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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510001628.8 (22)申请日 2015.01.05 C07D 249/08(2006.01) C07C 33/46(2006.01) C07C 29/38(2006.01) (71)申请人 湖南大学 地址 410082 湖南省长沙市岳麓区麓山南路 1 号 (72)发明人 胡艾希 杨彬 王宇 赵东江 李康明 (54) 发明名称 一种环唑醇的制备方法 (57) 摘要 本 发 明 涉 及 化 学 结 构 式 所 示 的 环 唑 醇 的 制 备 方 法 ： 选 择 4- 氯 苯 甲 醛 为 原 料， 经 Grignard 反 应 。
2、得 到 关 键 中 间 体 1-(4- 氯 苯 基 )-2- 环 丙 基 -1- 丙 醇 ； 1-(4- 氯 苯 基 )-2- 环丙基 -1- 丙醇经氧化反应、 硫叶立 德反应和开环反应制得环唑醇 ； 制备反应如 下 ： 其中， 氧化剂选自 ： N- 卤丁二酰亚胺、 1,3- 二 卤 -5,5- 二甲基海因或酮 - 烷氧基铝 ； 硫叶立德 试剂由 (CH3)2S 和 (CH3)2SO4在 KOH 作用下在异丁 醇中反应制得 ； DBU 是 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 ； NMP 是 N- 甲基吡咯烷酮。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (。
3、12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 CN 105820128 A 2016.08.03 CN 105820128 A 1/1 页 2 1.一种化学结构式所示的环唑醇的制备方法， 其特征在于选择 4- 氯苯甲醛为原料， 经Grignard反应得到关键中间体1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙醇 ； 1-(4-氯苯基)-2-环 丙基 -1- 丙醇经氧化反应、 硫叶立德反应和开环反应制得环唑醇 ； 制备反应如下 ： 其中， 氧化剂选自 ： N- 卤丁二酰亚胺、 1,3- 二卤 -5,5- 二甲基海因或酮 - 烷氧基铝 ； 硫 叶立德试剂由 (CH3)2S 和 (CH3)2SO4在 KO。
4、H 作用下在异丁醇中反应制得 ； DBU 是 1,8- 二氮杂 双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 ； NMP 是 N- 甲基吡咯烷酮。 2.权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于氧化剂选自 N- 卤丁二酰亚胺时， 氧化反应 如下所示 ： 其中， X 选自 ： 氯、 溴或碘。 3.权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于氧化剂选自 1,3- 二卤 -5,5- 二甲基海因 时， 氧化反应如下所示 ： 其中， X 选自 ： 氯、 溴或碘。 4.权利要求1所述的制备方法， 其特征在于氧化剂选自酮-烷氧基铝时， 氧化反应如下 所示 ： 其中， Y选自 ： 甲基、 苯基， 或Y2选自(CH2)5。
5、； R选自 ： 异丙基或叔丁基 ； 酮是氧化剂， 也是 溶剂 ； 烷氧基铝是催化剂。 权 利 要 求 书 CN 105820128 A 2 1/8 页 3 一种环唑醇的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及农药的制备新方法， 具体是环唑醇的制备方法。 背景技术 0002 环唑醇 (1984， 诺华公司 ) 是三氮唑类杀菌剂， 是麦角甾醇脱甲基化抑制剂， 具有 预防和治疗的作用， 对禾谷类作物、 咖啡、 甜菜果树和葡萄上的白粉菌属、 锈菌目 ： 孢霉菌 属、 喙孢属、 壳针孢属、 黑星菌属病菌均有效。 0003 环唑醇的制备方法报道有如下方法 ： 0004 (1) 经典制备环唑醇的方法 CN1。
6、01798290B， 2012.3.7 ： 0005 0006 (2) 经 Grignard 反应和 C- 甲基化等反应制备环唑醇的方法 CN101857576B， 2012.7.25 ： 0007 0008 (3) 经 Grignard 反应和反马氏加成反应制备环唑醇的方法 CN101857576B， 2012.7.25 ： 0009 说 明 书 CN 105820128 A 3 2/8 页 4 0010 (4) 经 Wittig 反应制备非对映异构体环唑醇的方法 CN101798290B， 2012.3.7 ： 0011 0012 (5) 经 Darzens 反应和 Friedel-Cra。
7、fts 酰基化制备环唑醇的方法 张宇， 黑龙江 大学硕士论文， 2008 年 ： 0013 0014 其中关键中间体 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮的制备方法有 ： 0015 (1) 经典法制备 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮 现代农药， 2004， (4) ： 195 ： 0016 说 明 书 CN 105820128 A 4 3/8 页 5 0017 (2) 经 Friedel-Crafts 酰基化反应制备 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮 CN103044230B， 2014.10.8 ： 0018 0019 (3) 经烷基化反应。
8、制备 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮 CN103044230B， 2014.10.8 ： 0020 0021 (4) 经缩合和氧化反应制备 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮 CN102675074A， 2012.9.19 ： 0022 0023 中国发明专利 CN101786948B， 2013.1.30 选择金属镁还原 2-(4- 氯苯基 )-3- 环 丙基丁烯腈得到 2-(4- 氯苯基 )-3- 环丙基丁腈。 0024 (5) 经 Wittig 反应和反马氏加成制备 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮 CN102249882B， 201。
9、3.8.7 ： 0025 说 明 书 CN 105820128 A 5 4/8 页 6 0026 (6) “一锅” Darzens 反应制备 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮 CN102603508B， 2014.3.12 ： 0027 0028 (7) 硫叶立德反应制备 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮 CN102584558B， 2013.10.30 ： 0029 发明内容 0030 本发明的目的在于提供一种化学结构式所示的环唑醇的制备方法， 其特征在 于选择 4- 氯苯甲醛为原料， 经 Grignard 反应得到关键中间体 1-(4- 氯苯基 )-2-。
10、 环丙 基 -1- 丙醇 ； 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙醇经氧化反应、 硫叶立德反应和开环反应制 得环唑醇 ； 制备反应如下 ： 0031 说 明 书 CN 105820128 A 6 5/8 页 7 0032 其中， 氧化剂选自 ： N- 卤丁二酰亚胺、 1,3- 二卤 -5,5- 二甲基海因或酮 - 烷氧基 铝 ； 硫叶立德试剂由(CH3)2S和(CH3)2SO4在KOH作用下在异丁醇中反应制得 ； DBU是1,8-二 氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯 ； NMP 是 N- 甲基吡咯烷酮。 0033 本发明的目的在于提供的环唑醇的制备方法， 其特征在于氧化剂选。
11、自 N- 卤丁二 酰亚胺时， 氧化反应如下 ： 0034 0035 其中， X 选自 ： 氯、 溴或碘。 0036 本发明的目的在于提供的环唑醇的制备方法， 其特征在于氧化剂选自 1,3- 二 卤 -5,5- 二甲基海因时， 氧化反应如下 ： 0037 0038 其中， X 选自 ： 氯、 溴或碘。 0039 本发明的目的在于提供的环唑醇的制备方法， 其特征在于氧化剂选自酮 - 烷氧基 铝时， 氧化反应如下 ： 0040 0041 其中， Y选自 ： 甲基、 苯基， 或Y2选自(CH2)5； R选自 ： 异丙基或叔丁基 ； 酮是氧化剂， 也是溶剂 ； 烷氧基铝是催化剂。 0042 本发明与现有。
12、技术相比具有如下优点 ： 0043 (1) 本发明是制备环唑醇的新工艺 ； 关键创新在于采用 4- 氯苯甲醛和 1- 环丙基 氯乙烷为原料， 经 Grignard 反应得到关键中间体 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙醇。 0044 说 明 书 CN 105820128 A 7 6/8 页 8 0045 1- 环丙基氯乙烷由中国发明专利 CN103044230B， 2014.10.8 中描述的实施例 1 和实施例 2 方法制备得到。 0046 (2) 选择 N- 卤丁二酰亚胺、 1,3- 二卤 -5,5- 二甲基海因或酮 - 烷氧基铝氧化 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -。
13、1- 丙醇制得 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮。 0047 0048 其中， X 选自 ： 氯、 溴或碘 ； Y 选自 ： 甲基、 苯基或 (CH2)5； R 选自 ： 异丙基或叔丁基。 酮是氧化剂， 也是溶剂 ； 烷氧基铝是催化剂。 具体实施方式 0049 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明， 而不是对本发明的进一步限定。 0050 实施例 1 0051 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙醇的制备 0052 0053 12.0mmol 1- 环丙基氯乙烷溶于 20.0mL 无水乙醚中得 1- 环丙基氯乙烷无水乙醚 溶液 ； 取 2.0mL1- 环丙基氯。
14、乙烷无水乙醚溶液加入 12.0mmol 镁屑和 10mL 无水乙醚的混合 物中， 微热引发反应至回流， 将剩余1-环丙基氯乙烷的乙醚溶液滴入12.0mmol镁屑和10mL 无水乙醚的混合物中， 回流 30min， 反应毕， 冷却至室温， 得到 1- 环丙基氯乙烷格氏试剂， 备 用。 说 明 书 CN 105820128 A 8 7/8 页 9 0054 10.0mmol 4- 氯苯甲醛溶于 20.0mL 无水乙醚中， 冰浴冷却到 0， 得到 4- 氯苯甲 醛无水乙醚溶液 ； 缓慢滴加制备好的 1- 环丙基氯乙烷格氏试剂于 4- 氯苯甲醛无水乙醚溶 液中， 滴毕， 反应液升至室温搅拌 1.0h。。
15、反应毕， 加饱和氯化铵水溶液， 然后用乙醚萃取水 相， 合并有机相。饱和食盐水洗涤有机相， 无水硫酸纳干燥， 分馏得 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙 基 -1- 丙醇， 收率 95.0。 0055 实施例 2 0056 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮的制备 0057 0058 0.012mol N-氯丁二酰亚胺和60mL二氯甲烷， 加热搅拌至溶解， 缓慢加入0.10mol 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙醇和 30mL 二氯甲烷混合液， 滴毕， 继续搅拌 2h， 反应毕， 过 滤回收丁二酰亚胺， 滤液用 100mL 水洗涤， 无水 Na2SO4干燥， 分。
16、馏得 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙 基 -1- 丙酮， 收率 93.1 ； 0059 实施例 3 0060 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮的制备 0061 0062 0.06mol 1,3- 二氯 -5,5- 二甲基海因和 60mL 三氯甲烷， 加热搅拌至溶解， 缓慢加 入0.10mol1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙醇和30mL三氯甲烷混合液， 滴毕， 继续搅拌2h， 反应毕， 过滤回收5,5-二甲基海因， 滤液用100mL水洗涤， 无水Na2SO4干燥， 分馏得1-(4-氯 苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮， 收率 92.6 ； 0063 实施例 4 0。
17、064 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮的制备 0065 0066 0.1mol 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙醇、 0.050mol 异丙醇铝、 100mL 异丙醇， 搅拌回流 5.0h。用盐酸酸化， 水洗至中性， 无水 Na2SO4干燥， 旋馏回收有机溶剂 ； 分馏得 1-(4- 氯苯基 )-2- 环丙基 -1- 丙酮， 收率 94.5。 0067 实施例 5 0068 2-(4- 氯苯基 )-3- 环丙基 -1， 2- 环氧丁烷的制备 0069 说 明 书 CN 105820128 A 9 8/8 页 10 0070 2-(4- 氯苯基 )-3- 环丙基 -1， 2- 环氧丁烷按中国发明专利 CN101565406B， 2010.11.10 中实施例 2 描述的方法制备。 0071 实施例 6 0072 环唑醇的制备 0073 0074 环唑醇按中国发明专利 CN102382068B， 2013.11.27 中实施例 5 描述的方法制 备。 说 明 书 CN 105820128 A 10 。