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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510447606.4 (22)申请日 2015.07.28 C07D 501/36(2006.01) C07D 501/12(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 石药集团中诺药业 （石家庄） 有限公 司 地址 050050 河北省石家庄市工农路 188 号 (72)发明人 董朝蓬 马慧丽 王荣端 陈洁 胡翠翠 李银莲 (74)专利代理机构 河北东尚律师事务所 13124 代理人 李国聪 (54) 发明名称 一种新的头孢唑啉钠化合物 (57) 摘要 本发明涉。
2、及一种新的头孢唑啉钠化合物， 属 于医药技术领域。所述新的头孢唑啉钠化合物， 使用 Cu-Ka 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射 图谱中在 2 为 18.530.1、 22.320.1、 23.470.1 、 24.220.1 、 24.810.1 、 30.030.1处显示特征峰， 其差示扫描量热图 谱在 385K 425K 有一个吸热峰。该新的头孢唑 啉钠化合物流动性好， 更能满足药物制剂学的要 求， 更适合制备各种药物制剂， 由本发明所述的新 的头孢唑啉钠化合物制备得到的粉针剂稳定性 好， 且配成注射液后溶解度好， 能稳定 72 小时以 上， 大大延长了放置时间， 从而提高了用药安全性。
3、 和有效性， 避免不良反应的发生率。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书9页 附图2页 CN 105884801 A 2016.08.24 CN 105884801 A 1/2 页 2 1.一种新的头孢唑啉钠化合物， 具有式 (I) 所示的结构， 其特征在于， 所述新的头孢唑啉钠化合物， 使用 Cu-Ka 射线测量得到的 X- 射线粉 末 衍 射 图 谱 中 在 2 为 18.530.1 、 22.320.1 、 23.470.1 、 24.220.1 、 24.810.1、 30.030.1处显示特征峰。 2.根据权利要。
4、求 1 所述的一种新的头孢唑啉钠化合物， 其特征在于， 该新的头孢唑啉 钠化合物的差示扫描量热图谱在 385K 425K 有一个吸热峰。 3.根据权利要求 1 所述的一种新的头孢唑啉钠化合物， 其特征在于， 该新的 头孢唑啉钠化合物， 使用 Cu-Ka 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射图谱中在 2 为 9.830.1、 11.410.1、 12.330.1、 13.270.1、 13.620.1、 14.250.1、 14.800.1、 15.430.1、 16.050.1、 17.810.1、 19.010.1、 19.960.1、 21.110.1、 21.520.1、 21.760.1。
5、、 23.170.1、 23.700.1、 25.120.1、 26.560.1、 27.750.1、 29.150.1、 31.510.1、 32.690.1处显示特征峰。 4.根据权利要求 3 所述的一种新的头孢唑啉钠化合物， 其特征在于， 该新的头孢唑啉 钠化合物的差示扫描量热图谱在 406.82K 处有吸热峰。 5.一种制备如权利要求 1 至 4 任一权利要求所述的一种新的头孢唑啉钠化合物的方 法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 将头孢唑啉钠粗品加入一定配比的甲醇与吡啶的混合溶剂中， 加热至回流溶解， 再向 溶液中加入丙酮进而形成混合溶剂体系， 然后降温冷却析晶， 过滤， 洗涤， 真。
6、空干燥， 得到新 的头孢唑啉钠化合物。 6.根据权利要求 5 所述的制备一种新的头孢唑啉钠化合物的方法， 其特征在于， 所述 头孢唑啉钠粗品与甲醇、 吡啶的重量 g ： 体积 ml ： 体积 ml 比为 1 ： 50 60 ： 5 ； 所述混合溶剂 体系中甲醇、 吡啶和丙酮的体积 ml 比为 10 12 ： 1 ： 1 3 ； 所述降温冷却析晶， 其温度降 为 5 15 ； 所述洗涤， 其使用的溶剂为丙酮 ； 所述真空干燥， 其干燥所使用的温度 70 100。 7.一种注射用头孢唑啉钠， 其为由权利要求 1 至 4 任一权利要求所述的一种新的头孢 唑啉钠化合物经无菌分装而成的粉针剂。 8.一种。
7、制备如权利要求 7 所述的注射用头孢唑啉钠的方法， 其特征在于， 其制备方法 包括如下步骤 ： 在无菌条件下， 洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡超声波洗涤纯化水冲淋 权 利 要 求 书 CN 105884801 A 2 2/2 页 3 超滤水冲淋注射用水冲淋之后， 自动进入隧道烘箱中， 隧道烘箱有保温良好的箱体、 输送 带、 加热管和层流洁净系统组成， 小瓶在输送带上， 经预热后 320高温 5 分钟以上灭菌、 冷 却至 40以下， 由输送带自动送入分装洁净区， 供分装使用 ； 胶塞经超声波循环和纯化水 粗洗纯化水和超声波精洗注射用水精洗纯蒸汽灭菌抽真空热风循环干燥冷却 至 40以下用于分装扣。
8、塞 ； 分装机采用螺杆分装， 电脑控制脉冲系数， 定量将新的头孢唑 啉钠化合物无菌原料药灌入小瓶， 使用分析天平抽查装量， 自动扣塞 ； 扣好塞的西林瓶， 送 至轧盖工序， 轧盖机由震荡器将铝盖筛选， 逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 轧头将铝 盖轧紧， 送至灯检台， 灯检合格后送入包装工序， 在包装工序贴签后， 经验货装盒入箱， 封箱 即为成品。 权 利 要 求 书 CN 105884801 A 3 1/9 页 4 一种新的头孢唑啉钠化合物 技术领域 0001 本发明涉及一种新的化合物及其制备方法， 尤其涉及一种新的头孢唑啉钠化合物 及其制备方法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 。
9、头孢唑啉钠(Cefazolin Sodium)， 别名 ： 头孢唑林钠、 先锋唑啉钠和唑啉头孢菌素 钠等。化学名称 ： (6R,7R)-3-(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 硫 甲基 -7-(1H- 四 唑 -1- 基 ) 乙酰氨基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂双环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸钠盐。分 子式为 C14H13N8NaO4S3， 分子量为 476。化学结构式 ： 0003 0004 头孢唑啉为第一代头孢菌素， 抗菌谱广。除肠球菌属、 耐甲氧西林葡萄球菌属外， 本品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性， 肺炎链球菌和溶血性链球菌对本品高度敏。
10、 感。白喉杆菌、 炭疽杆菌、 李斯特菌和梭状芽胞杆菌对本品也甚敏感。本品对部分大肠埃希 菌、 奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性， 但对金葡菌的抗菌作用较差。 伤寒杆 菌、 志贺菌属和奈瑟菌属对本品敏感， 其他肠杆菌科细菌、 不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。 产酶淋球菌对本品耐药 ； 流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧 菌对本品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。 0005 头孢唑啉适用于治疗敏感细菌所致的中耳炎、 支气管炎、 肺炎等呼吸道感染、 尿路 感染、 皮肤软组织感染、 骨和关节感染、 败血症、 感染性心内膜炎、 胆囊炎、 肝胆系统感染及 眼、 耳、 鼻、 喉科等感染。 。
11、也可作为外科手术前的预防用药。 不宜用于中枢神经系统感染。 对 慢性尿路感染， 尤其伴有尿路解剖异常者的疗效较差。不宜用于治疗淋病和梅毒。 0006 专利 CN201410826345.2 报道了头孢唑林钠的多晶型有五种， 分别为含有五个结 晶水的 晶型， 脱水 晶型， 含有 1 个结晶水的一水头孢唑林钠晶型和脱水的一水头孢 唑林钠晶型以及无定型， 上述晶型的 X- 射线粉末衍射图谱如专利 CN201410826345.2 附 图 1 所示。1971 年， 专利 US4002748 公开了头孢唑林钠无定型的制备方法 ； 1978 年， 专利 US4104470 报道了一水头孢唑林钠的制备方法 。
12、； 1979 年， 专利 US4132848、 US4146971A 报道 了一种速溶晶体态头孢唑林钠的制备方法 ； 2005 年， 专利 CN200510016123 报道了五水头孢 唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法 ； 2013 年， 专利 CN103288854 A 报道了制备新 型注射用五水头孢唑林钠的方法 ； 另外， Takashi Osawa 等人发表的文献 Hygroscopicity 说 明 书 CN 105884801 A 4 2/9 页 5 of cefazolin sodium:Application to evaluate the crystallinity of。
13、 freeze-dried products(Pharmaceutical Research,1988,5(7),pp 421-425) 介绍了脱水 晶型和脱水 的一水头孢唑林钠晶型制备方法。 0007 头孢唑啉钠固体产品可以以多种晶体结构形式(多晶型)存在， 不同的多晶型， 其 稳定性、 溶解性能、 产品外观等方面均存在一定区别。 目前国内市场使用的头孢唑林钠产品 以晶体态五水头孢唑林钠和无定型头孢唑林钠为主。 上述专利及文献报道的主要是头孢唑 啉钠含结晶水的晶型， 这些晶型在一定温度和压力下易脱水或吸潮而相互转化， 同时在长 期存放过程中可能会由于晶型的转化而导致产品质量下降。 上述专利报。
14、道的另外的一种无 定型形式的头孢唑啉钠同样存在稳定性差的问题。 0008 注射用头孢唑啉钠的主要成份为头孢唑啉钠， 其性状为白色或类白色的粉末或结 晶性粉末， 无臭。制剂规格 ： 0.5g、 0.75g、 1.0g、 1.5g、 2.0g、 3.0g。头孢唑啉钠易溶于水， 但 其水溶液不稳定， 室温保存 24 小时内使用 ； 冰箱保存 5 天， 效价降低 10。如冷藏有结晶 析出， 可用温水温热溶解后使用。这就给临床使用带来诸多不便。 0009 因此， 临床上急需开发出一种更稳定、 使用更方便、 溶解性更好的注射用头孢唑啉 钠产品。 发明内容 0010 本发明目的在于提供一种新的头孢唑啉钠化合。
15、物， 该新的头孢唑啉钠化合物是一 种不同于现有技术的新晶型的头孢唑啉钠化合物， 其不含结晶水， 并通过实验证实， 该种晶 型的头孢唑啉钠化合物的稳定性优于已有晶型， 流动性好， 溶解性好， 临床使用更方便。 0011 为实现本发明目的， 采用以下技术方案 ： 0012 本发明提供一种如式 (I) 所示的新的头孢唑啉钠化合物 ： 0013 0014 所述新的头孢唑啉钠化合物， 使用 Cu-Ka 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射图谱 中在 2 为 18.530.1、 22.320.1、 23.470.1、 24.220.1、 24.810.1、 30.030.1处显示特征峰。 0015 上述一种。
16、新的头孢唑啉钠化合物， 该新的头孢唑啉钠化合物的差示扫描量热图谱 在 385K 425K 有一个吸热峰。 0016 进一步的， 上述一种新的头孢唑啉钠化合物， 该新的头孢唑啉钠化合物， 使用 Cu-Ka 射线测量得到的 X- 射线粉末衍射图谱中在 2 为 9.830.1、 11.410.1、 12.330.1、 13.270.1、 13.620.1、 14.250.1、 14.800.1、 15.430.1、 16.050.1、 17.810.1、 19.010.1、 19.960.1、 说 明 书 CN 105884801 A 5 3/9 页 6 21.110.1、 21.520.1、 21。
17、.760.1、 23.170.1、 23.700.1、 25.120.1、 26.560.1、 27.750.1、 29.150.1、 31.510.1、 32.690.1 处显示特征峰。 0017 上述一种新的头孢唑啉钠化合物， 该新的头孢唑啉钠化合物的差示扫描量热图谱 在 406.82K 处有吸热峰。 0018 一种制备上述新的头孢唑啉钠化合物的方法， 包括以下步骤 ： 0019 将头孢唑啉钠粗品加入一定配比的甲醇与吡啶的混合溶剂中， 加热至回流溶解， 再向溶液中加入丙酮进而形成混合溶剂体系， 然后降温冷却析晶， 过滤， 洗涤， 真空干燥， 得 到新的头孢唑啉钠化合物。 0020 上述新的。
18、头孢唑啉钠化合物的制备方法， 所述头孢唑啉钠粗品与甲醇、 吡啶的重 量 g ： 体积 ml ： 体积 ml 之比为 1 ： 50 60 ： 5。 0021 上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法， 所述混合溶剂体系中甲醇、 吡啶和丙酮 的体积 ml 比为 10 12 ： 1 ： 1 3。 0022 上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法， 所述降温冷却析晶， 其温度降为 5 15。 0023 上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法， 所述洗涤， 其使用的溶剂为丙酮。 0024 上述新的头孢唑啉钠化合物的制备方法， 所述真空干燥， 其干燥所使用的温度 70 100。 0025 本发明还提供了一种注射用头孢唑。
19、啉钠， 是由上述新的头孢唑啉钠化合物经无菌 分装而成的粉针剂。 0026 一种制备上述注射用头孢唑啉钠的方法， 包括如下步骤 ： 0027 在无菌条件下， 洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡超声波洗涤纯化水冲淋 超滤水冲淋注射用水冲淋之后， 自动进入隧道烘箱中， 隧道烘箱有保温良好的箱体、 输 送带、 加热管和层流洁净系统组成， 小瓶在输送带上， 经预热后 320高温 5 分钟以上灭菌、 冷却至 40以下， 由输送带自动送入分装洁净区， 供分装使用 ； 胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗纯化水和超声波精洗注射用水精洗纯蒸汽灭菌抽真空热风循环干燥冷 却至 40以下用于分装扣塞 ； 分装机采用螺杆分装，。
20、 电脑控制脉冲系数， 定量将新的头孢 唑啉钠化合物无菌原料药灌入小瓶， 使用分析天平抽查装量， 自动扣塞 ； 扣好塞的西林瓶， 送至轧盖工序， 轧盖机由震荡器将铝盖筛选， 逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 轧头将 铝盖轧紧， 送至灯检台， 灯检合格后送入包装工序， 在包装工序贴签后， 经验货装盒入箱， 封 箱即为成品。 0028 总之， 本发明人通过大量实验， 通过对结晶工艺参数的严格控制， 意外的获得了与 现有技术均不同的新晶型的头孢唑啉钠化合物。通过本发明实施例 1-3 可以看出， 本发明 所制备得到的新的头孢唑啉钠化合物流动性好， 更能满足药物制剂学的要求， 更适合制备 各种药物制剂。。
21、通过本发明实施例 4-6 可以看出， 由本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物 制备得到的粉针剂稳定性好， 且配成注射液后溶解度好， 能稳定 72 小时以上， 大大延长了 放置时间， 从而提高了用药安全性和有效性， 避免不良反应的发生率。 附图说明 说 明 书 CN 105884801 A 6 4/9 页 7 0029 图 1 本发明实施例 1 所述头孢唑啉钠晶型的 X- 射线粉末衍射图谱 0030 图 2 本发明实施例 1 所述头孢唑啉钠晶型的 DSC 谱图 具体实施方式 0031 下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明， 但只是用于帮助理解本发 明， 使本领域专业技术人员能够实现或使用本发。
22、明， 不对本发明构成任何限制。 0032 实施例 1 制备本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物 0033 将头孢唑啉钠粗品100g加入10L三口瓶内， 加甲醇5500mL和吡啶500mL， 搅拌、 加 热至回流溶解， 再向溶液中加入 1000mL 丙酮， 然后缓慢降温冷却至 15， 搅拌析晶， 过滤， 丙酮洗涤， 70真空干燥， 得到头孢唑啉钠干品 959g， 收率 95.9。 0034 新的头孢唑啉钠化合物的X-射线粉末衍射图在反射角2为(精度为0.1) ： 9.83 、 11.41 、 12.33 、 13.27 、 13.62 、 14.25 、 14.80 、 15.43 、 16.05 。
23、、 17.81 、 18.53 、 19.01 、 19.96 、 21.11 、 21.52 、 21.76 、 22.32 、 23.17 、 23.47 、 23.70 、 24.22 、 24.81 、 25.12 、 26.56 、 27.75 、 29.15 、 30.03 、 31.51、 32.69处有特征吸收峰， 如图 1 所示。 0035 其 DSC 图谱在 406.8K 附近有吸热峰 ( 精度为 2K)， 如图 2 所示。 0036 实施例 2 制备本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物 0037 将头孢唑啉钠粗品100g加入10L三口瓶内， 加甲醇6000mL和吡啶500mL。
24、， 搅拌、 加 热至回流溶解， 再向溶液中加入 1500mL 丙酮， 然后缓慢降温冷却至 5， 搅拌析晶， 过滤， 丙 酮洗涤， 100真空干燥， 得到头孢唑啉钠干品 913g， 收率 91.3。 0038 实施例 3 制备本发明所述的新的头孢唑啉钠化合物 0039 将头孢唑啉钠粗品100g加入10L三口瓶内， 加甲醇5000mL和吡啶500mL， 搅拌、 加 热至回流溶解， 再向溶液中加入 500mL 丙酮， 然后缓慢降温冷却至 10， 搅拌析晶， 过滤， 丙 酮洗涤， 80真空干燥， 得到头孢唑啉钠干品 926g， 收率 92.6。 0040 实施例 4 制备本发明所述的注射用头孢唑啉钠，。
25、 规格 ： 0.5g 0041 处方 ： 0042 0043 制备方法 ： 0044 在无菌条件下， 洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡超声波洗涤纯化水冲淋 超滤水冲淋注射用水冲淋之后， 自动进入隧道烘箱中， 隧道烘箱有保温良好的箱体、 输 送带、 加热管和层流洁净系统组成， 小瓶在输送带上， 经预热后 320高温 5 分钟以上灭菌、 冷却至 40以下， 由输送带自动送入分装洁净区， 供分装使用 ； 胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗纯化水和超声波精洗注射用水精洗纯蒸汽灭菌抽真空热风循环干燥冷 却至 40以下用于分装扣塞 ； 分装机采用螺杆分装， 电脑控制脉冲系数， 定量将实施例 1 中 制备的头孢。
26、唑啉钠晶型无菌原料灌入小瓶， 使用分析天平抽查装量， 自动扣塞 ； 扣好塞的西 林瓶， 送至轧盖工序， 轧盖机由震荡器将铝盖筛选， 逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 轧头将铝盖轧紧， 送至灯检台， 灯检合格后送入包装工序， 在包装工序贴签后， 经验货装盒 说 明 书 CN 105884801 A 7 5/9 页 8 入箱， 封箱即为成品。 0045 实施例 5 制备本发明所述的注射用头孢唑啉钠， 规格 ： 1.0g 0046 处方 ： 0047 0048 制备方法 ： 0049 在无菌条件下， 洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡超声波洗涤纯化水冲淋 超滤水冲淋注射用水冲淋之后， 自动进入隧道烘。
27、箱中， 隧道烘箱有保温良好的箱体、 输 送带、 加热管和层流洁净系统组成， 小瓶在输送带上， 经预热后 320高温 5 分钟以上灭菌、 冷却至 40以下， 由输送带自动送入分装洁净区， 供分装使用 ； 胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗纯化水和超声波精洗注射用水精洗纯蒸汽灭菌抽真空热风循环干燥冷 却至 40以下用于分装扣塞 ； 分装机采用螺杆分装， 电脑控制脉冲系数， 定量将实施例 2 中 制备的头孢唑啉钠晶型无菌原料灌入小瓶， 使用分析天平抽查装量， 自动扣塞 ； 扣好塞的西 林瓶， 送至轧盖工序， 轧盖机由震荡器将铝盖筛选， 逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 轧头将铝盖轧紧， 送至灯检台， 。
28、灯检合格后送入包装工序， 在包装工序贴签后， 经验货装盒 入箱， 封箱即为成品。 0050 实施例 6 制备本发明所述的注射用头孢唑啉钠， 规格 ： 2.0g 0051 处方 ： 0052 0053 制备方法 ： 0054 在无菌条件下， 洗瓶工序经过将西林瓶用纯化水浸泡超声波洗涤纯化水冲淋 超滤水冲淋注射用水冲淋之后， 自动进入隧道烘箱中， 隧道烘箱有保温良好的箱体、 输 送带、 加热管和层流洁净系统组成， 小瓶在输送带上， 经预热后 320高温 5 分钟以上灭菌、 冷却至 40以下， 由输送带自动送入分装洁净区， 供分装使用 ； 胶塞经超声波循环和纯化 水粗洗纯化水和超声波精洗注射用水精洗。
29、纯蒸汽灭菌抽真空热风循环干燥冷 却至 40以下用于分装扣塞 ； 分装机采用螺杆分装， 电脑控制脉冲系数， 定量将实施例 3 中 制备的头孢唑啉钠晶型无菌原料灌入小瓶， 使用分析天平抽查装量， 自动扣塞 ； 扣好塞的西 林瓶， 送至轧盖工序， 轧盖机由震荡器将铝盖筛选， 逐个扣在分装好并扣有胶塞的小瓶上， 轧头将铝盖轧紧， 送至灯检台， 灯检合格后送入包装工序， 在包装工序贴签后， 经验货装盒 入箱， 封箱即为成品。 0055 本发明所制备的产品， 其流动性、 溶解性、 稳定性较市售品均有显著提高。 0056 试验例 1 流动性比较 0057 休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法， 休止角越。
30、小， 说明摩擦力越小， 流 动性越好。本试验采用注入法 ( 固定漏斗法 ) 测定实施例 1、 实施例 2 和实施例 3 所制备的 头孢唑啉钠原料样品与头孢唑啉钠原料市售品1、 市售品2和市售品3的休止角。 将待测样 说 明 书 CN 105884801 A 8 6/9 页 9 品倒入漏斗， 使其轻轻地、 均匀地落入圆盘中心， 形成一个圆锥体， 当物料从粉体斜边沿圆 盘边缘中自由落下时停止加料， 用量角器测定休止角， 测定结果见表 1。结果显示本发明所 制备产品流动性更好， 优于市售品。 0058 表 1 休止角测定结果 0059 0060 试验例 2 稳定性考察 0061 本发明对比例 1 为。
31、以专利 CN201410826345.2 实施例 3 中的方法制备的样品。 0062 本发明实施例 4、 实施例 5 和实施例 6 所制备的样品与对比例 1、 注射用头孢唑啉 钠市售品A进行加速试验， 加速试验条件为在温度402、 相对湿度755的条件下， 放 置 3 个月。可见异物、 含量、 有关物和聚合物的检测方法均为药典方法 ( 中国药典 2010 年 版二部 )， 结果见表 2。 0063 表 2 加速试验 0064 说 明 书 CN 105884801 A 9 7/9 页 10 0065 中国药典 2010 年版二部中明确记载了注射用头孢唑啉钠的质量标准， 要求含量 为 95.0 -。
32、105.0， 有关物总杂不得大于 3.5， 聚合物不得过 0.05。 0066 由表 2 可见 ： 与市售品 A、 对比例 1 相比， 本发明实施例 4-6 所制备的样品含量更 高， 有关物更低， 且不含有聚合物杂质。通过 3 个月加速试验后， 实施例 4-6 所制备的样品 含量降低得更慢， 含量均在 99以上， 有关物增加得更慢， 有关物总杂含量均在 2以下， 且未出现聚合物杂质，“可见异物” 项检查合格， 溶液未出现沉淀， 说明溶解度很好 ； 而对比 例 1 也符合质量标准， 但含量下降和有关物及聚合物增加得都很快， 含量仅为 96.6， 有关 物为 3.44， 聚合物为 0.04，“可见。
33、异物” 项检查合格 ； 而市售品 A 在加速 2 个月时， 就已 出现质量不合格的情况， 含量低于 95， 有关物总杂含量大于 3.5，“可见异物” 项检查不 合格， 溶液出现沉淀， 有结晶析出， 说明溶解性不好。以上结果显示， 本发明实施例 4-6 所制 说 明 书 CN 105884801 A 10 8/9 页 11 备的样品的稳定性更好， 溶解性更好。 0067 本发明实施例 4、 实施例 5 和实施例 6 所制备的样品与对比例 1、 注射用头孢唑啉 钠市售品 A 分别溶于 0.9氯化钠注射液， 置于避光阴凉处， 测定 72 小时内的稳定性数据。 可见异物、 含量、 有关物和聚合物的检测。
34、方法均为药典方法 ( 中国药典 2010 年版二部 )， 结 果见表 3。 0068 表 3 实施例 4-6、 对比例 1 和市售品 A 所配置溶液的稳定性考察 0069 0070 说 明 书 CN 105884801 A 11 9/9 页 12 0071 由以上数据可见， 实施例 4、 实施例 5 和实施例 6 所制备的样品较对比例 1 与市售 品 A 在配置成输液后， 在避光阴凉处放置的稳定性大大提高， 放置 72 小时后， 实施例 4、 实 施例 5 和实施例 6 所制备的样品配成的输液仍然符合质量标准的要求， 且有关物小于 2， 含量高于 98， 不含有聚合物杂质， 溶液澄清 ； 而对。
35、比例 1 所配成的输液在避光阴凉处放置 到 48 小时时还符合质量标准的要求， 放置到 72 小时时就不符合要求了， 含量为 93.7， 有 关物为3.60， 聚合物为0.04， 溶液混浊 ； 而市售品A所配成的输液在避光阴凉处放置到 24 小时时， 就已经略微出现不符合质量标准的要求了， 有关物为 3.51， 含量为 95.3， 聚 合物为 0.06， 溶液出现混浊。 0072 由此可见， 本发明提供的注射用头孢唑啉钠产品， 有关物(总杂)更低， 无聚合物， 有效成分含量更高， 且制剂稳定性大大提高， 同时将其配成注射液后溶解度好， 能稳定 72 小时以上， 大大延长了放置时间， 解决了该药物溶液在避光阴凉处放置时所出现的不稳定 性问题， 具有显而易见的效果， 为临床应用提供了更好的选择。 0073 以上仅是本发明的优选实施方式， 并不用以限制本发明， 对于本领域技术人员来 说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出的若干改进、 润饰、 等同替换， 均应包含在本 发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 105884801 A 12 1/2 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 105884801 A 13 2/2 页 14 图 2 说 明 书 附 图 CN 105884801 A 14 。