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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510077075.4 (22)申请日 2015.02.12 C07D 401/12(2006.01) C07D 239/42(2006.01) (71)申请人 正大天晴药业集团股份有限公司 地址 222006 江苏省连云港市新浦区巨龙北 路 8 号 申请人 苏州东南药业股份有限公司 (72)发明人 李锐 刘飞 王冬冬 王善春 王鹏 (54) 发明名称 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体 (57) 摘要 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种 色瑞替尼的制备方法及其中间体， 该方法以 2,4- 二氯 -5- 硝基嘧啶为原料， 经两步缩。
2、合反 应得式化合物， 式化合物后经还原、 氯代和 脱除保护基 R 得色瑞替尼。该方法显著提高该 步反应收率， 并且反应条件温和、 产物无须柱层 析纯化， 适合工业化生产并且避免重金属残留。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书7页 CN 105985317 A 2016.10.05 CN 105985317 A 1/2 页 2 1.一种色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 步骤 1， 式化合物和式化合物反应得式化合物， 步骤 2， 式化合物和式化合物反应得式化合物， 其中， R 选自氨基保护基 ； 步骤 3，。
3、 还原式化合物得式化合物， 步骤 4， 将式化合物的伯氨基转化为氯代并脱除保护基 R 得色瑞替尼， 2.根据权利要求 1 所述的色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， R 选自叔丁氧羰基、 苄氧 羰基、 笏甲氧羰基、 烯丙氧羰基、 三甲基硅乙氧羰基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 对甲苯磺酰基、 三 氟乙酰基、 邻硝基苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基、 特戊酰基、 苯甲酰基、 三苯甲基、 对甲氧基苄 基、 苄基或 2,4- 二甲氧基苄基。 3.根据权利要求2所述的色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， R选自叔丁氧羰基或苄氧 羰基。 权 利 要 求 书 CN 105985317 A 2 2/2 页 3 4.根据权。
4、利要求 1 所述的色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 1 中， 反应在碱的 存在下进行， 所述碱选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化 钾、 氢氧化钙、 氢氧化镁、 氢氧化钡、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 三乙胺、 二异丙基 乙基胺、 吡啶、 N,N-二甲氨基吡啶、 哌啶、 N-甲基哌啶、 吗琳或N-甲基吗琳， 优选二异丙基乙 基胺。 5.根据权利要求 1 所述的色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 1 中， 反应溶剂选自 氯仿、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 二甲亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 丙酮、 乙腈、 。
5、甲 苯、 二氯乙烷、 N- 甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺， 优选为氯仿。 6.根据权利要求 1 所述的色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 2 中， 反应溶剂选自 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 二甲亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 丙酮、 乙腈、 甲苯、 二氯乙烷、 N- 甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺， 优选乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇或叔丁醇。 7.根据权利要求 1 所述的色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 3 中， 采用铁粉 - 氯 化铵体系还原式化合物。 8.根据权利要求 1 所述的色瑞替尼的制备方法， 其特征在于， 步骤 4 中， 将式化合物 的伯氨基。
6、转化为氯采用重氮化试剂和氯化试剂进行反应， 所述重氮化试剂选自HNO2、 NaNO2、 KNO2、 EtNO2或 t-BuNO 2， 优选自 t-BuNO2； 所述氯化试剂选自 CuCl。 9.下式所述化合物 ： 其中， R 选自氨基保护基。 10.根据权利要求9所述的化合物， 其特征在于， 所述式化合物的R选自叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 笏甲氧羰基、 烯丙氧羰基、 三甲基硅乙氧羰基、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 对甲苯磺酰 基、 三氟乙酰基、 邻硝基苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基、 特戊酰基、 苯甲酰基、 三苯甲基、 对甲氧 基苄基、 苄基或 2,4- 二甲氧基苄基， 优选自叔丁氧羰基或苄氧羰基。 权。
7、 利 要 求 书 CN 105985317 A 3 1/7 页 4 一种色瑞替尼的制备方法及其中间体 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体而言， 本发明涉及色瑞替尼 (Ceritinib) 的制备 方法及其中间体。 背景技术 0002 色瑞替尼是由诺华制药研发的一种间变性淋巴瘤酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制 剂， 该药于 2014 年 4 月被 FDA 批准用于经克唑替尼 (Crizotinib) 治疗后已有疾病进 展或不能耐受的转移性 NSCLC 患者的治疗， 商品名为 Zykadia。色瑞替尼的化学名为 5- 氯 -N4-2-(1- 甲基乙基 ) 磺酰基 苯基 -N2-5- 。
8、甲基 -2-(1- 甲基乙氧基 )-4-(4- 哌 啶基 ) 苯基 -2,4- 嘧啶二胺， 结构如下所示 ： 0003 0004 现有技术中公开了多种色瑞替尼的制备方法， 其中 CN101616895A 公开了以 2,4,5- 三氯嘧啶 ( 式 1) 为原料， 在 NaH 作用下与 2-( 异丙基磺酰基 ) 苯胺 ( 式 2) 缩合得 式 3 化合物， 式 3 化合物与式 4 化合物在醋酸钯、 xantphos 和 Cs2CO3的作用下缩合得式 5 化合物， 式 5 化合物在三氟乙酸 (TFA) 作用下脱 Boc 保护得色瑞替尼 ： 0005 说 明 书 CN 105985317 A 4 2/。
9、7 页 5 0006 该合成方法中， 式 3 化合物与式 4 化合物制备式 5 化合物的缩合反应存在以下问 题 ： 1) 用到的醋酸钯、 xantphos 和 Cs2CO3价格昂贵 ； 2) 醋酸钯易引起重金属残留 ； 3) 反应 用微波照射至 150， 反应温度高， 并且微波加热方式难以用于工业扩大生产 ； 4) 产物须经 硅胶色谱纯化， 使得纯化操作复杂， 工业化成本高。 0007 CN103282359A公开了式3化合物和式6化合物的二盐酸盐在2-丙醇中回流14小 时反应得色瑞替尼 ： 0008 0009 发明人实验发现， 该步反应在 2- 丙醇的回流温度 82并不反应。 0010 本发。
10、明针对上述情况， 经过试验创造性地发现一种新的色瑞替尼制备方法和及 其中间体。该制备方法以 2,4- 二氯 -5- 硝基嘧啶为原料， 避免使用价格昂贵的醋酸钯、 xantphos 和 Cs2CO3等试剂， 避免终产物色瑞替尼中的重金属残留， 并且提高了反应收率， 中 间体无须柱层析纯化， 降低了生产成本， 适合工业化生产。 发明内容 0011 本发明的一个方面在于提供一种色瑞替尼的制备方法， 包括如下步骤 ： 0012 步骤 1， 式化合物和式化合物反应得式化合物， 0013 说 明 书 CN 105985317 A 5 3/7 页 6 0014 步骤 2， 式化合物和式化合物反应得式化合物，。
11、 0015 0016 其中， R 选自氨基保护基 ； 0017 步骤 3， 还原式化合物得式化合物， 0018 0019 步骤 4， 将式化合物的伯氨基转化为氯代并脱除保护基 R 得色瑞替尼， 0020 0021 作为本发明的一种实施方式， R 选自叔丁氧羰基 (Boc)、 苄氧羰基 (Cbz)、 笏甲氧羰 基 (Fmoc)、 烯丙氧羰基 (Alloc)、 三甲基硅乙氧羰基 (Teoc)、 甲氧羰基、 乙氧羰基、 对甲苯磺 酰基 (Tos)、 三氟乙酰基 (Tfa)、 邻硝基苯磺酰基、 对硝基苯磺酰基、 特戊酰基、 苯甲酰基、 三 苯甲基 (Trt)、 对甲氧基苄基 (PMB)、 苄基 (Bn。
12、) 或 2,4- 二甲氧基苄基 (Dmb)， 优选自叔丁氧 羰基 (Boc) 或苄氧羰基 (Cbz)。 0022 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 反应在碱的存在下进行， 所述碱选自无机 说 明 书 CN 105985317 A 6 4/7 页 7 碱或有机碱， 所述无机碱选自碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢 氧化钾、 氢氧化钙、 氢氧化镁或氢氧化钡， 所述有机碱选自甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁 醇钾、 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 吡啶、 N,N- 二甲氨基吡啶、 哌啶、 N- 甲基哌啶、 吗琳或 N- 甲 基吗琳， 优选二异丙基乙基胺。。
13、 0023 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 反应溶剂选自氯仿、 二氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 二甲亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 丙酮、 乙腈、 甲苯、 二氯乙烷、 N- 甲基吡咯烷 酮或六甲基磷酰胺等， 优选为氯仿。 0024 作为本发明的一种实施方式， 步骤 1 中， 式化合物与式化合物的摩尔比为 (0.5-4):1， 优选为 (1.05-1.2):1。 0025 作为本发明的一种实施方式， 步骤 2 中， 反应溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇、 叔丁醇、 二甲亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 丙酮、 乙腈、 甲苯、 二氯乙烷、 N- 甲基吡咯烷。
14、 酮或六甲基磷酰胺， 优选乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇或叔丁醇。 0026 作为本发明的一种实施方式， 步骤 3 中， 式化合物被还原得式化合物的还原 方法可采用本领域技术人员已知的将硝基还原为氨基的方法， 包括使用含铁还原剂、 含锌 还原剂、 含锡还原剂、 Raney Ni 催化还原体系、 Pd/C 催化还原体系、 PtO2催化还原体系， 优 选铁粉 - 盐酸、 还原铁粉 - 氯化铵、 还原铁粉 - 硫酸、 锌粉 - 盐酸， 锌粉 - 氯化铵、 锌粉 - 硫 酸等进行还原， 进一步优选铁粉 - 氯化铵。 0027 作为本发明的一种实施方式， 步骤 3 中， 反应溶剂选自水、 甲醇、 乙醇。
15、、 丙醇、 异丙 醇、 正丁醇、 叔丁醇、 二甲亚砜、 N,N- 二甲基甲酰胺、 乙腈、 甲苯、 二氯乙烷、 N- 甲基吡咯烷酮 或六甲基磷酰胺中的任意一种或几种的混合溶剂， 优选水、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁 醇或叔丁醇的任意一种或几种的混合溶剂， 更优选水与甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇、 正丁醇或 叔丁醇的混合溶剂。 0028 作为本发明的一种实施方式， 步骤 4 中， 将式化合物的伯氨基转化为氯的方法 可采用本领域技术人员已知的将伯氨基转化为氯的方法， 包括但不限于用重氮化试剂和 氯化试剂进行反应， 所述重氮化试剂可选自 HNO2、 NaNO2、 KNO2、 EtNO2或。
16、 t-BuNO 2等， 优选自 t-BuNO2； 所述氯化试剂可选自 CuCl。 0029 步骤 2 中， 原料可采用本领域技术人员已知的上氨基保护基的方法制备， 例如 但不限于采用下述路线一制备 ： 0030 0031 或可采用下述路线二制备 ： 0032 说 明 书 CN 105985317 A 7 5/7 页 8 0033 其中， R-reagent指氨基保护基R对应的反应试剂， 例如， 当R为Boc时， R-reagent 为 (Boc)2O。 0034 步骤 4 中， 所述脱除保护基 R 可根据 R 的具体种类采用本领域的公知的方法进行 脱除。 0035 本发明的另一个方面在于提供下。
17、述式和式化合物 ： 0036 0037 其中， R 与前述定义相同。 0038 与现有技术相比， 本发明在制备色瑞替尼时用式化合物与式化合物反应制备 式化合物， 可以显著提高该步反应收率， 并且反应条件温和、 产物无须柱层析纯化， 适合 工业化生产 ； 避免使用价格昂贵的醋酸钯、 xantphos和Cs2CO3试剂， 避免产物式化合物及 终产物色瑞替尼中的重金属残留。 具体实施方式 0039 实施例 1 ： 式化合物的合成 0040 说 明 书 CN 105985317 A 8 6/7 页 9 0041 将式化合物 (117g， 0.603mol)、 式化合物 (100g， 0.502mol)。
18、 溶于 1500mL 氯仿 中， 室温下加入二异丙基乙基胺 (78g， 0.60mol) 后， 加热至回流反应 2 小时。TLC 检测反应 完毕后， 浓缩至干得棕色固体 300g。然后加入 600mL 甲醇， 于 10下充分搅拌均匀， 抽滤后 得 152g 淡黄色式化合物， HPLC 纯度大于 98， 收率 85。1H-NMR(300MHz,CDCl3):11. 56(s,1H),9.26(s,1H),8.26(d,1H),8.03(d,1H),7.76(m,1H),7.48(m,1H),3.21(m,1H),1. 33(d,6H).MS:379.0M+Na+,355.0M-H-。 0042 。
19、实施例 2 ： 式 -Boc 化合物的合成 0043 0044 将式化合物 (60g， 0.168mol)、 式 -Boc 化合物 (64.5g， 0.185mol) 溶于 1800mL 无水乙醇中， 加热至 60反应 8 小时， TLC 检测反应完毕后， 浓缩至干得棕色固体。用 PE ： EA 3:1 重结晶得到 91g 黄色固体式 -Boc 化合物， HPLC 纯度大于 98， 收率 81。 1H-NMR(300MHz,CDCl 3):11.58(s,1H),9.21(s,1H),8.15(m,3H),7.87(d,1H),7.64(d,1H) ,7.46(m,1H),6.73(m,1H)。
20、,4.28(m,1H),4.14(m,2H),3.28(m,1H),2.82(m,3H),1.93(m,2H) ,1.72(m,2H),1.51(m,3H),1.39(m,10H),1.28(m,11H).MS:669.3M+H+,691.3M+Na+。 0045 实施例 3 ： 式 -Boc 化合物的合成 0046 0047 式 -Boc 化合物 (20g， 0.030mol)、 还原铁粉 (8.1g， 0.145mol)、 氯化铵 (15.5g， 0.290mol) 溶于 600mL 乙醇和水 (V:V 2:1) 的混合溶液中， 加热至回流反应 1h， TLC 检 测反应完毕后， 过滤， 。
21、滤液浓缩至干得 16.5g 灰绿色固体， HPLC 纯度大于 98， 收率 86。 1H-NMR(300MHz,CDCl 3):9.49(s,1H),8.70(d,1H),8.13(s,1H),7.91(m,2H),7.64(d,1H), 7.41(m,1H),7.28(m,1H),6.72(m,1H),4.56(m,1H),4.27(m,2H),3.30(m,1H),2.84(m,3H), 2.23(m,3H),1.93(m,2H),1.75(m,2H),1.52(m,2H),1.39(m,10H),1.34(m,11H).MS:639.3 M+H+,661.3M+Na+。 0048 实施例。
22、 4 ： 色瑞替尼的合成 0049 说 明 书 CN 105985317 A 9 7/7 页 10 0050 将式-Boc化合物(50g， 0.078mol)、 氯化亚铜(11.6g， 0.117mol)加入到2.5L丙 酮中， 控制温度在5-10， 剧烈搅拌30分钟后， 滴加亚硝酸异丁酯(12.1g， 0.117mol)后， 继 续在 5-10反应 1 小时后， 浓缩至干。向浓缩物中加入 2M 盐酸 2.5L， 加热至回流反应 1 小 时。 TLC检测反应完全， 用二氯甲烷萃取3次， 有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤2次， 有机层 用无水硫酸钠干燥后， 过滤， 浓缩得棕色粗品。粗产品用乙酸乙酯和。
23、石油醚重结晶得 37.5g 色瑞替尼， 收率 86。1H-NMR(300MHz,CDCl3):9.49(s,1H),8.58(d,J 8.0Hz,1H),8.15 (s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J8.0Hz,1H),7.62(t,J8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.26(m, 1H),6.81(s,1H),4.51-4.59(m,1H),3.20-3.31(m,3H),2.74-2.81(m,3H),2.19(s,3H),1.5 8-1.78(m,4H),1.36(d,J 6.0Hz,6H),1.28(d,J 6.0Hz,6H).MS:558.2M+H+。 说 明 书 CN 105985317 A 10 。