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1、(10)授权公告号 CN 101671349 B (45)授权公告日 2010.12.15 CN 101671349 B *CN101671349B* (21)申请号 200910017764.0 (22)申请日 2009.08.28 C07D 501/34(2006.01) C07D 501/04(2006.01) B01J 31/02(2006.01) (73)专利权人 海南美大制药有限公司 地址 570125 海南省海口市保税区内 C03 号 (72)发明人 邱民 CN 101054386 A,2007.10.17, 全文 . (54) 发明名称 一种新路线的头孢呋辛钠化合物 (57) 。
2、摘要 本发明涉及一种新路线的头孢呋辛钠化合 物， 即采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂， 使用 7- 氨基头孢烷酸和 (Z)- 甲氧亚胺基呋喃乙酸铵 盐反应， 依次加入氯磺酸异氰酸酯和异辛酸钠反 应得到目标产物。通过本发明的方法制备的头孢 呋辛钠化合物纯度和收率都有很大提高， 且具有 使用的原料便宜、 合成工艺简单、 设备简单、 产物 容易分离提纯的优点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 解佳烨 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 CN 101671349 B1/1 页 2 1. 一种头孢呋辛钠化合物的合成方法， 其包括如。
3、下步骤 ： (1)将7-氨基头孢烷酸溶于溶剂中， 低温下加入氢氧化钠溶液调节pH值， 搅拌反应， 再 加入盐酸调节 pH 值， 得溶液 (1) ； (2) 将三光气、 (Z)- 甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和三苯基氧磷溶于甲苯中， 搅拌反应， 得 溶液 (2) ； (3)将溶液(2)和溶液(1)混合反应， 分别用氢氧化钠溶液和稀硫酸调节pH值， 得有机 层， 干燥， 减压浓缩， 得产品 (A) ； (4) 将产品 (A) 溶于有机溶剂中， 加入氯磺酸异氰酸酯反应， 再加入异辛酸钠， 搅拌反 应， 得头孢呋辛钠 ； 其中所述有机溶剂选自乙腈、 丙酮、 二氯甲烷、 异丙醇或甲醇。 2. 根据权利要求 1。
4、 所述的合成方法， 其特征在于步骤 (1) 中控制反应温度为 -10 至 -20 ； 步骤 (2)-(4) 中控制反应温度为 0至 10。 3. 根据权利要求 2 所述的合成方法， 其特征在于步骤 (1) 中控制反应温度为 -13 至 -15 ； 步骤 (2)-(4) 中控制反应温度为 2至 8。 4. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于步骤 (1) 中溶剂为甲醇和水的混合溶 液， 其体积比为 1 1。 5. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于步骤 (3) 中有机层采用固体干燥剂干 燥， 固体干燥剂选自无水硫酸镁、 无水氯化钙、 无水硫酸钠、 无水硫酸钙或活性氧化铝。 。
5、6. 根据权利要求 5 所述的合成方法， 其特征在于步骤 (3) 中有机层采用固体干燥剂干 燥， 固体干燥剂选自无水硫酸钠。 7. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于步骤 (4) 中有机溶剂选自乙腈。 8. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于步骤 (1) 中先用氢氧化钠溶液调节 pH 为 11-13， 再加入盐酸调节 pH 值为 10-11 ； 步骤 (3) 中先用氢氧化钠溶液调节 pH 为 9-10， 再加入稀硫酸调节 pH 值为 1-2。 9. 一种头孢呋辛钠化合物的合成方法， 其进一步包括如下步骤 ： (1) 将 7- 氨基头孢烷酸溶于甲醇和水体积比 1 1 的溶。
6、剂中， 搅拌降温， 冷却到 -10 至 -20， 滴加 5-15的氢氧化钠的水溶液， 控制反应温度在 -13至 -15， 调节 pH 为 11.5-12.5， 反应 1-2 小时， 然后用 2mol/L 的盐酸溶液调节 pH 9.5， 得溶液 (1) ； (2)将三光气溶于甲苯， 控制反应温度在0至10， 滴加到(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸 铵盐和三苯基氧磷的甲苯溶液中， 搅拌反应 2-4 小时， 得溶液 (2) ； (3) 将溶液 (2) 滴加到溶液 (1) 中混合反应， 反应中用 5-15的氢氧化钠溶液调节 pH 9.5， 控制反应温度在2至8， 滴加完后， 反应20-30min， 然后用稀。
7、硫酸调节pH1， 分 层， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得固体产品 (A) ； (4)将固体产品(A)溶于乙腈中， 控制反应温度在2至8， 缓慢滴加入氯磺酸异氰酸 酯， 搅拌反应 1-2 小时， 然后滴加 10-15异辛酸钠的丙酮溶液调节 pH 6.7， 搅拌， 析出固 体， 过滤， 得头孢呋辛钠。 权 利 要 求 书 CN 101671349 B1/4 页 3 一种新路线的头孢呋辛钠化合物 技术领域 0001 本发明涉及一种头孢类化合物的合成方法， 具体涉及一种新路线的头孢呋辛钠化 合物的合成方法， 属于化学合成技术领域。 背景技术 0002 头孢呋辛钠， 其化学名称为 ： (6R。
8、， 7R)-7-2- 呋喃基 ( 甲氧亚氨基 ) 乙酰氨 基 -3- 氨基甲酰氧甲基 -8- 氧代 -5- 硫杂 -1- 氮杂二环 4.2.0 辛 -2- 烯 -2- 甲酸钠， 分 子式为 C16H15N4NaO8S， 分子量为 446.36， 结构式为 ： 0003 0004 为第二代头孢菌素类抗生素， 对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似 或略差， 但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的 内酰胺酶相当稳定。目前， 临床上主要用 于敏感菌所引起的各种感染。 0005 头孢呋辛钠的合成方法， 通常以头孢噻吩钠或7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为起始原 料， 通过多步反应进行合成， 得到头孢呋辛。
9、钠。 0006 其中以头孢噻吩钠为起始原料的路线， 头孢噻吩钠消耗较高， 反应步骤多， 成本 高， 几乎没有厂家采用这条路线。 0007 以 7-ACA 为起始原料成为目前广泛应用的方法， 目前， 有两类合成方法， 第一类先 用 顺式 -2-2- 呋喃基 -2-甲氧亚氨基 乙酰氯与 7-ACA 的 7 位氨基反应， 再用深红 色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶选择性水解 7-ACA 的 3 位酯基， 制得 3- 去氨甲酰基 头孢呋辛酸， 简称DCCF， 再改造DCCF的3位羟基改造为氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸， 目前 深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶价格昂贵且国内没有工业化供应商， 限制。
10、了第 一类的应用。第二类方法将 7-ACA 通过深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素乙酰酯酶选择性 水解 7-ACA 的 3 位酯基制得关键中间体 3- 脱乙酰基 -7- 氨基 - 头孢烷酸， 然后经两条途径 得到头孢呋辛酸。第二类方法的共同缺点是 7-ACA 通过深红色酵母菌发酵产生的头孢菌素 乙酰酯酶选择性水解制得 7-DACA， 头孢菌素乙酰酯酶价格昂贵， 反应时间长， 7-ACA、 7-DACA 在水溶液中其分子结构中四元环内酰胺键容易水解导致四元环开环在 25下更容易水解， 酶法水解底物浓度低导致后处理很困难， 产物 7-DACA 结晶细导致过滤和干燥困难难以工 业化生产， 还有一个缺点就。
11、是生成一种与 7-DACA 性质非常接近的内酯， 很难分开， 导致成 品纯度低。 说 明 书 CN 101671349 B2/4 页 4 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种头孢呋辛钠化合物的合成方法， 解决了上述现有技术 存在的问题， 大大简化了反应， 更适合于大规模工业化生产， 成本低， 质量更高。 0009 本发明所述的头孢呋辛钠化合物的合成方法， 两个中间体 7- 氨基头孢烷酸和 (Z)- 甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐在国内外研究的已经比较多， 为了改善头孢呋辛的合成， 我 们改进了对接工艺， 即采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂获得了很好的效果。我们惊喜 地发现， 化合物纯度和收率都。
12、有很大提高， 且使用的原料便宜、 合成工艺简单、 设备简单、 产 物容易分离提纯， 并且 (Z)- 甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和 7-ACA 先对接减少了副反应。 0010 具体而言， 本发明提供的技术方案如下 ： 0011 一种头孢呋辛钠化合物的合成方法， 其包括如下步骤 ： 0012 (1) 将 7- 氨基头孢烷酸溶于溶剂中， 低温下加入氢氧化钠溶液， 调节 pH 为 11-13， 搅拌反应， 再加入盐酸调节 pH 值为 10-11， 得溶液 (1) ； 0013 (2) 将三光气、 (Z)- 甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐和三苯基氧磷溶于甲苯中， 搅拌反 应， 得溶液 (2) ； 0014 (3) 。
13、将溶液 (2) 和溶液 (1) 混合反应， 分别用氢氧化钠溶液和稀硫酸调节 pH 值为 1-2， 得有机层， 干燥， 减压浓缩， 得产品 (A) ； 0015 (4) 将产品 (A) 溶于有机溶剂中， 加入氯磺酸异氰酸酯反应， 再加入异辛酸钠， 搅 拌反应， 得头孢呋辛钠。 0016 上述所述的合成方法， 步骤 (1) 中控制反应温度为 -10至 -20， 优选为 -13 至 -15 ； 步骤 (2)-(4) 中控制反应温度为 0至 10， 优选为 2至 8。 0017 上述所述的合成方法， 步骤 (1) 中溶剂为甲醇和水的混合溶液， 体积比为 1 1。 0018 上述所述的合成方法， 步骤 。
14、(3) 中有机层采用固体干燥剂干燥， 固体干燥剂选自 无水硫酸镁、 无水氯化钙、 无水硫酸钠、 无水硫酸钙或活性氧化铝， 优选为无水硫酸钠。 0019 上述所述的合成方法， 步骤 (4) 中有机溶剂选自乙腈、 丙酮、 二氯甲烷、 异丙醇、 甲 醇， 优选为乙腈。 0020 上述所述的合成方法， 步骤(1)中先用氢氧化钠溶液调节pH为11-13， 再加入盐酸 调节 pH 值为 10-11 ； 步骤 (3) 中先用氢氧化钠溶液调节 pH 为 9-10， 再加入稀硫酸调节 pH 值为 1-2。 0021 作为本发明一个具体的优选方案， 本发明提供的头孢呋辛钠化合物的合成方法， 包括如下步骤 ： 00。
15、22 (1) 将 7- 氨基头孢烷酸溶于甲醇和水体积比 1 1 的溶剂中， 搅拌降温， 冷却 到 -10至 -20， 优选为 -13至 -15， 滴加 5-15的氢氧化钠的水溶液， 控制反应温度 在 -13至 -15， 调节 pH 为 11.5-12.5， 反应 1-2 小时， 然后用 2mol/L 的盐酸溶液调节 pH 9.5， 得溶液 (1) ； 0023 (2) 将三光气溶于甲苯， 控制反应温度在 2至 8， 滴加到 (Z)- 甲氧亚胺基呋喃 乙酸铵盐和三苯基氧磷的甲苯溶液中， 搅拌反应 2-4 小时， 得溶液 (2) ； 0024 (3) 将溶液 (2) 滴加到溶液 (1) 中混合反应。
16、， 反应中用 5-15的氢氧化钠溶液调 节 pH 9.5， 控制反应温度在 2至 8， 滴加完后， 反应 20-30min， 然后用稀硫酸调节 pH 说 明 书 CN 101671349 B3/4 页 5 1， 分层， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得固体产品 (A) ； 0025 (4)将固体产品(A)溶于乙腈中， 控制反应温度在2至8， 缓慢滴加入氯磺酸异 氰酸酯， 搅拌反应 1-2 小时， 然后滴加 10-15异辛酸钠的丙酮溶液调节 pH 6.7， 搅拌， 析 出固体， 过滤， 得头孢呋辛钠。 0026 作为优选， 上述所述的合成方法， 7- 氨基头孢烷酸和 (Z)- 甲氧亚胺基。
17、呋喃乙酸铵 盐的摩尔比为 1 1。 0027 合成路线为 ： 0028 具体实施方式 0029 以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。 但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 0030 实施例 1 ： 0031 1、 去乙酰基 -7- 氨基头孢烷酸 0032 将 272 克 7- 氨基头孢烷酸溶于 1L 甲醇和 1L 水的混合溶液中， 搅拌降温， 冷却 到-15， 滴加15的氢氧化钠的水溶液， 控制反应温度在-13至-15， 调节pH为12.5， 反应 2 小时， 然后用 2mol/L 的盐酸溶液调节 pH 9.5， 得溶液 (1)。 0033 2、 7-2-(2- 呋。
18、 喃 基 )-2-(Z)-( 甲 氧 亚 胺 基 ) 乙 酰 氨 基 -3- 羟 甲 基 - 头 孢 -3- 烯 -4- 羧酸 0034 将600克三光气溶于1L甲苯中， 在5滴加到186克的(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸 铵盐和 556 克三苯基氧磷的 2L 的甲苯中， 保温 5反应 3 小时， 得溶液 (2) ； 将溶液 (2) 滴 加到溶液 (1) 中混合反应， 反应中用 15的氢氧化钠溶液调节 pH 9.5， 控制反应温度在 5， 滴加完后， 反应 30min， 然后用稀硫酸调节 pH 1， 分层， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减 压浓缩， 得产品 (A)354 克， 收率 ： 93。 说 。
19、明 书 CN 101671349 B4/4 页 6 0035 3、 目标产物头孢呋辛钠的合成 0036 将上述固体产品 (A) 溶于乙腈中， 搅拌降温到 5， 控制在此温度下缓慢滴加 124ml 的氯磺酸异氰酸酯， 保温反应 1.5 小时， 然后滴加 15异辛酸钠的丙酮溶液调节 pH 6.7， 搅拌， 析出固体， 过滤， 得头孢呋辛钠 373 克， 收率 90。 0037 实施例 2 ： 0038 1、 去乙酰基 -7- 氨基头孢烷酸 0039 将136克7-氨基头孢烷酸溶于0.5L甲醇和0.5L水的混合溶液中， 搅拌降温， 冷却 到 -13， 滴加 5的氢氧化钠的水溶液， 控制反应温度在 -。
20、13至 -15， 调节 pH 为 11.5， 反应 1 小时， 然后用 2mol/L 的盐酸溶液调节 pH 9.5， 得溶液 (1)。 0040 2、 7-2-(2- 呋 喃 基 )-2-(Z)-( 甲 氧 亚 胺 基 ) 乙 酰 氨 基 -3- 羟 甲 基 - 头 孢 -3- 烯 -4- 羧酸 0041 将 300 克三光气溶于 0.5L 甲苯中， 在 8滴加到 93 克的 (Z)- 甲氧亚胺基呋喃乙 酸铵盐和 278 克三苯基氧磷的 1L 的甲苯中， 保温 8反应 2 小时， 得溶液 (2) ； 将溶液 (2) 滴加到溶液 (1) 中混合反应， 反应中用 5的氢氧化钠溶液调节 pH 10， 控制反应温度在 8， 滴加完后， 反应 30min， 然后用稀硫酸调节 pH 1.5， 分层， 有机层用无水硫酸钠干燥， 减压浓缩， 得产品 (A)179.8 克， 收率 ： 94.5。 0042 3、 目标产物头孢呋辛钠的合成 0043 将上述固体产品(A)溶于乙腈中， 搅拌降温到6， 控制在此温度下缓慢滴加64ml 的氯磺酸异氰酸酯， 保温反应 2 小时， 然后滴加 10异辛酸钠的丙酮溶液调节 pH 6.7， 搅 拌， 析出固体， 过滤， 得头孢呋辛钠 189.6 克， 收率 91.5。 说 明 书 。