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1、(10)授权公告号 CN 101671315 B (45)授权公告日 2011.06.22 CN 101671315 B *CN101671315B* (21)申请号 200910163004.0 (22)申请日 2009.08.19 C07D 277/56(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61P 19/06(2006.01) (73)专利权人 何广卫 地址 230031 安徽省合肥长江西路 669 号创 业中心 F8 楼 (72)发明人 何广卫 李丰 吴强 刘为中 (74)专利代理机构 北京华科联合专利事务所 11130 代理人 王为 (54) 发明名称 非布索。
2、坦的新晶型及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了非布索坦的新晶型及其制备方 法， 所述晶型的制备方法采用四氢呋喃作为溶剂， 该晶型静电小， 具有良好的溶出度， 在制备药物制 剂过程中不需要微粉化或制成固体分散体等其他 处理方式， 按照常规制剂工艺即可得到溶出度好 的制剂。 (51)Int.Cl. 审查员 王俊 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 10 页 附图 2 页 CN 101671315 B1/1 页 2 1. 一种非布索坦的 K 晶型， 其特征在于， 该晶体的粉末 X- 射线衍射图 2 有以下吸 收峰 4.820.2， 6.640.2。
3、， 6.880.2， 7.220.2， 11.740.2， 12.820.2， 13.280.2， 16.000.2， 16.500.2， 17.500.2， 20.980.2， 22.020.2， 23.000.2， 23.820.2， 24.700.2， 25.180.2， 25.840.2， 26.680.2。 2. 如权利要求 1 所述的晶型， 其特征在于， 红外光谱图在 1692.5cm-1、 825.5cm-1处有特 征吸收峰。 3. 权利要求 1 所述的晶型的制备方法， 其特征在于， 通过将非布索坦溶解、 浓缩并结晶 的方法得到产品， 所述溶解使用四氢呋喃作溶剂。 4. 含有权利。
4、要求 1 的晶型的药物组合物， 其特征在于， 所述组合物含有治疗有效量的 非布索坦 K 晶型。 5. 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述组合物含有药物可接受的载 体。 6. 根据权利要求 4 所述的药物组合物， 其特征在于， 其中非布索坦的量为 0.1mg 至 400mg。 7. 根据权利要求 6 所述的药物组合物， 其特征在于， 其中非布索坦的量为 10mg 至 200mg。 8. 根据权利要求 7 所述的药物组合物， 其特征在于， 单位制剂中含非布索坦的量为 40mg、 80mg 或 120mg。 9. 根据权利要求 5 所述的药物组合物， 其特征在于， 该组合物以片。
5、剂、 胶囊剂、 颗粒剂 或口服液形式存在。 权 利 要 求 书 CN 101671315 B1/10 页 3 非布索坦的新晶型及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及非布索坦的新晶型 K 及其制备方法， 该晶型静电小， 具有良好的溶出 度， 适合与常规药用辅料制备具有优良溶出度的固体制剂。 背景技术 0002 非布索坦(Febuxostat)化学名为 ： 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻 唑甲酸， 为新型的非嘌呤类 XOR 抑制剂， 其对 XOR 具有高度选择性， 并对氧化型和还原型的 XOR 均具有显著的抑制作用， 临床上用于治疗尿酸过高症。 0003 非布索坦有多种。
6、晶型， 中国专利 CN1275126 记载了由日本帝人公司发明的 A、 B、 C、 D、 G晶型和无定形及其制备方法， 其中A、 C、 G晶型相对稳定， 从工业优越性考虑优选A晶型 ； 中国专利 CN101139325A 记载了由上海医药工业研究院发明的 I、 II 晶型及其制备方法， 其 中 I 晶型吸湿性低， 相对稳定 ； CN1970547A 记载了由重庆医药工业研究院发明的 H、 I、 J 晶 型及其制备方法， 认为三种新晶型均稳定， 适合制剂工艺过程 ； CN101085761A 记载了由上 海华拓医药科技发展股份有限公司发明的非布索坦微晶及其组合物， 该专利是基于之前文 献报道的所。
7、有晶型制成药物制剂后溶出度不理想而开发的新晶型， 溶出度较其他晶型有明 显提高。 0004 本发明人在研究非布索坦的晶型过程中， 发现虽然 CN101085761A 中提到的微晶 溶出度理想， 但该晶型静电较大， 在制剂过程中需要辅料较多， 操作极其繁琐， 且溶媒量较 大， 环保压力大， 不利于工业化生产。本发明人意外发现非布索坦存在另外一种新晶型， 该 晶型吸湿性小， 稳定性好， 无需特殊制剂工艺过程制备的制剂溶出即略优于非布索坦微晶， 同时与微晶相比， 该晶型结晶粉末静电小， 操作简单， 溶媒使用量少， 成本低， 在工业化方面 具有明显优越性。 发明内容 0005 本发明目的在于提供一种稳。
8、定性好， 静电小， 具有良好溶出度的非布索坦新晶型， 即 K 晶型。本发明还提供制备 K 晶型的方法及其药用组合物。 0006 本发明的非布索坦 K 晶型的特征 ： 该晶体的粉末 X- 射线衍射图 2 有以下吸收 峰 4.820.2， 6.640.2， 6.880.2， 7.220.2， 11.740.2， 12.820.2， 13.280.2， 16.000.2， 16.500.2， 17.500.2， 20.980.2， 22.020.2， 23.000.2， 23.820.2， 24.700.2， 25.180.2， 25.840.2， 26.680.2，见 图 1。 该 晶 体 红 外。
9、 光 谱 图 在 1692.5cm-1、 825.5cm-1处具有可将其与其他晶型区别开来的特征吸收峰， 见图 2。 0007 本发明的 K 晶型是将非布索坦与四氢呋喃加热溶解后， 浓缩结晶得到。四氢呋喃 的用量为非布索坦的 2 10 倍， 优选 4 倍 ； 加热所需温度约为 20 70， 优选 40。 0008 本发明还涉及非布索坦 K 晶型的药物组合物， 该组合物以片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 糖浆剂、 口服液、 分散片、 速崩片、 速溶片、 缓释片、 控释片的形式存在， 非布索坦晶型 K 与适 宜的稀释剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂 ( 也可加适合的矫味剂 ) 经混合， 制粒，。
10、 压片 说 明 书 CN 101671315 B2/10 页 4 ( 必要时可包衣 ) 后制成片剂 ； 加入稀释剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 粘合剂经混合、 制粒、 灌装等制成胶囊、 颗粒剂、 干糖浆 ； 加入甜味剂、 矫味剂、 水等经适宜工艺而制成口服液。使 用非布索坦 K 晶型制成各种口服制剂因原料的溶出性能好而吸收完全。 0009 本发明从技术角度来看， 有明显的优点 ： 一、 该晶型吸湿性小， 稳定性好 ； 二、 用该 晶型， 无需特殊制剂工艺过程制备的制剂溶出即略优于非布索坦微晶， 优于其它晶型 ； 三、 与微晶相比， 该晶型结晶粉末静电小， 操作简单， 制成制剂时， 无需添加。
11、大量稀释剂 ； 四、 该 晶型制备时， 溶媒使用量少， 成本低， 在工业化方面具有明显优越性。 0010 以下通过对比实验说明本发明的有益效果 ： 0011 晶体 I、 II、 A、 B、 C、 D、 G、 H、 I、 J、 K 0012 I ： 乙酸乙酯作溶剂制得 0013 II ： 氢氧化钠和乙醇作溶剂制得 0014 A ： 相对的稳定晶型 ( 亚稳态 ) 0015 B ： 由水合物 G 通过减压干燥制得 0016 C ： 通过溶剂介质的多晶型转换制备得到 0017 D ： 甲醇化物， 其在低温减压条件下， 从甲醇溶剂或甲醇与水形成的混合溶剂中经 重结晶得到 0018 G ： 水合物 00。
12、19 H、 I、 J ： 由 R1CN( 乙腈或丙腈或它们的混合物 ) 加热溶解后减压过滤得到 0020 K ： 由四氢呋喃浓缩结晶制得 0021 以上晶体 I、 II、 A、 B、 C、 D、 G、 H、 I、 J 均为现有技术。 0022 1、 非布索坦不同晶型的吸湿性测定及对比性实验 0023 在湿度 75和 92.5条件下放置 24 小时， 各晶型吸湿性 ： 0024 表 1 ： 0025 0026 结论 ： 晶型 I 在高湿条件下比较稳定， 晶型 II、 D 略有吸湿性， 晶型 A 吸湿性最强， 晶型 C 在 75相对湿度、 25条件下能长期支持， 且在化学上稳定。晶型 K 吸湿性小。
13、。 0027 2、 非布索坦不同晶型的稳定性对比实验 0028 储存条件 1 ： 40 摄氏度 / 相对密度 75条件下， 在密封状态储存 3 和 6 个月 0029 储存条件 2 ： 40 摄氏度 / 相对密度 75条件下， 在非密封状态储存 1 和 3 个月比 较结果如下表 ： 0030 表 2 ： 0031 说 明 书 CN 101671315 B3/10 页 5 0032 分别取 H、 I、 J、 K 晶体， 每种晶体各分取适量置于编号 H1、 I1、 J1、 K1； H2、 I2、 J2、 K2； H3、 I3、 J3、 K3的平皿中分置下述条件下 ( 储存条件 1 ： 4500lx。
14、500lx 光照， 储存条件 2 ： 60 高温， 储存条件 3 ： 相对湿度 92.5高湿 ) 进行的稳定性试验。测定结果如下表所示。 0033 表 3 强光照射稳定性考察 (4500lx500lx) 0034 0035 表 4 高温实验稳定性考察 (602 ) 0036 0037 表 5 高湿实验稳定性考察 (RH905 ) 说 明 书 CN 101671315 B4/10 页 6 0038 0039 结论 ： 经红外光谱和 X 射线粉末衍射分析证实， 晶型 H、 I、 J、 K 的红外光谱和 X 射 线粉末衍射均未发生变化， 证明其仍保持原来晶型。 与试验开始前相比， 在整个试验期间每 。
15、种多晶型中的杂质总量没有改变， 证明这几种晶型是相当稳定的， 适合于药剂的制造和长 期的贮存。 0040 3、 非布索坦不同晶型过筛难易对比试验 0041 结果见下表 ： 0042 表 6 ： 0043 溶媒 过 120 筛的难易 I 非常困难， 静电大 II 非常困难， 静电大 A 比较困难 B 比较困难 C 比较困难 D 比较困难 K 很容易， 不带静电 0044 结论 ： 晶型 K 过筛容易， 便于制剂的工业化生产。 0045 4、 非布索坦在不同溶媒中的溶解度对比试验 0046 结果如下表 ： 0047 表 7 ： 0048 说 明 书 CN 101671315 B5/10 页 7 溶。
16、媒 与溶媒的质量体积比 溶解度 R1CN 1 30 50 最低 乙酸乙酯 1 20 40 较低 甲醇和水的混合液 1 5 20 较高 四氢呋喃 1 2 10 最高 0049 结论 ： 由图中数据可以看出， 溶媒四氢呋喃的使用量最少， 则合成 K 晶型最经济， 成本较低。 附图说明 0050 图 1、 本发明实施例 1 非布索坦晶型 K 的粉末 X- 射线衍射图 ； 0051 图 2、 本发明实施例 1 非布索坦晶型 K 的红外光谱图 ； 具体实施方式 0052 以下通过非布索坦 K 晶型的制备以及药物组合物的实施例来详细描述本发明的 不同实施方案， 这些实施例仅作为说明而不对本发明产生任何约束。
17、。 0053 实施例 1 ： 0054 将非布索坦粗品 5g、 四氢呋喃 40ml 加入三颈瓶中， 升温至 40， 搅拌全溶， 过滤， 滤液浓缩至有晶体析出， 放冷析晶， 过滤， 于 60真空干燥， 得晶型 K 样品 4.1g。 0055 实施例 2 ： 0056 片剂的制备 0057 实施例 1 制备的新晶型 40g 0058 微晶纤维素 40g 0059 淀粉 30g 0060 交联聚维酮 10g 0061 硬脂酸镁 1g 0062 制成 1000 片 0063 制备工艺 ： 称取硬脂酸镁以外组分混合均匀， 用水为粘合剂制软材， 16 目筛制粒， 80干燥约 2 小时， 加硬脂酸镁整粒混合。
18、均匀， 压片即得。 0064 实施例 3 ： 0065 胶囊剂的制备 0066 实施例 1 制备的新晶型 40g 0067 低取代羟丙甲纤维素 40g 0068 乳糖 20g 0069 羧甲淀粉钠 10g 0070 硬脂酸镁 1g 0071 制成 1000 粒 说 明 书 CN 101671315 B6/10 页 8 0072 制备工艺 ： 称取硬脂酸镁以外组分混合均匀， 用水为粘合剂制软材， 16 目筛制粒， 80干燥约 2 小时， 加硬脂酸镁整粒混合均匀， 填充于 4 号胶囊， 即可。 0073 实施例 4 ： 0074 非布索坦晶型 K 包衣片 0075 片芯处方 ： 0076 原料名称。
19、 用量 0077 非布索坦晶型 K 40.0g 0078 低取代羟丙基纤维素 30.0g 0079 羧甲基淀粉钠 10.0g 0080 乳糖 35.0g 0081 硬脂酸镁 1.0g 0082 30乙醇 适量 0083 制成 1000 片 0084 包衣液处方 ： 0085 原料名称 用量 0086 欧巴代 8.0g 0087 80乙醇 100ml 0088 片芯制备工艺 ： 0089 将非布索坦晶型 K、 硬脂酸镁分别过 120 目筛， 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉 钠、 乳糖分别过 80 目筛， 备用 ； 称取处方配比量的非布索坦晶型 K、 低取代羟丙基纤维素、 羧 甲基淀粉钠和乳糖，。
20、 按等量递增法过 80 目筛混匀， 用 30的乙醇溶液作为润湿剂制软材， 30 目筛制粒， 50 60干燥 3 4 小时， 30 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压 片， 即得。 0090 包衣工艺 ： 0091 配制 80的乙醇溶液， 置浆形搅拌器上搅拌使成一旋涡， 将处方量的包衣材料欧 巴代缓缓加入80乙醇溶液中， 搅拌45min即可 ； 将片芯置包衣锅中， 调整转速至每分钟30 转， 鼓热风， 使温度维持在 50左右， 喷入包衣液， 至片重增加约 3后， 停止加热， 自由滚 动约 30 分钟， 至片芯冷却， 即可。 0092 实施例 5 ： 非布索坦晶型 K 包衣片 0093。
21、 片芯处方 ： 0094 原料名称 用量 0095 非布索坦晶型 K 80.0g 0096 微晶纤维素 30.0g 0097 磷酸氢钙 30.0g 0098 预胶化淀粉 16.0g 0099 硬脂酸镁 1.0g 0100 30乙醇 适量 0101 制成 1000 片 0102 包衣液处方 ： 说 明 书 CN 101671315 B7/10 页 9 0103 原料名称 用量 0104 欧巴代 8.0g 0105 80乙醇 100ml 0106 片芯制备工艺 ： 0107 将非布索坦晶型 K、 硬脂酸镁分别过 120 目筛， 微晶纤维素、 磷酸氢钙、 预胶化淀粉 分别过 100 目筛， 备用 ；。
22、 称取处方配比量的非布索坦晶型 K、 微晶纤维素、 磷酸氢钙、 预胶化 淀粉， 按等量递增法过 80 目筛混匀， 用 30的乙醇溶液作为润湿剂制软材， 26 目筛制粒， 50 60干燥 3 4 小时， 26 目筛整粒 ； 加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。 0108 包衣工艺 ： 0109 配制 80的乙醇溶液， 置浆形搅拌器上搅拌使成一旋涡， 将处方量的包衣材料欧 巴代缓缓加入80乙醇溶液中， 搅拌45min即可 ； 将片芯置包衣锅中， 调整转速至每分钟30 转， 鼓热风， 使温度维持在 50左右， 喷入包衣液， 至片重增加约 3后， 停止加热， 自由滚 动约 30 分钟， 至片。
23、芯冷却， 即可。 0110 实施例 6 ： 0111 非布索坦晶型 K 普通片 0112 原料名称 用量 0113 非布索坦晶型 K 120.0g 0114 微晶纤维素 30.0g 0115 羧甲基淀粉钠 10.0g 0116 乳糖 35.0g 0117 硬脂酸镁 1.0g 0118 30乙醇 适量 0119 制成 1000 片 0120 制备工艺 ： 0121 非布索坦晶型 K、 硬脂酸镁分别过 120 目筛， 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 乳糖分别 过 80 目筛， 备用 ； 称取处方配比量的非布索坦晶型 K、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠和乳糖， 按等量递增法过 80 目筛混匀， 用 30。
24、的乙醇溶液作为润湿剂制软材， 30 目筛制粒， 50 60干燥 3 4 小时， 30 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 压片， 即得。 0122 实施例 7 ： 0123 非布索坦晶型 K 胶囊 0124 原料名称 用量 0125 非布索坦晶型 K 40.0g 0126 低取代羟丙基纤维素 30.0g 0127 羧甲基淀粉钠 10.0g 0128 乳糖 35.0g 0129 硬脂酸镁 1.0g 0130 30乙醇 约 85ml 0131 制成 1000 粒 0132 制备工艺 ： 说 明 书 CN 101671315 B8/10 页 10 0133 将非布索坦晶型 K、 硬脂酸镁分别。
25、过 120 目筛， 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉 钠、 乳糖分别过 80 目筛， 备用 ； 称取处方配比量的非布索坦晶型 K、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲基淀粉钠和乳糖， 按等量递增法混匀， 以 30乙醇为润湿剂将上述混合细粉制软材， 过 30目筛制粒， 5060干燥34小时， 30目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 灌装 胶囊即可。 0134 实施例 8 ： 0135 非布索坦晶型 K 胶囊 0136 原料名称 用量 0137 非布索坦晶型 K 80.0g 0138 微晶纤维素 30.0g 0139 磷酸氢钙 30.0g 0140 预胶化淀粉 16.0g 0141 硬脂酸镁 1.。
26、0g 0142 30乙醇 约 62ml 0143 制成 1000 粒 0144 制备工艺 ： 0145 将非布索坦晶型 K、 硬脂酸镁分别过 120 目筛， 微晶纤维素、 磷酸氢钙、 预胶化淀粉 分别过 100 目筛， 备用 ； 称取处方配比量的非布索坦晶型 K、 微晶纤维素、 磷酸氢钙、 预胶化 淀粉， 按等量递增法混匀， 用 30的乙醇溶液作为润湿剂制软材， 30 目筛制粒， 50 60 干燥 3 4 小时， 26 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁， 混匀， 灌装胶囊即可。 0146 实施例 9 ： 0147 非布索坦晶型 K 颗粒剂 0148 原料名称 用量 0149 非布索坦晶型 K 。
27、80.0g 0150 微晶纤维素 100.0g 0151 蔗糖细粉 700.0g 0152 羧甲基淀粉钠 120.0g 0153 乳糖 100.0g 0154 阿斯巴甜 60.0g 0155 橘子香精 15.0g 0156 十二烷基硫酸钠 5.0g 0157 3聚维酮的 30乙醇液 适量 0158 制成 1000 包 0159 制备工艺 ： 0160 将非布索坦晶型 K、 微晶纤维素、 蔗糖粉、 羧甲基淀粉钠、 乳糖、 阿斯巴甜分别过 100 目筛， 橘子香精、 十二烷基硫酸钠分别过 80 目筛， 备用 ； 称取处方配比量的非布索坦晶 型 K、 微晶纤维素、 蔗糖细粉、 羧甲基淀粉钠、 乳糖、。
28、 阿斯巴甜按等量递增法混匀， 用 3聚维 酮的 30乙醇液制软材， 20 目筛制粒， 50 60干燥 3 4 小时， 18 目筛整粒， 然后加入 处方量的橘子香精、 十二烷基硫酸钠， 混匀， 装袋封口即得。 说 明 书 CN 101671315 B9/10 页 11 0161 实施例 10 ： 0162 非布索坦晶型 K 口服液 0163 原料名称晶型 K 用量 0164 非布索坦 80.0g 0165 阿斯巴甜 20.0g 0166 橘子香精 2.0g 0167 枸橼酸钠 50.0g 0168 注射用水 加至 5000ml 0169 制成 1000 瓶 0170 制备工艺 ： 0171 将阿。
29、斯巴甜、 橘子香精、 枸橼酸钠溶于现制新鲜注射用水中， 过滤， 常温下加入处 方量的非布索坦晶型 K， 溶解， 过滤， 灌装。 0172 实施例 11 ： 0173 非布索坦晶型 K 糖浆剂 0174 原料名称 用量 0175 非布索坦晶型 K 80.0g 0176 蔗糖 700.0g 0177 阿斯巴甜 20.0g 0178 橘子香精 2.0g 0179 枸橼酸钠 50.0g 0180 注射用水 加至 1000ml 0181 制备工艺 ： 0182 将蔗糖加入 900ml 注射用水中， 加热煮沸， 溶解， 趁热过滤， 冷却至室温， 备用 ； 将 处方量的非布索坦晶型 K、 阿斯巴甜、 橘子香。
30、精、 枸橼酸钠溶于 60ml 注射用水， 过滤， 加入上 述糖浆液中， 加注射用水至全量， 混匀， 灌装即得。 0183 实施例 12 ： 0184 溶出度的测定 ： 分别取实施例 2 和 3 制成的片剂和胶囊剂各 6 片或 6 粒， 照溶出度 测定法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 X C 第二法 ) 分别测定， 以 pH5.5 缓冲液 900ml 为溶 出介质， 转速为每分钟 50 转， 依法操作， 分别于 5、 10、 15、 30、 45、 60 分钟取样， 照紫外 - 可见 分光光度法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 IV A) 在 315nm 的波长处分别测定吸光度， 计算 溶出量。 0185 具体数据见下表 1。 0186 片剂和胶囊剂平均溶出量 ( )(N 6) 0187 0188 经过溶出度试验的比较， 非布索坦晶型 K 明显好于晶型 A， 基本等同于非布索坦微 说 明 书 CN 101671315 B10/10 页 12 晶， 而且本发明的晶型 K 静电小， 制剂过程中易于操作。 说 明 书 CN 101671315 B1/2 页 13 图 1 说 明 书 附 图 CN 101671315 B2/2 页 14 图 2 说 明 书 附 图 。