-C)芳基、-Cl、-F、-I、-OC＝O-(C-C)烷基、-NH、-N[(C-C)烷基]；其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R、R、R、R、R和R基团中的至少一个是-H。 3.根据权利要求2的方法，其特征在于，R、R、R、R、R、R每个独立地选自：-H、-(C-C)烷基、-O-(C-C)烷基、-(C-C)芳基、-O-(C-C)芳基、-Cl、-F、-I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R、R、R、R、R、R基团中的至少一个是-H。 4.根据权利要求2或3的方法，其特征在于，所述第一芳族化合物和所述第二芳族化合物是相同的。 5.根据权利要求1的方法，用于制备2，2’-联苯酚，其特征在于，所述第一芳族化合物为第一苯酚，所述第二芳族化合物是第二苯酚，并且所述第一苯酚与所述第二苯酚反应得到相应的2，2’-联苯酚。 6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述第一苯酚和/或第二苯酚为通式II的化合物：其中，R、R、R、R、R每个独立地选自：-H、-(C-C)烷基、-O-(C-C)烷基、-(C-C)芳基、-O-(C-C)芳基、-Cl、-F、-I、-OC＝O-(C-C)烷基；其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R或者R为-H。 7.根据权利要求6的方法，其中，R、R、R、R、R每个独立地选自：-H、-(C-C)烷基、-O-(C-C)烷基、-(C-C)芳基、-O-(C-C)芳基、-Cl、-F、-I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R或者R为-H。 8.根据权利要求6或7的方法，其特征在于，所述第一苯酚和所述第二苯酚是相同的。 9.制备2，2’-联芳的方法，其特征在于，将2，2’-硒杂二芳基醚在氯化钼(V)的存在下加热并转化为2，2’-联芳。 10.根据权利要求11的方法，其中，2，2’-硒杂二芳基醚为通式III的化合物，其中R、R、R、R、R、R、R、R、R每个独立地选自：-H、-(C-C)烷基、-O-(C-C)烷基、-(C-C)芳基、-O-(C-C)芳基、-Cl、-F、-I、-OC＝O-(C-C)烷基、-NH、-N[(C-C)烷基]；-OH；其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的。 11.根据权利要求10的方法，其中，R、R、R、R、R、R、R、R、R每个独立地选自：-H、-(C-C)烷基、-O-(C-C)烷基、-(C-C)芳基、-O-(C-C)芳基、-Cl、-F、-I、-OH。 12.根据权利要求10或者11的方法，其中，R、R、R、R、R、R、R、R、R每个独立地选自：-H、-(C-C)烷基、-O-(C-C)烷基。 13.根据权利要求1或者权利要求2-12任一项的方法，其在没有氟化溶剂和/或在没有酸的情况下进行。 14.根据权利要求1或者权利要求2-13任一项的方法，其在碱和/或在溶剂的存在下进行，所述碱选自吡啶、喹啉、胺碱、二甲基甲酰胺，所述溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、双(2-甲氧基乙基)醚、二乙基醚、甲苯。 15.根据权利要求1或者权利要求2-14任一项的方法，其在潮湿的空气的存在下进行。

说明书

技术领域

本发明涉及2，2’-联芳(biaryls)特别是2，2’-联苯酚的制备。所用的起始物质或者是两个芳族化合物(aryls)或者是两个苯酚或者是2，2’-硒杂二芳基醚(selenobiaryl ether)。

背景技术

2，2’-联芳是指其中两个芳基经由一个单键彼此连接在一起的化合物。最简单的联芳是联苯。其在方案0中示出。

方案0：联苯作为最简单的联芳

2，2’-联苯酚是被至少两个OH基团取代的2，2’-联芳，并且这些也被称为2，2’-二羟基联芳。

联苯酚和联芳充当作催化活性物质的合成单元并且因而具有工业价值。联芳是液晶、有机装置、染料、金属催化剂的配体的重要合成单元，并且甚至用在医药领域中，由于这些结构普遍存在于生物活性的、天然产生的产物中(参见R.Noyori，Chem.Soc.Rev.1989，18，187和I.Cepanec，联芳合成(Synthesis of Biaryls)，Elsevier，纽约，2004)。2，2’-联苯酚特别可以用于所述目的；参见WO2005/042547。这些特别是被用作催化剂的配体组分。在该情况下，联苯酚可以用作，例如，对映选择性催化的配体单元(参见Y.Chen，S.Yekta，A.K.Yudin，Chem.Rev.2003，103，3155-3211；J.M.Brunel Chem.Rev.2005，105，857-898；S.Kobayashi，Y.Mori，J.S.Fossey，Chem.Rev.2011，11，2626-2704)。

联芳和联苯酚可以分别由芳族化合物和苯酚的直接偶联制备以得到相应的联芳或联苯酚衍生物。

概括性术语“芳族化合物”和“苯酚”在此处应理解为表示未取代和取代的化合物。这里的取代是在苯环上。

芳族化合物或苯酚的偶联以得到相应的联芳或联苯酚衍生物构成了主要的挑战，因为这些反应通常既不是区域选择性的也不是化学选择性的。

合成这些联苯酚的一种可行方式是通过电化学方法。在这种情况下，使用碳电极诸如石墨、玻璃碳、硼杂金刚石或者贵金属诸如铂；参见WO2010139687A1和WO2010023258A1。这些电化学方法的缺点是一些装置的成本，其必须专门制造。此外，规模高达吨级，就如工业上通常所要求的，有时是非常复杂的并在一些情况下甚至不可能。

目前为止，在传统有机条件下未保护的苯酚衍生物的直接交叉偶联仅在少数例子下是可行的。为了该目的，通常使用超化学计量的量的无机氧化剂诸如AlCl3、FeCl3、MnO2或者有机的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；参见G.Sartori，R.Maggi，F.Bigi，M.Grandi，J.Org.Chem.1993，58，7271。

或者，该偶联反应在多步顺序下进行。在这种情况下，使用离去官能团并且通常是有毒的、复杂的过渡金属催化剂，例如基于钯的催化剂；参见L.Ackermann，现代芳基化方法(Modern Arylation Methods)，Wiley-VCH，Weinheim，2009，X.Chen，K.M.Engle，D.-H.Wang，J.-Q.Yu，Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，5094-511，I.V.Seregin，V.Gevorgyan，Chem.Soc.Rev.2007，36，1173-1193，G.Dyker，C-H转化手册(Handbook of C-H Transformations)，Wiley-VCH，Weinheim，2005。

用于苯酚偶联的上述方法的一个大的缺点是需要干燥溶剂并且排除空气。这都意味着高水平的复杂性，特别是当所述方法以工业规模使用时。

另外，现有技术中描述的反应通常会产生有毒的副产物，其必须从所需的目标产物中以复杂方式移除，并付出巨大代价处置。原材料(例如硼和溴)的日益匮乏以及环保的上升相关性提高了该转化的成本。特别是在应用多步合成的情况下，多种溶剂的交换是必要的，其构成了高水平的复杂性并且是额外的成本因素。

排除空气的成本驱动必要性的问题已经通过使用二氧化硒作为氧化剂而解决：

例如，2014年05月26日的DE102014209967A1，其已经在申请日公开，描述了在酸的存在下使用二氧化硒制备2，2’-联苯酚。该路线的一个缺点是硒杂二芳基醚也可以根据反应条件以次要成分形成。这些随后必须以昂贵并且不方便的方式移除，这当然使得所述方法以工业规模执行时更加昂贵。

同样地，来自相同日期尚未公开的DE102014209976A1显示可以使用氟化溶剂代替酸以偶联两个苯酚而不用排除空气以得到相应的联苯酚。但是，氟化溶剂特别难以操作，特别是在工业规模的情况下，因为在所述条件下可以生成氢氟酸。这对于安全原因确实困难。另一个因素是氟化溶剂的制备是复杂的，并且其使用相对更为昂贵。

发明内容

根据现有技术，本发明要解决的问题是具体给出通过将相应的芳族化合物或苯酚的偶联来制备2，2’-联芳特别是2，2’-联苯酚的方法，该方法可以在工业规模上进行。这特别意味着因此可以吨规模选择性地制备所需产物，而不需要必须处理和/或处置有毒物质至不适当的程度。此外，应产生最小量的无用副产物例如硒杂二芳基醚。所述方法还应节约资源，并因此如果可能的话，在没有溴和硼的情况下进行。也避免了氟化溶剂的使用。最后，还可希望能够在不排除空气下工作。

所述问题还通过在二氧化硒的存在下进行芳族化合物/苯酚的偶联而解决，但是，还需要加入氯化钼(V)。

这是因为已经发现在反应混合物中同时存在氯化钼(V)与二氧化硒出人意料地可以使得无需使用氟化溶剂或者酸。由于氯化钼(V)，也使得所述方法可以以无溴和无硼方式进行。例如在传统的钯催化偶联的情况下，由于除了本文的其他物质外，必须使用含溴或者含硼离去官能团，使得这是不可能的。否则，将不能进行所述反应。

与二氧化硒在一起，氯化钼(V)似乎起到第二氧化剂的作用，甚至可能额外以催化方式。虽然氯化钼(V)在反应中消耗，但是其不被引入到联芳或苯酚中。因此，仅需要很小的量。由于氯化钼(V)(MoCl5)本身是生物相容性的并且在反应体系中也不会形成任何有毒副产物，额外使用MoCl5的益处占主要地位。

使用二氧化硒的一个问题是相应的2，2’-硒杂二芳基醚和相应的Pummerer酮可以作为副产物大量获得。在不利的反应方式下，这甚至可能是如下情形：2，2’-硒杂二芳基醚是反应的主产物。该不希望的反应结果通过加入MoCl5而被抑制。

通过加入二氧化硒作为氧化剂，根据反应条件，2，2’-联苯酚或者2，2’-硒杂二芳基醚可以以反应的主产物获得。这些反应方案在图1中示出。这是示出芳族化合物的方案。但是，使用苯酚的相似的方案也是可以想到的。

在早期研究中，已经发现通过加入碱或酸或卤化溶剂，每种情况下反应向所需产物的方向移动(参见2014年05月26日的申请)。通过加入具有8-11的pKb的碱，所述反应可以以可控的方式移向2，2’-硒杂二芳基醚的方向，而通过加入具有0.0-5.0的pKa的酸或者加入卤化溶剂，所述反应可以以可控的方式移向2，2’-联苯酚的方向。

已经发现通过加入碱和第二氧化剂例如MoCl5，可以使反应以可控方式向2，2’-联苯酚方向移动。相反，不加入第二氧化剂，将形成2，2’-硒杂二芳基醚。在本案中，2，2’-联苯酚或者2，2’-联芳是所需的主产物，使得在硒杂二芳基醚的方向的不希望的反应被根据本发明的措施所抑制。

相对于现有技术中描述的方法的其他优点是没有必要在排除湿气或氧气下工作。这构成相比于其他合成路线明显的优点。该C-C偶联直接法是一种有效的并且选择性方法，其比现有的多个步骤的合成路线更有利。

所用的未转化反应物和溶剂可以通过蒸馏回收并用于进一步反应。因此，根据本发明的方法满足经济的工业规模方法的要求。

因此本发明提供了制备2，2’联芳的方法，其中将包含第一芳族化合物、第二芳族化合物和二氧化硒的反应混合物加热，所述第一芳族化合物与所述第二芳族化合物反应以得到相应的2，2’-联芳，其中反应混合物还包含氯化钼(V)。

两种芳族化合物、二氧化硒和MoCl5加入到反应混合物中的顺序并不重要。原则上，其他组分也可以存在于反应混合物中，例如溶剂、酸或碱。

优选地，所述第一芳族化合物和/或第二芳族化合物为通式I的化合物：

其中R11、R12、R13、R14、R15、R16每个独立地选自：

-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-(C6-C20)芳基、-O-(C6-C20)芳基、-Cl、-F、-I、-OC＝O-(C1-C12)烷基、-NH2、-N[(C1-C12)烷基]2；

其中，两个相邻的基团可以但不必是彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R11、R12、R13、R14、R15、R16基中的至少一个是-H。

进一步优选地，R11、R12、R13、R14、R15、R16每个独立地选自：-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-(C6-C20)芳基、-O-(C6-C20)芳基、-Cl、-F、-I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R11、R12、R13、R14、R15、R16基团中的至少一个是-H。

在所述方法的具体实施方案中，R11、R12、R13、R14、R15、R16基团中的至少一个为：-O-(C1-C12)烷基。

在所述方法的更为具体的实施方案中，R11、R13、R14选自：-O-(C1-C12)烷基。

在所述方法的最具体的实施方案中，R11、R13、R14选自：-O-CH3。

在所述方法的一个变形中，第一芳族化合物相应于第二芳族化合物，并且因此两个芳族化合物是相同的。该变形因此为两种相同芳族化合物的自身偶联。邻位-邻位偶联因此产生所希望的2，2’-联芳。

在本案中，2，2’-联苯酚是所希望的主产物，因为联苯酚是用于有机金属配合物催化剂的配体的合成和其他应用的有价值的单元。

在本发明的一个特别优选的实施方案因而涉及2，2’-联苯酚的制备。因此后者的特征在于第一芳族化合物为第一苯酚，第二芳族化合物是第二苯酚，并且其中所述第一苯酚与所述第二苯酚反应以得到相应的2，2’-联苯酚。

所述第一苯酚和/或第二苯酚优选为通式II的化合物：

其中，R1、R2、R3、R4、R5每个独立地选自：

-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-(C6-C20)芳基、-O-(C6-C20)芳基、-Cl、-F、-I、-OC＝O-(C1-C12)烷基；

其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R1或者R5为-H。

优选地，R1、R2、R3、R4、R5每个应当独立地选自：-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-(C6-C20)芳基、-O-(C6-C20)芳基、-Cl、-F、-I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R1或者R5为-H。

-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基每个可以是未取代的或者被一个或多个相同或不同的选自以下的基团所取代：(C3-C12)环烷基、(C3-C12)杂环烷基、(C6-C20)芳基、氟、氯、氰基、甲酰基、酰基或者烷氧基羰基。

-(C6-C20)芳基和-O-(C6-C20)芳基每个可以是未取代的或者被一个或多个相同或不同的选自以下的基团所取代：-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-O-(C6-C20)芳基、-(C6-C20)芳基、-卤素(诸如Cl、F、Br、I)，-COO-(C1-C12)烷基、-CONH-(C1-C12)烷基、-(C6-C20)芳基-CON[(C1-C12)烷基]2、-CO-(C1-C12)烷基、-CO-(C6-C20)芳基、-COOH、-OH、-SO3H、-SO3Na、-NO2、-CN、-NH2、-N[(C1-C12)烷基]2。

在本发明的上下文中，表述(C1-C12)烷基包含直链和支化烷基。优选地，这些基团为未取代的直链或支化(C1-C8)烷基并且更优选(C1-C6)烷基。(C1-C12)烷基的例子特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。

对于表述“-(C1-C12)烷基”的说明同样适用于在-O-(C1-C12)烷基即-(C1-C12)烷氧基中的烷基。优选地，这些基团为未取代的直链或者支化的 -(C1-C6)烷氧基。

取代的-(C1-C12)烷基和取代的(C1-C12)烷氧基可以具有一个或多个取代基，取决于它们的链长。所述取代基优选每个独立地选自：-(C3-C12)环烷基、-(C3-C12)杂环烷基、-(C6-C20)芳基、氟、氯、氰基、甲酰基、酰基或者烷氧基羰基。

在所述方法的一个变形中，所述第一苯酚相应于第二苯酚。第一苯酚和第二苯酚因而是相同的。因此该变形是两个相同苯酚的自身偶联。邻位-邻位偶联从而得到所希望的2，2’-联苯酚。

在本研究的上下文中，还发现2，2’-联芳不仅可以通过芳基的偶联形成，还可以通过2，2’-硒杂二芳基醚的转化而形成，但是仅是在MoCl5的存在下。由于氯化钼(V)的存在在此也是重要的，并且同样的联芳形式，在该方面有根本的共同创造性概念，即在氯化钼(V)的存在下制备2，2’-联芳。

因此本发明还提供制备2，2’-联芳的方法，其中，在氯化钼(V)的存在下加热2，2’-硒杂二芳基醚并转化为2，2’-联芳。

所需的2，2’-硒杂二芳基醚可以在现有技术研究中找到；参见同样于2014年05月26日递交的DE102014209974A1，并且因而在申请日时并未公开。

到目前为止，所述2，2’-硒杂二芳基醚被认为是必须移除的无用副产物，并且以昂贵和不便的方式处置。由于目前所发现的反应途径，这些2，2’-硒杂二芳基醚以后可以作为所需的2，2’-联芳的反应物，并且因而它们将再也不是不希望的副产物，而相反是另外的有价值的产物。

向2，2’-硒杂二芳基醚中加入MoCl5使得形成相应的2，2’-联芳。相应的反应方案在图2中示出。为了简化，这里也仅示出了使用芳族化合物的方案。但是，类似的方案可应用于苯酚。

已经发现，由2，2’-硒杂二芳基醚进行，通过加入MoCl5，所述反应可以以可控方式向2，2’-联芳或者2，2’-联苯酚的方向移动。这特别有利，因为相对于相应的2，2’-硒杂二芳基醚，这些化合物是具有在工业规模上多个应用领域的更感兴趣的产物。

所述2，2’-硒杂二芳基醚优选为通式III的化合物：

其中R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31每个独立地选自：

-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-(C6-C20)芳基、-O-(C6-C20)芳基、-Cl、-F、-I、-OC＝O-(C1-C12)烷基、-NH2、-N[(C1-C12)烷基]2；-OH；

其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的。

进一步优选地，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31每个应当独立地选自：-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-(C6-C20)芳基、-O-(C6-C20)芳基、-Cl、-F、-I、-OH。

最优选地，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31每个独立地选自-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基。

所述方法的一个变形中，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31每个独立地选自-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基、-OH。

在所述方法地一个具体变形中，R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31每个独立地选自-H、-(C1-C12)烷基、-O-(C1-C12)烷基。

在所述方法的一个更具体的实施方案中，R23、R31选自-OH。

在最具体的实施方案中，R23、R31是-OCH3。

硒杂二芳基醚得到联芳的反应在50℃至110℃的范围内的温度下完成。这里优选60℃至100℃，并且特别优选70℃至90℃。

不管是否由两种芳族化合物/苯酚还是由2，2’-硒杂二苯基醚制备联芳或者联苯酚，反应应在下面的边界条件下进行：

如果可能，应避免存在氟化溶剂和/或酸。这二者在实验室规模都可以，但是在工业规模上是不可行的。

然而，反应可以在碱的存在下进行以促进反应朝向所需产物的方向。所用的碱应当具有8-11范围内的pKb。所述碱可以是吡啶、喹啉、胺碱，例如三乙胺，或者二甲基甲酰胺。特别优选吡啶。

除了碱，所述反应混合物也可以包含溶剂，例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、双(2-甲氧基乙基)醚、乙醚、甲苯。所有这些溶剂均没有氟并且因而具有好的可用性。溶剂的目的是确保良好的混合和不同组分彼此之间的可搅拌性。

更优选地，将碱用作溶剂。因此碱同时是溶剂；碱和溶剂是相同的物质。吡啶是允许的，并且由于该原因，所述反应优选在吡啶的存在下进行。

本文描述的反应体系的特别的优点是不易受潮湿的环境空气的影响，即水蒸气、氧气和氮气的混合物，并且在一些情形下，甚至另外的液体水。因此，不需要排除空气工作，这相当程度地简化了反应的操作，并且使得完全可以工业化实施。在潮湿空气存在下进行所述方法的选择因而是特别令人感兴趣。

优选地，基于所述第一芳族化合物和第二芳族化合物的总和，所述二氧化硒以0.25-1.2范围内的摩尔比加入。优选0.25-0.9的范围，并且特别优选0.4-0.7的范围。

与使用其他无机氧化剂例如AlCl3、FeCl3或者MnO2的现有技术中描述的反应相比，二氧化硒可以以低于化学计量的量使用的事实是进一步的优势。原则上，二氧化硒不应以大的量消耗，并且基于该原因优选使用低于其化学计量的量使用。

关于加入的氯化钼(V)的量，下面的描述将给出：基于反应物，0.01-0.6当量，优选0.05-0.2当量。

优选地，所述反应在5分钟至24小时的时间段实现。这里优选15分钟至12小时，并且特别优选15分钟至6小时。

附图说明

图1是基于现有技术的合成2,2’-联芳的方案。

图2是基于本发明的合成2,2’-联芳的方案。

实施例

本发明随后使用工作实施例详细阐明。

分析

NMR光谱

NMR光谱研究是在获自Bruker，Analytische Messtechnik，Karlsruhe的AC 300或者AV II 400型的多核共振光谱仪上操作。所用的溶剂为CDCl3。 1H和13C谱根据未氘代溶剂的残留量进行校正，使用获自Cambridge Isotopes Labortories，USA的NMR Solvent Data Chart。一些1H和13C信号的归属借助于H，H-COSY、H，H-NOESY、H，C-HSQC和H，C-HMBC光谱的帮助。化学位移以δ值(ppm)报告。对于NMR信号的多重性，使用下面的缩写：s(单重峰)，bs(宽单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、tq(三四重峰)。所有偶合常数J以赫兹(Hz)与涵盖的键数一起报告。在信号的归属中给出的编号对应于在分子式方案中的编号，其无需对应于IUPAC中的命名法。

一般步骤(GP1)

将特定的苯酚或者甲氧基苯酚溶解在合适溶剂中(8.2m)。将反应混合物加热至60℃或者85℃，并在搅拌下加入二氧化硒(0.6当量)。在减压下(温度＜70℃)蒸去溶剂。利用玻璃料将固体组分过滤，为此目的，用2.5cm的硅胶(在底部)和2.5cm的沸石(在顶部)填充。将蒸馏残余物用洗脱剂吸收并应用至过滤柱。使用环己烷∶乙酸酯(95∶5)将产物从玻璃料上洗脱，并且将其分批收集并蒸馏使得不含洗脱剂。

硒杂二芳基醚的合成

双(3.5-二甲基-2-羟基苯基)硒(1)

反应在有螺旋盖的试管中根据GP1进行。为此目的，将2，4-二甲基苯酚(1.00g，8.2mmol)和二氧化硒(0.54g，4.9mmol)溶解在吡啶(1ml，8.2m)中并加热至60℃保持5小时。产物1(0.50g，3.1mmol，38％)以无色结晶固体获得。

GC(hard，HP-5)：tR＝14.2min。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.12(s，2H，6-H)，6.91(s，2H，4-H)，5.97(s，2H，OH)，2.23(s，6H，3-CH3)，2.23(s，6H，5-CH3)ppm。13C NMR(100MHz，CDCl3)：151.7(C-2)、133.2(C-3)、133.1(C-5)、130.4(C-4)、124.2(C-6)、114.9(C-1)、20.3(5-CH3)、16.5(3-CH3)ppm。77Se NMR(76MHz，CDCl3)：8＝163.36ppm。MS(ESI+)：m/z＝345.04[M+Na]+，667.08[2M+Na]+。

双(2，3，5-三甲氧基苯基)硒(2)

3，3，5，5’-四甲基联苯基-2，2’-二醇(3)

由苯酚进行的合成

反应在有螺旋盖的试管中根据GP1进行。为此目的，将2，4-二甲基苯酚(1.00g，8.2mmol)和二氧化硒(0.54g，4.9mmol)溶解在甲酸中(1ml，8.2m)并加热至70℃保持2小时。产物3(0.61g，5.0mmol，61％)以浅褐色结晶固体获得。

参见实验手册(MMI-)：394，395，397，400，427，443，474。

由硒杂二芳基醚(1)进行的合成(本发明的)

将硒杂二芳基醚1(500mg，1.56mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在22℃下，将在二氯甲烷中的五氯化钼(935mg在2ml中，3.42mmol)加入。为了结束反应，20分钟后加入水(10ml)。移出有机相并在减压下蒸出溶剂。将蒸馏残余物用洗脱剂吸收并应用至过滤柱。使用环己烷∶乙酸酯(95∶5)将产物从过滤柱上洗脱，并通过蒸馏使得不含洗脱剂。产物3以少量获得。

GC(hard，HP-5)：tR＝12.3min。Rf＝0.2(CH∶EA 98∶2)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.00(s，2H，6-H)，6.87(s，2H，4-H)，5.07(s，2H，OH)，2.27(s，12H，3-CH3，5-CH3)ppm。13C NMR(75MHz，CDCl3)： δ＝149.2(C-2)、132.1(C-3)、130.0(C-5)、128.5(C-6)、125.1(C-3)、122.1(C-1)、20.4(5-CH3)、16.2(3-CH3)ppm。HRMS(ESI+)m/z C29H34O4Na[M+Na]+计算值：469.2355，实测值469.2352。

1，2，4，1’，2’，4’-六甲氧基-5，5’-联苯(4)(本发明)

将硒杂二芳基醚2(500mg，1.21mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在22℃下，将在二氯甲烷中的五氯化钼(727mg于1.5ml中，2.66mmol)加入。为了结束反应，20分钟后加入水(10ml)。移出有机相并在减压下蒸出溶剂。将蒸馏残余物用洗脱剂吸收并应用至过滤柱。使用环己烷∶乙酸酯(95∶5)将产物从过滤柱上洗脱，并将其分批收集，其通过蒸馏使得不含洗脱剂。产物4(399mg，1.19mmol，99％)以浅褐色结晶固体获得。

GC(hard，HP-5)：tR＝15.3min。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝6.82(s，2H)，6.63(s，2H)，3.93(s，6H)，3.84(s，6H)，3.76(s，6H)ppm。13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ＝151.38，148.93，143.02，119.05，115.45，98.50，57.04，56.68，56.25ppm。

上述结果示出本发明的方法是一种合成途径，通过该途径2，2’-联芳可以由2，2’-硒杂二芳基醚选择性地并以良好的收率进行制备。

令人吃惊的是所用的物质没有事先干燥并且研究也没有在惰性条件下进行。通常，当在排除空气下进行，所有的溶剂和固体需要预先干燥并使用所谓的Schlenk瓶。Schlenk瓶是反应容器，其首先被抽空并随后用氩气或氮气充满直到空气被置换，因此其基本上在保护气体(氩气/氮气)下工作。但是这在本实验中不需要。因此，所有实验在潮湿空气即实验室中的环境空气下操作。因此，可以预期甚至在吨的规模上依照本发明制备联芳/联苯酚的情况下，不必须排除空气，这将实现显著的工艺简化以及成本降低。

资源描述

《在氯化钼（V）的存在下制备2,2-联芳.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《在氯化钼（V）的存在下制备2,2-联芳.pdf（14页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610249019.9 (22)申请日 2016.03.04 (30)优先权数据 102015203967.6 2015.03.05 DE (71)申请人赢创德固赛有限公司地址德国埃森 (72)发明人 KM戴博拉R弗兰克 D弗里达格M米里翁 T奎尔SR瓦尔德福格尔 (74)专利代理机构永新专利商标代理有限公司 72002 代理人于辉 (51)Int.Cl. C07C 37/11(2006.01) C07C 37/00(2006.01) C07C 39/16(200。

2、6.01) C07C 41/18(2006.01) C07C 43/205(2006.01) (54)发明名称在氯化钼（V）的存在下制备2,2 -联芳 (57)摘要本发明涉及在氯化钼(V)的存在下制备2， 2 -联芳，特别是制备2， 2 -联苯酚。所用的起始物质或者是两个芳族化合物或者是两个苯酚或者是2， 2 -硒杂二芳基醚。所有反应在氯化钼(V) 的存在下进行。权利要求书2页说明书9页附图2页 CN 105936621 A 2016.09.14 CN 105936621 A 1.制备2， 2 -联芳的方法，其中，加热包含第一芳族化合物、第二芳族化合物和二氧化硒。

3、的反应混合物，所述第一芳族化合物与所述第二芳族化合物反应获得相应的2， 2 -联芳，其特征在于，所述反应混合物还包含氯化钼(V)。 2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述第一芳族化合物和/或第二芳族化合物为通式I的化合物：其中R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16每个独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I、 -OC O-(C1-C12)烷基、 -NH2、 -N(C1-C12)烷基2；其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，。

4、并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R11、 R12、 R13、 R14、 R15和R16基团中的至少一个是-H。 3.根据权利要求2的方法，其特征在于， R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16每个独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16基团中的至少一个是-H。 4.根据权利要求2或3的方法，其特征在于，所述第一芳族化合。

5、物和所述第二芳族化合物是相同的。 5.根据权利要求1的方法，用于制备2， 2 -联苯酚，其特征在于，所述第一芳族化合物为第一苯酚，所述第二芳族化合物是第二苯酚，并且所述第一苯酚与所述第二苯酚反应得到相应的2， 2 -联苯酚。 6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述第一苯酚和/或第二苯酚为通式II的化合物：其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5每个独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I、 -OC O-(C1-C12)烷基；其中，两个相邻的基团。

6、可以但不必彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基权利要求书 1/2 页 2 CN 105936621 A 2 和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R1或者R5为-H。 7.根据权利要求6的方法，其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5每个独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O- (C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R1或者R5为-H。 8.根据权利要求6或7的方法，其特征在于，所述第一苯酚和所述第二苯酚是相同的。 9.。

7、制备2， 2 -联芳的方法，其特征在于，将2， 2 -硒杂二芳基醚在氯化钼(V)的存在下加热并转化为2， 2 -联芳。 10.根据权利要求11的方法，其中， 2， 2 -硒杂二芳基醚为通式III的化合物，其中R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I、 -OC O-(C1-C12)烷基、 -NH2、 -N(C1-C12)烷基2； -OH；其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得。

8、到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的。 11.根据权利要求10的方法，其中， R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I、 -OH。 12.根据权利要求10或者11的方法，其中， R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基。 13.根。

9、据权利要求1或者权利要求2-12任一项的方法，其在没有氟化溶剂和/或在没有酸的情况下进行。 14.根据权利要求1或者权利要求2-13任一项的方法，其在碱和/或在溶剂的存在下进行，所述碱选自吡啶、喹啉、胺碱、二甲基甲酰胺，所述溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、双 (2-甲氧基乙基)醚、二乙基醚、甲苯。 15.根据权利要求1或者权利要求2-14任一项的方法，其在潮湿的空气的存在下进行。权利要求书 2/2 页 3 CN 105936621 A 3 在氯化钼（V）的存在下制备2,2 -联芳技术领域 0001 本发明涉及2， 2 -联芳(biaryls)特别是2， 2 。

10、-联苯酚的制备。所用的起始物质或者是两个芳族化合物(aryls)或者是两个苯酚或者是2， 2 -硒杂二芳基醚(selenobiaryl ether)。背景技术 0002 2， 2 -联芳是指其中两个芳基经由一个单键彼此连接在一起的化合物。最简单的联芳是联苯。其在方案0中示出。 0003 0004 方案0：联苯作为最简单的联芳 0005 2， 2 -联苯酚是被至少两个OH基团取代的2， 2 -联芳，并且这些也被称为2， 2 -二羟基联芳。 0006 联苯酚和联芳充当作催化活性物质的合成单元并且因而具有工业价值。联芳是液晶、有机装置、染料、金属催化剂的配体的重要合成单元。

11、，并且甚至用在医药领域中，由于这些结构普遍存在于生物活性的、天然产生的产物中(参见R.Noyori， Chem.Soc.Rev.1989， 18， 187和I.Cepanec，联芳合成(SynthesisofBiaryls)， Elsevier，纽约， 2004)。 2， 2 -联苯酚特别可以用于所述目的；参见WO2005/042547。这些特别是被用作催化剂的配体组分。在该情况下，联苯酚可以用作，例如，对映选择性催化的配体单元(参见Y.Chen， S.Yekta， A.K.Yudin， Chem.Rev.2003， 103， 3155-3211； J.M.Brune。

12、lChem.Rev.2005， 105， 857-898； S.Kobayashi， Y.Mori， J.S.Fossey， Chem.Rev.2011， 11， 2626-2704)。 0007 联芳和联苯酚可以分别由芳族化合物和苯酚的直接偶联制备以得到相应的联芳或联苯酚衍生物。 0008 概括性术语 “芳族化合物” 和 “苯酚” 在此处应理解为表示未取代和取代的化合物。这里的取代是在苯环上。 0009 芳族化合物或苯酚的偶联以得到相应的联芳或联苯酚衍生物构成了主要的挑战，因为这些反应通常既不是区域选择性的也不是化学选择性的。 0010 合成这些联苯酚的一种可行方式是通过电化学方法。。

13、在这种情况下，使用碳电极诸如石墨、玻璃碳、硼杂金刚石或者贵金属诸如铂；参见WO2010139687A1 和 WO2010023258A1。这些电化学方法的缺点是一些装置的成本，其必须专门制造。此外，规模高达吨级，就如工业上通常所要求的，有时是非常复杂的并在一些情况下甚至不可能。 0011 目前为止，在传统有机条件下未保护的苯酚衍生物的直接交叉偶联仅在少数例子下是可行的。为了该目的，通常使用超化学计量的量的无机氧化剂诸如AlCl3、 FeCl3、 MnO2或者有机的2， 3-二氯-5， 6-二氰基-1， 4-苯醌；参见G.Sartori， R.Mag。

14、gi， F.Bigi， M.Grandi， J.Org.Chem.1993， 58， 7271。 0012 或者，该偶联反应在多步顺序下进行。在这种情况下，使用离去官能团并且通常是说明书 1/9 页 4 CN 105936621 A 4 有毒的、复杂的过渡金属催化剂，例如基于钯的催化剂；参见L.Ackermann，现代芳基化方法 (ModernArylationMethods)， Wiley-VCH， Weinheim， 2009， X.Chen， K.M.Engle， D.- H.Wang， J.-Q.Yu， Angew.Chem.Int.Ed.2009， 48， 5094-。

15、511， I.V.Seregin， V.Gevorgyan， Chem .Soc .Rev .2007， 36， 1173-1193， G .Dyker， C-H转化手册(HandbookofC-H Transformations)， Wiley-VCH， Weinheim， 2005。 0013 用于苯酚偶联的上述方法的一个大的缺点是需要干燥溶剂并且排除空气。这都意味着高水平的复杂性，特别是当所述方法以工业规模使用时。 0014 另外，现有技术中描述的反应通常会产生有毒的副产物，其必须从所需的目标产物中以复杂方式移除，并付出巨大代价处置。原材料(例如硼和溴)的日益匮乏以及环保。

16、的上升相关性提高了该转化的成本。特别是在应用多步合成的情况下，多种溶剂的交换是必要的，其构成了高水平的复杂性并且是额外的成本因素。 0015 排除空气的成本驱动必要性的问题已经通过使用二氧化硒作为氧化剂而解决： 0016 例如， 2014年05月26日的DE102014209967A1，其已经在申请日公开，描述了在酸的存在下使用二氧化硒制备2， 2 -联苯酚。该路线的一个缺点是硒杂二芳基醚也可以根据反应条件以次要成分形成。这些随后必须以昂贵并且不方便的方式移除，这当然使得所述方法以工业规模执行时更加昂贵。 0017 同样地，来自相同日期尚未公开的DE10201420。

17、9976A1显示可以使用氟化溶剂代替酸以偶联两个苯酚而不用排除空气以得到相应的联苯酚。但是，氟化溶剂特别难以操作，特别是在工业规模的情况下，因为在所述条件下可以生成氢氟酸。这对于安全原因确实困难。另一个因素是氟化溶剂的制备是复杂的，并且其使用相对更为昂贵。发明内容 0018 根据现有技术，本发明要解决的问题是具体给出通过将相应的芳族化合物或苯酚的偶联来制备2， 2 -联芳特别是2， 2 -联苯酚的方法，该方法可以在工业规模上进行。这特别意味着因此可以吨规模选择性地制备所需产物，而不需要必须处理和/或处置有毒物质至不适当的程度。此外，应产生最小量的无用副产物。

18、例如硒杂二芳基醚。所述方法还应节约资源，并因此如果可能的话，在没有溴和硼的情况下进行。也避免了氟化溶剂的使用。最后，还可希望能够在不排除空气下工作。 0019 所述问题还通过在二氧化硒的存在下进行芳族化合物/苯酚的偶联而解决，但是，还需要加入氯化钼(V)。 0020 这是因为已经发现在反应混合物中同时存在氯化钼(V)与二氧化硒出人意料地可以使得无需使用氟化溶剂或者酸。由于氯化钼(V)，也使得所述方法可以以无溴和无硼方式进行。例如在传统的钯催化偶联的情况下，由于除了本文的其他物质外，必须使用含溴或者含硼离去官能团，使得这是不可能的。否则，将不能进行所述反应。

19、。 0021 与二氧化硒在一起，氯化钼(V)似乎起到第二氧化剂的作用，甚至可能额外以催化方式。虽然氯化钼(V)在反应中消耗，但是其不被引入到联芳或苯酚中。因此，仅需要很小的量。由于氯化钼(V)(MoCl5)本身是生物相容性的并且在反应体系中也不会形成任何有毒副产物，额外使用MoCl5的益处占主要地位。 0022 使用二氧化硒的一个问题是相应的2， 2 -硒杂二芳基醚和相应的Pummerer酮可以说明书 2/9 页 5 CN 105936621 A 5 作为副产物大量获得。在不利的反应方式下，这甚至可能是如下情形： 2， 2 -硒杂二芳基醚是反应的主产物。该不希望。

20、的反应结果通过加入MoCl5而被抑制。 0023 通过加入二氧化硒作为氧化剂，根据反应条件， 2， 2 -联苯酚或者2， 2 -硒杂二芳基醚可以以反应的主产物获得。这些反应方案在图1中示出。这是示出芳族化合物的方案。但是，使用苯酚的相似的方案也是可以想到的。 0024 在早期研究中，已经发现通过加入碱或酸或卤化溶剂，每种情况下反应向所需产物的方向移动(参见2014年05月26日的申请)。通过加入具有8-11的pKb的碱，所述反应可以以可控的方式移向2， 2 -硒杂二芳基醚的方向，而通过加入具有0.0-5.0的pKa的酸或者加入卤化溶剂，所述反应可以以可控的方式移向。

21、2， 2 -联苯酚的方向。 0025 已经发现通过加入碱和第二氧化剂例如MoCl5，可以使反应以可控方式向2， 2 -联苯酚方向移动。相反，不加入第二氧化剂，将形成2， 2 -硒杂二芳基醚。在本案中， 2， 2 -联苯酚或者2， 2 -联芳是所需的主产物，使得在硒杂二芳基醚的方向的不希望的反应被根据本发明的措施所抑制。 0026 相对于现有技术中描述的方法的其他优点是没有必要在排除湿气或氧气下工作。这构成相比于其他合成路线明显的优点。该C-C偶联直接法是一种有效的并且选择性方法，其比现有的多个步骤的合成路线更有利。 0027 所用的未转化反应物和溶剂可以通过蒸馏回收并用。

22、于进一步反应。因此，根据本发明的方法满足经济的工业规模方法的要求。 0028 因此本发明提供了制备2， 2 联芳的方法，其中将包含第一芳族化合物、第二芳族化合物和二氧化硒的反应混合物加热，所述第一芳族化合物与所述第二芳族化合物反应以得到相应的2， 2 -联芳，其中反应混合物还包含氯化钼(V)。 0029 两种芳族化合物、二氧化硒和MoCl5加入到反应混合物中的顺序并不重要。原则上，其他组分也可以存在于反应混合物中，例如溶剂、酸或碱。 0030 优选地，所述第一芳族化合物和/或第二芳族化合物为通式I的化合物： 0031 0032 其中R11、 R12、 R13、。

23、R14、 R15、 R16每个独立地选自： 0033 -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 - I、 -OCO-(C1-C12)烷基、 -NH2、 -N(C1-C12)烷基2； 0034 其中，两个相邻的基团可以但不必是彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16基中的至少一个是-H。 0035 进一步优选地， R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16每个独立地选自： -H、 -。

24、(C1-C12)烷基、 -O- (C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16基团中的至少一个是-H。说明书 3/9 页 6 CN 105936621 A 6 0036 在所述方法的具体实施方案中， R11、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16基团中的至少一个为： -O- (C1-C12)烷基。 0037 在所述方法的更为具体的实施方案中， R11、 R13、 R14选自： -O-(C1-C12)烷基。 0038。

25、在所述方法的最具体的实施方案中， R11、 R13、 R14选自： -O-CH3。 0039 在所述方法的一个变形中，第一芳族化合物相应于第二芳族化合物，并且因此两个芳族化合物是相同的。该变形因此为两种相同芳族化合物的自身偶联。邻位-邻位偶联因此产生所希望的2， 2 -联芳。 0040 在本案中， 2， 2 -联苯酚是所希望的主产物，因为联苯酚是用于有机金属配合物催化剂的配体的合成和其他应用的有价值的单元。 0041 在本发明的一个特别优选的实施方案因而涉及2， 2 -联苯酚的制备。因此后者的特征在于第一芳族化合物为第一苯酚，第二芳族化合物是第二苯酚，并且其中所述第一。

26、苯酚与所述第二苯酚反应以得到相应的2， 2 -联苯酚。 0042 所述第一苯酚和/或第二苯酚优选为通式II的化合物： 0043 0044 其中， R1、 R2、 R3、 R4、 R5每个独立地选自： 0045 -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 - I、 -OCO-(C1-C12)烷基； 0046 其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R1或者R5为-H。 0047 优选地， R1、 R2、 R3、 R4、 R。

27、5每个应当独立地选自： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的，并且其中至少R1或者R5为-H。 0048 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基每个可以是未取代的或者被一个或多个相同或不同的选自以下的基团所取代： (C3-C12)环烷基、 (C3-C12)杂环烷基、 (C6-C20)芳基、氟、氯、氰基、甲酰基、酰基或者烷氧基羰基。 0049 -(C6-C20)芳基和-O-(C6-C20)芳基每个可以是未取代的。

28、或者被一个或多个相同或不同的选自以下的基团所取代： -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -O-(C6-C20)芳基、 - (C6-C20)芳基、 -卤素(诸如Cl、 F、 Br、 I)， -COO-(C1-C12)烷基、 -CONH-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20) 芳基-CON(C1-C12)烷基2、 -CO-(C1-C12)烷基、 -CO-(C6-C20)芳基、 -COOH、 -OH、 -SO3H、 - SO3Na、 -NO2、 -CN、 -NH2、 -N(C1-C12)烷基2。 0050 在本发明的上下文中，表述(C1-C12)烷基包含直链和支化。

29、烷基。优选地，这些基团为未取代的直链或支化(C1-C8)烷基并且更优选(C1-C6)烷基。 (C1-C12)烷基的例子特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 2-戊基、 2-甲基丁基、 3-甲说明书 4/9 页 7 CN 105936621 A 7 基丁基、 1， 2-二甲基丙基、 1， 1-二甲基丙基、 2， 2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、正己基、 2-己基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 1， 1-二甲基丁基、 1， 2-二甲基丁基、 2， 2-二甲基丁基、 1， 3-二甲基丁基、 2， 3-二甲基丁基、。

30、3， 3-二甲基丁基、 1， 1， 2-三甲基丙基、 1， 2， 2-三甲基丙基、 1-乙基丁基、 1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、 2-庚基、 3-庚基、 2-乙基戊基、 1-丙基丁基、正辛基、 2-乙基己基、 2-丙基庚基、壬基、癸基。 0051 对于表述 “-(C1-C12)烷基” 的说明同样适用于在-O-(C1-C12)烷基即-(C1-C12)烷氧基中的烷基。优选地，这些基团为未取代的直链或者支化的-(C1-C6)烷氧基。 0052 取代的-(C1-C12)烷基和取代的(C1-C12)烷氧基可以具有一个或多个取代基，取决于它们的链长。所述取代基优选每个独立地选自：。

31、 -(C3-C12)环烷基、 -(C3-C12)杂环烷基、 - (C6-C20)芳基、氟、氯、氰基、甲酰基、酰基或者烷氧基羰基。 0053 在所述方法的一个变形中，所述第一苯酚相应于第二苯酚。第一苯酚和第二苯酚因而是相同的。因此该变形是两个相同苯酚的自身偶联。邻位-邻位偶联从而得到所希望的 2， 2 -联苯酚。 0054 在本研究的上下文中，还发现2， 2 -联芳不仅可以通过芳基的偶联形成，还可以通过2， 2 -硒杂二芳基醚的转化而形成，但是仅是在MoCl5的存在下。由于氯化钼(V)的存在在此也是重要的，并且同样的联芳形式，在该方面有根本的共同创造性概念，。

32、即在氯化钼(V) 的存在下制备2， 2 -联芳。 0055 因此本发明还提供制备2， 2 -联芳的方法，其中，在氯化钼(V)的存在下加热2， 2 - 硒杂二芳基醚并转化为2， 2 -联芳。 0056 所需的2， 2 -硒杂二芳基醚可以在现有技术研究中找到；参见同样于2014年05月 26日递交的DE102014209974A1，并且因而在申请日时并未公开。 0057 到目前为止，所述2， 2 -硒杂二芳基醚被认为是必须移除的无用副产物，并且以昂贵和不便的方式处置。由于目前所发现的反应途径，这些2， 2 -硒杂二芳基醚以后可以作为所需的2， 2 -联芳的反应物，并且因而它们。

33、将再也不是不希望的副产物，而相反是另外的有价值的产物。 0058 向2， 2 -硒杂二芳基醚中加入MoCl5使得形成相应的2， 2 -联芳。相应的反应方案在图2中示出。为了简化，这里也仅示出了使用芳族化合物的方案。但是，类似的方案可应用于苯酚。 0059 已经发现，由2， 2 -硒杂二芳基醚进行，通过加入MoCl5，所述反应可以以可控方式向2， 2 -联芳或者2， 2 -联苯酚的方向移动。这特别有利，因为相对于相应的2， 2 -硒杂二芳基醚，这些化合物是具有在工业规模上多个应用领域的更感兴趣的产物。 0060 所述2， 2 -硒杂二芳基醚优选为通式III的化合。

34、物： 0061 说明书 5/9 页 8 CN 105936621 A 8 0062 其中R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个独立地选自： 0063 -H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 - I、 -OCO-(C1-C12)烷基、 -NH2、 -N(C1-C12)烷基2； -OH； 0064 其中，两个相邻的基团可以但不必彼此连接以得到稠合体系，并且，其中所提及的烷基和芳基基团可以但不必是取代的。 0065 进一步优选地， R23、 R。

35、24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个应当独立地选自： -H、 -(C1- C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -(C6-C20)芳基、 -O-(C6-C20)芳基、 -Cl、 -F、 -I、 -OH。 0066 最优选地， R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个独立地选自-H、 -(C1-C12)烷基、 - O-(C1-C12)烷基。 0067 所述方法的一个变形中， R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个独立地选自-H、 - (C1-C1。

36、2)烷基、 -O-(C1-C12)烷基、 -OH。 0068 在所述方法地一个具体变形中， R23、 R24、 R25、 R26、 R27、 R28、 R29、 R30、 R31每个独立地选自-H、 -(C1-C12)烷基、 -O-(C1-C12)烷基。 0069 在所述方法的一个更具体的实施方案中， R23、 R31选自-OH。 0070 在最具体的实施方案中， R23、 R31是-OCH3。 0071 硒杂二芳基醚得到联芳的反应在50至110的范围内的温度下完成。这里优选 60至100，并且特别优选70至90。 0072 不管是否由两种芳族化合物/苯酚还是由2， 2 -硒杂二苯基醚制。

37、备联芳或者联苯酚，反应应在下面的边界条件下进行： 0073 如果可能，应避免存在氟化溶剂和/或酸。这二者在实验室规模都可以，但是在工业规模上是不可行的。 0074 然而，反应可以在碱的存在下进行以促进反应朝向所需产物的方向。所用的碱应当具有8-11范围内的pKb。所述碱可以是吡啶、喹啉、胺碱，例如三乙胺，或者二甲基甲酰胺。特别优选吡啶。 0075 除了碱，所述反应混合物也可以包含溶剂，例如四氢呋喃、乙二醇二甲醚、双(2-甲氧基乙基)醚、乙醚、甲苯。所有这些溶剂均没有氟并且因而具有好的可用性。溶剂的目的是确保良好的混合和不同组分彼此之间的可搅拌。

38、性。 0076 更优选地，将碱用作溶剂。因此碱同时是溶剂；碱和溶剂是相同的物质。吡啶是允许的，并且由于该原因，所述反应优选在吡啶的存在下进行。 0077 本文描述的反应体系的特别的优点是不易受潮湿的环境空气的影响，即水蒸气、氧气和氮气的混合物，并且在一些情形下，甚至另外的液体水。因此，不需要排除空气工作，这相当程度地简化了反应的操作，并且使得完全可以工业化实施。在潮湿空气存在下进行所述方法的选择因而是特别令人感兴趣。 0078 优选地，基于所述第一芳族化合物和第二芳族化合物的总和，所述二氧化硒以 0.25-1.2范围内的摩尔比加入。优选0.25-0.9的。

39、范围，并且特别优选0.4-0.7的范围。 0079 与使用其他无机氧化剂例如AlCl3、 FeCl3或者MnO2的现有技术中描述的反应相比，二氧化硒可以以低于化学计量的量使用的事实是进一步的优势。原则上，二氧化硒不应以大的量消耗，并且基于该原因优选使用低于其化学计量的量使用。 0080 关于加入的氯化钼(V)的量，下面的描述将给出：基于反应物， 0.01-0.6当量，优选说明书 6/9 页 9 CN 105936621 A 9 0.05-0.2当量。 0081 优选地，所述反应在5分钟至24小时的时间段实现。这里优选15分钟至12小时，并且特别优选15分钟至6小时。。

40、附图说明 0082 图1是基于现有技术的合成2,2 -联芳的方案。图2是基于本发明的合成2,2 -联芳的方案。实施例本发明随后使用工作实施例详细阐明。 0083 分析 0084 NMR光谱 0085 NMR光谱研究是在获自Bruker， AnalytischeMesstechnik， Karlsruhe的AC300或者AVII400型的多核共振光谱仪上操作。所用的溶剂为CDCl3。 1H和13C谱根据未氘代溶剂的残留量进行校正，使用获自CambridgeIsotopesLabortories， USA的NMRSolventData Chart。一些1H和13C信号的归属借助于。

41、H， H-COSY、 H， H-NOESY、 H， C-HSQC和H， C-HMBC光谱的帮助。化学位移以值(ppm)报告。对于NMR信号的多重性，使用下面的缩写： s(单重峰)， bs (宽单峰)， d(二重峰)， t(三重峰)， q(四重峰)、 m(多重峰)、 dd(双二重峰)、 dt(双三重峰)、 tq (三四重峰)。所有偶合常数J以赫兹(Hz)与涵盖的键数一起报告。在信号的归属中给出的编号对应于在分子式方案中的编号，其无需对应于IUPAC中的命名法。 0086 一般步骤(GP1) 0087 将特定的苯酚或者甲氧基苯酚溶解在合适溶剂中(8.2m)。将反应混合物加热至6。

42、0 或者85，并在搅拌下加入二氧化硒(0.6当量)。在减压下(温度70)蒸去溶剂。利用玻璃料将固体组分过滤，为此目的，用2.5cm的硅胶(在底部)和2.5cm的沸石(在顶部)填充。将蒸馏残余物用洗脱剂吸收并应用至过滤柱。使用环己烷乙酸酯(95 5)将产物从玻璃料上洗脱，并且将其分批收集并蒸馏使得不含洗脱剂。 0088 硒杂二芳基醚的合成 0089 双(3.5-二甲基-2-羟基苯基)硒(1) 0090 0091 反应在有螺旋盖的试管中根据GP1进行。为此目的，将2， 4-二甲基苯酚(1.00g， 8.2mmol)和二氧化硒(0.54g， 4.9mmol)溶解在吡啶(1m。

43、l， 8.2m)中并加热至60保持5小时。产物1(0.50g， 3.1mmol， 38)以无色结晶固体获得。 0092 GC(hard， HP-5)： tR14.2min。 1HNMR(400MHz， CDCl3)： 7.12(s， 2H， 6-H)， 6.91 (s， 2H， 4-H)， 5.97(s， 2H， OH)， 2.23(s， 6H， 3-CH3)， 2.23(s， 6H， 5-CH3)ppm。 13CNMR(100MHz， CDCl3)： 151.7(C-2)、 133.2(C-3)、 133.1(C-5)、 130.4(C-4)、 124.2(C-6)、 114.9(C-1)。

44、、 20.3 (5-CH3)、 16.5(3-CH3)ppm。 77SeNMR(76MHz， CDCl3)： 8163.36ppm。 MS(ESI+)： m/z345.04 说明书 7/9 页 10 CN 105936621 A 10 M+Na+， 667.082M+Na+。 0093 双(2， 3， 5-三甲氧基苯基)硒(2) 0094 0095 3， 3， 5， 5 -四甲基联苯基-2， 2 -二醇(3) 0096 0097 由苯酚进行的合成 0098 反应在有螺旋盖的试管中根据GP1进行。为此目的，将2， 4-二甲基苯酚(1.00g， 8.2mmol)和二氧化硒(0.54g， 4.9。

45、mmol)溶解在甲酸中(1ml， 8.2m)并加热至70保持2小时。产物3(0.61g， 5.0mmol， 61)以浅褐色结晶固体获得。 0099 参见实验手册(MMI-)： 394， 395， 397， 400， 427， 443， 474。 0100 由硒杂二芳基醚(1)进行的合成(本发明的) 0101 将硒杂二芳基醚1(500mg， 1.56mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在22下，将在二氯甲烷中的五氯化钼(935mg在2ml中， 3.42mmol)加入。为了结束反应， 20分钟后加入水 (10ml)。移出有机相并在减压下蒸出溶剂。将蒸馏残余物用洗脱剂吸收并应用至过。

46、滤柱。使用环己烷乙酸酯(95 5)将产物从过滤柱上洗脱，并通过蒸馏使得不含洗脱剂。产物3以少量获得。 0102 GC(hard， HP-5)： tR12.3min。 Rf0.2(CH EA98 2)。 1HNMR(300MHz， CDCl3)： 7.00(s， 2H， 6-H)， 6.87(s， 2H， 4-H)， 5.07(s， 2H， OH)， 2.27(s， 12H， 3-CH3， 5-CH3)ppm。 13CNMR (75MHz， CDCl3)： 149.2(C-2)、 132.1(C-3)、 130.0(C-5)、 128.5(C-6)、 125.1(C-3)、 122.。

47、1(C-1)、 20.4(5-CH3)、 16.2(3-CH3)ppm。 HRMS(ESI+)m/zC29H34O4NaM+Na+计算值： 469.2355，实测值469.2352。 0103 1， 2， 4， 1 ， 2 ， 4 -六甲氧基-5， 5 -联苯(4)(本发明) 0104 0105 将硒杂二芳基醚2(500mg， 1.21mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在22下，将在二氯甲烷中的五氯化钼(727mg于1.5ml中， 2.66mmol)加入。为了结束反应， 20分钟后加入水 (10ml)。移出有机相并在减压下蒸出溶剂。将蒸馏残余物用洗脱剂吸收并应用至过滤柱。。

48、使用环己烷乙酸酯(95 5)将产物从过滤柱上洗脱，并将其分批收集，其通过蒸馏使得不含洗说明书 8/9 页 11 CN 105936621 A 11 脱剂。产物4(399mg， 1.19mmol， 99)以浅褐色结晶固体获得。 0106 GC(hard， HP-5)： tR15.3min。 1HNMR(400MHz， CDCl3)： 6.82(s， 2H)， 6.63(s， 2H)， 3.93(s， 6H)， 3.84(s， 6H)， 3.76(s， 6H)ppm。 13CNMR(101MHz， CDCl3)： 151.38， 148.93， 143.02， 119.05， 115.。

49、45， 98.50， 57.04， 56.68， 56.25ppm。 0107 上述结果示出本发明的方法是一种合成途径，通过该途径2， 2 -联芳可以由2， 2 - 硒杂二芳基醚选择性地并以良好的收率进行制备。 0108 令人吃惊的是所用的物质没有事先干燥并且研究也没有在惰性条件下进行。通常，当在排除空气下进行，所有的溶剂和固体需要预先干燥并使用所谓的Schlenk瓶。 Schlenk瓶是反应容器，其首先被抽空并随后用氩气或氮气充满直到空气被置换，因此其基本上在保护气体(氩气/氮气)下工作。但是这在本实验中不需要。因此，所有实验在潮湿空气即实验室中的环境空气下操作。因此，可以预期甚至在吨的规模上依照本发明制备联芳/ 联苯酚的情况下，不必须排除空气，这将实现显著的工艺简化以及成本降低。说明书 9/9 页 12 CN 105936621 A 12 图1 说明书附图 1/2 页 13 CN 105936621 A 13 图2 说明书附图 2/2 页 14 CN 105936621 A 14 。

展开阅读全文