地骨皮甲素及类似物的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610343699.0	申请日：	20160519
公开号：	CN105906525A	公开日：	20160831
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07C231/12,C07C235/34	主分类号：	C07C231/12,C07C235/34
申请人：	沈阳药科大学
发明人：	赵庆春,许永男,张贺峰,张辉,刘建宇,战勇,刘依峰,迟明爽,田野,敖继伟,刘丹
地址：	110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路103号
优先权：	CN201610343699A
专利代理机构：	沈阳杰克知识产权代理有限公司	代理人：	靳玲
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内容摘要

本发明涉及医药技术领域，涉及天然产物地骨皮甲素及其类似物的合成方法。该方法包括：1)由羟基、卤素或C1‑C10烷氧基或C1‑C10烷基取代或未取代的苯甲醛与丙二酸进行亲核反应得化合物1；2)步骤1)所得化合物1和N‑羟基琥珀酰亚胺反应，得化合物2；3)化合物2和精胺反应，得化合物3；4）化合物3用氢气反应以还原碳‑碳双键，纯化即得。本发明制备方法简单，为类似结构化合物的药物活性研究提供了化合物基础。

权利要求书

1.地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：包括：咖啡酸及类似物的合成、地骨皮甲素及其类似物的合成：R1～R5可以为氢，羟基，卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基，R1～R5可以相同或不同。 2.根据权利要求1所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：具体步骤为：1)由羟基、卤素或C1-C10烷氧基取代或未取代的苯甲醛与丙二酸进行亲核反应得化合物1；2)步骤1)所得化合物1和N-羟基琥珀酰亚胺反应，得化合物2；3)化合物2和精胺反应，得化合物3；4)化合物3用氢气反应以还原碳-碳双键，纯化即得； 3.根据权利要求1或2所述的地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：1)将羟基、卤素或C1-C10烷氧基取代或未取代的苯甲醛与丙二酸溶于溶剂中，加入碱性物质，回流，冷却至室温，将反应物冷却至析出白色固体得化合物1；2)步骤1)所得化合物1和N-羟基琥珀酰亚胺溶于干燥的醚类溶剂中，冰浴搅拌下加入脱水剂，冰浴反应后室温反应，经分离得到化合物2；3)化合物2和精胺分别溶于干燥的溶剂中，冰浴下将化合物2滴加入精胺溶液中，冰浴下反应，经分离得到化合物3；4)化合物3溶于极性溶剂中，再加入少量无机酸使溶液澄清，加入催化剂后用氢气反应以还原碳-碳双键，纯化即得。 4.根据权利要求3所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤1)中，所述的溶剂为低极性溶剂，优选醚类，二氯甲烷或三氯甲烷，更优选醚类，更优选二氧六环；所述碱性物质为含氮杂环化合物、三级胺类、无机碱，优选吡啶、哌啶、NaHCO。 5.根据权利要求3所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤2)中，所述的溶剂为非质子性溶剂，选自苯，醚类，二氯甲烷或三氯甲烷，选自四氢呋喃，所述脱水剂为碳二酰亚胺类，选自二环己基碳二亚胺。 6.根据权利要求3所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤3)中，所述的溶剂为非质子性溶剂，选自苯，醚类，二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。 7.根据权利要求3所述的地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤4)中，溶剂可选择C1-C4低级醇类，选自甲醇，乙醇，正丁醇，优选甲醇；所述的无机酸为盐酸及硫酸。 8.根据权利要求3或4所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：当取代基为易被氧化的羟基时，要在步骤1)中对该基团进行保护，在步骤4)中除去。 9.根据权利要求8所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤1)中，将羟基取代苯甲醛溶于溶剂中，搅拌下加入碱性试剂，优选碳酸钾，室温半小时后加入溴苄，加热回流，反应结束后加水混悬，有机溶剂萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤干燥，除去溶剂。 10.根据权利要求9所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：萃取用有机溶剂为不与水混溶的有机溶剂，选自二氯甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯。

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，涉及天然产物地骨皮甲素及其结构类似物的合成方法。

背景技术：

地骨皮甲素(kukoamine A)为由两分子二氢咖啡酸通过酰胺键与一分子精胺对称地结合成一个直链化合物。由日本学者舟山申智等于1980年首次从枸杞(Lycium chinense)根皮中分离得到。马铃薯块茎和皮中也有报道。药理研究表明，大鼠静脉注射地骨皮甲素(5mg/kg体重)表现出显著的降血压作用。1995年又分离得到其同分异构体地骨皮乙素(kukoamine B)，与地骨皮甲素不同的是两个二氢咖啡基不是对称地结合在精胺分子链的两端，而是其中一个二氢咖啡基结合在精胺分子链的另一端第二个氮原子上。离体实验证明地骨皮甲素和乙素与LPS和CpG DNA具有高亲和性，可显著中和LPS和CpG DNA，阻断二者与小鼠巨噬细胞(RAW264.7)结合进而抑制LPS和CpG DNA诱导RAW264.7细胞表达和释放炎症介质(TNF-α和IL-6等)，从源头阻断细胞炎性活化，避免免疫反应紊乱。此外在体实验表明二者可降低热灭活大肠杆菌注射小鼠体内LPS和TNF-α水平并提高小鼠存活率。提示其具有成为治疗脓毒血症和自身免疫性疾病有效药物的前景。

地骨皮甲素为由两分子二氢咖啡酸通过酰胺键与一分子精胺对称地结合成的一个直链化合物。据文献报道，咖啡酸本身即显示出较强的抗氧化活性，同时精胺也是自然界重要的抗氧化物质之一，在机体承受高含量氧的部位(皮肤、脑、精细胞等)起到重要的保护作用，防止机体受到氧自由基造成的损伤。糖尿病小鼠给予地骨皮水煎剂后，超氧化物岐化酶活性明显升高，而丙二醛水平降低，提示地骨皮可抑制体内氧自由基的产生，增强抗氧化能力并加速自由基的清除。

采用小胶质细胞和少突胶质细胞作为脑神经损伤修复评价模型，发现地骨皮甲素具有显著的神经保护活性，并已申请专利(CN103735728A)。本项目基于此对具有神经保护活性的地骨皮甲素及其类似物进行化学合成，提供一种简便的化学合成方法。

本发明涉及的地骨皮甲素(A)及其类似物(B)的结构

依据不同结构，R1～R5可以为氢(-H)，羟基(-OH)，卤素(-X)或烷氧基(如-O(CH2)nCH3，9≥n≥0)及烷基(如-(CH2)nCH3，9≥n≥0)，R1～R5可以相同也可以不同。

发明内容：

本发明所解决的技术问题是提供地骨皮甲素及其结构类似物的合成方法。

所述的地骨皮甲素及其类似物的结构通式为：

R1～R5可以为氢，羟基，卤素，C1-C10烷氧基，C1-C10烷基，R1～R5可以相同或不同。

本发明是通过如下技术方案实现的：

步骤1)

苯甲醛或芳环上有取代基的苯甲醛(取代基为羟基、卤素、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基)与丙二酸溶于溶剂中，加入一定量(2-3倍量)的碱性物质，回流。冷却至室温，将反应物冷却至析出白色固体1。

其中，溶剂可以选择溶解性较好的适当溶剂，以醚类为佳，优选二氧六环。

碱性物质可为丙二酸提供碱性环境，利于碳负离子生成，对亲核反应有利。可用吡啶、哌啶等含氮杂环化合物，也可使用三级胺类或NaHCO3等。

冷却析出固体过程可以使用冷水、冰水等措施。固体产物可通过抽滤等方法从反应液中分离。

当步骤1)中R为羟基等易被氧化的基团时，需先进行如下步骤保护羟基：将羟基取代苯甲醛溶于溶剂中，搅拌下加入碱性化合物如碳酸钾，室温半小时后加入溴苄，加热回流。反应结束后加水混悬，有机溶剂萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤干燥。除去溶剂。之后再按照上述步骤1)实施。

其中，萃取用有机溶剂可选适当极性的不与水混溶的有机溶剂，如二氯甲烷，三氯甲烷等或乙酸乙酯等低级酯类。

步骤2)

将步骤1)所得化合物1和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)溶于干燥的醚类溶剂中，冰浴搅拌下加入脱水剂，冰浴反应后室温反应，经分离得到化合物2。

其中溶剂为非质子性溶剂，可以选择四氢呋喃(THF)等。

脱水剂保证反应的无水环境，如二环己基碳二亚胺(DCC)等。

步骤3)

化合物2和精胺分别溶于干燥的溶剂中，冰浴下将化合物2滴加入精胺溶液中，冰浴下反应，经分离得到化合物3。

其中，溶剂为非质子性溶剂，可选择二氯甲烷等。

步骤4)

化合物3溶于极性溶剂中，再加入少量无机酸使溶液澄清，加入催化剂后用氢气反应以还原碳-碳双键，纯化后得产品。

其中，溶剂可选择C1-C4低级醇类，甲醇为优。

所述的无机酸为常用无机酸类，以盐酸，硫酸为佳。

该步骤可同时脱去步骤1)中可能存在的保护基团。

其中，R1～R5可以为氢(-H)，羟基(-OH)，卤素(-X)或烷氧基(如-O(CH2)nCH3，

9≥n≥0)及烷基(如-(CH2)nCH3，9≥n≥0)，R1～R5可以相同也可以不同。

精胺分子中包含伯胺和仲胺两种氮原子，均可以发生取代反应，本发明中作为中间体的化合物2可以选择性的同精胺分子两端的伯胺氮原子发生反应，具有较好的选择性。此外本发明涉及原料价格低廉，实验条件较为温和，适于化合物的批量制备。

具体实施方式：

本发明通过以下实施例进一步详细说明本发明：

实施例1：

将2g 3,4-二羟基苯甲醛溶于20mL丙酮中，搅拌下加入4.4g碳酸钾，室温半小时后加入5.45g溴苄，加热回流6小时。反应结束后加蒸馏水20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去乙酸乙酯，加入少量加入析出沉淀，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得产品4.06g，产率90％。

将4g 3,4-二苄氧基苯甲醛和2.6g丙二酸溶于20mL1,4-二氧六环，加入1mL吡啶，0.5mL哌啶，回流8小时后冷却至室温，将反应物倒入冰水混合物中，析出白色沉淀，抽滤，水洗滤饼至中性，得白色固体4g，产率90％。

将8g 3,4-二苄氧基苯丙烯酸和5gN-羟基琥珀酰亚胺溶于150mL干燥的THF中，冰浴搅拌下加入6.8gDCC，冰浴反应1小时。室温反应20小时，过滤后取滤液，减压蒸干。柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得白色固体8.8g，产率86％。

将3g上述中产物溶于干燥的二氯甲烷，冰浴下将其滴入0.6g精胺的干燥二氯甲烷溶液中，产生白色沉淀，冰浴下反应4小时。反应结束后抽滤，滤饼用冷的二氯甲烷洗涤。滤饼冷冻过夜后用氯仿和5％碳酸氢钠萃取，有机相用5％氢氧化钠洗涤三次，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体2.3g，产率40％。

将原料先溶于甲醇(40mL)，再加入冰乙酸(1mL)，溶液澄清，加入钯碳，氢气室温催化，反应6小时，抽滤除去钯碳，减压浓缩，得产品。产率40％。

化合物1H-NMR(CDCl3，400MHz)数据如下：δ1.55(4H,m,H-5′)，1.65(4H,m,H-2′)，2.33(4H,m,H-8)，2.59(4H,m,H-4′)，2.68(4H,m,H-3′)，2.86(4H,m,H-7)，3.42(4H,m,H-1′)，6.75(2H,d,J＝2.1Hz,H-2)，7.05(2H,dd,J＝2.1,8.1Hz,H-6)，7.50(2H,d,J＝8.1Hz,H-5)。

实施例2：

将4g苯甲醛和2.6g丙二酸溶于20mL1,4-二氧六环，加入1mL吡啶，0.5mL哌啶，回流8小时后冷却至室温，将反应物倒入冰水混合物中，析出白色沉淀，抽滤，水洗滤饼至中性，得白色固体3.5g，产率81％。

将8g苯丙烯酸和5gN-羟基琥珀酰亚胺溶于150mL干燥的THF中，冰浴搅拌下加入6.8gDCC，冰浴反应1小时。室温反应20小时，过滤后取滤液，减压蒸干。柱层析(二氯甲烷：甲醇＝100:1)得白色固体8g，产率80％。

将3g上述中产物溶于干燥的二氯甲烷，冰浴下将其滴入0.6g精胺的干燥二氯甲烷溶液中，产生白色沉淀，冰浴下反应4小时。反应结束后抽滤，滤饼用冷的二氯甲烷洗涤。滤饼冷冻过夜后用氯仿和5％碳酸氢钠萃取，有机相用5％氢氧化钠洗涤三次，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体2g，产率40％。

将原料先溶于甲醇(40mL)，再加入冰乙酸(1mL)，溶液澄清，加入钯碳，氢气室温催化，反应6小时，抽滤除去钯碳，减压浓缩，得产品，产率35％。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610343699.0 (22)申请日 2016.05.19 (71)申请人沈阳药科大学地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103号 (72)发明人赵庆春许永男张贺峰张辉刘建宇战勇刘依峰迟明爽田野敖继伟刘丹 (74)专利代理机构沈阳杰克知识产权代理有限公司 21207 代理人靳玲 (51)Int.Cl. C07C 231/12(2006.01) C07C 235/34(2006.01) (54)发明名称地骨皮甲素及类似物的合成方法 (57)摘要。

2、本发明涉及医药技术领域，涉及天然产物地骨皮甲素及其类似物的合成方法。该方法包括： 1)由羟基、卤素或C1-C10烷氧基或C1-C10烷基取代或未取代的苯甲醛与丙二酸进行亲核反应得化合物1； 2)步骤1)所得化合物1和N-羟基琥珀酰亚胺反应，得化合物2； 3)化合物2和精胺反应，得化合物3； 4）化合物3用氢气反应以还原碳-碳双键，纯化即得。本发明制备方法简单，为类似结构化合物的药物活性研究提供了化合物基础。权利要求书2页说明书4页 CN 105906525 A 2016.08.31 CN 105906525 A 1.地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是。

3、：包括：咖啡酸及类似物的合成、地骨皮甲素及其类似物的合成： R1R5可以为氢，羟基，卤素、 C1-C10烷氧基、 C1-C10烷基， R1R5可以相同或不同。 2.根据权利要求1所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：具体步骤为： 1)由羟基、卤素或C1-C10烷氧基取代或未取代的苯甲醛与丙二酸进行亲核反应得化合物1； 2)步骤1)所得化合物1和N-羟基琥珀酰亚胺反应，得化合物2； 3)化合物2和精胺反应，得化合物3； 4)化合物3用氢气反应以还原碳-碳双键，纯化即得； 3.根据权利要求1或2所述的地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是： 1)将羟基、卤素。

4、或C1-C10烷氧基取代或未取代的苯甲醛与丙二酸溶于溶剂中，加入碱性物质，回流，冷却至室温，将反应物冷却至析出白色固体得化合物1； 2)步骤1)所得化合物1和N-羟基琥珀酰亚胺溶于干燥的醚类溶剂中，冰浴搅拌下加入脱水剂，冰浴反应后室温反应，经分离得到化合物2； 3)化合物2和精胺分别溶于干燥的溶剂中，冰浴下将化合物2滴加入精胺溶液中，冰浴下反应，经分离得到化合物3； 4)化合物3溶于极性溶剂中，再加入少量无机酸使溶液澄清，加入催化剂后用氢气反应以还原碳-碳双键，纯化即得。 4.根据权利要求3所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤1)中，所述。

5、的溶剂为低极性溶剂，优选醚类，二氯甲烷或三氯甲烷，更优选醚类，更优选二氧六环；所述碱性物质为含氮杂环化合物、三级胺类、无机碱，优选吡啶、哌啶、 NaHCO3。权利要求书 1/2 页 2 CN 105906525 A 2 5.根据权利要求3所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤2)中，所述的溶剂为非质子性溶剂，选自苯，醚类，二氯甲烷或三氯甲烷，选自四氢呋喃，所述脱水剂为碳二酰亚胺类，选自二环己基碳二亚胺。 6.根据权利要求3所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤3)中，所述的溶剂为非质子性溶剂，选自苯，醚类，二氯甲。

6、烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。 7.根据权利要求3所述的地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤4)中，溶剂可选择C1-C4低级醇类，选自甲醇，乙醇，正丁醇，优选甲醇；所述的无机酸为盐酸及硫酸。 8.根据权利要求3或4所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：当取代基为易被氧化的羟基时，要在步骤1)中对该基团进行保护，在步骤4)中除去。 9.根据权利要求8所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：步骤1)中，将羟基取代苯甲醛溶于溶剂中，搅拌下加入碱性试剂，优选碳酸钾，室温半小时后加入溴苄，加热回流，反应结束后加水混悬，有机溶剂萃取。

7、，合并有机相，用饱和食盐水洗涤干燥，除去溶剂。 10.根据权利要求9所述地骨皮甲素及其类似物的合成方法，其特征是：萃取用有机溶剂为不与水混溶的有机溶剂，选自二氯甲烷，三氯甲烷或乙酸乙酯。权利要求书 2/2 页 3 CN 105906525 A 3 地骨皮甲素及类似物的合成方法技术领域： 0001 本发明涉及医药技术领域，涉及天然产物地骨皮甲素及其结构类似物的合成方法。背景技术： 0002 地骨皮甲素(kukoamineA)为由两分子二氢咖啡酸通过酰胺键与一分子精胺对称地结合成一个直链化合物。由日本学者舟山申智等于1980年首次从枸杞( Lycium chinen。

8、se)根皮中分离得到。马铃薯块茎和皮中也有报道。药理研究表明，大鼠静脉注射地骨皮甲素(5mg/kg体重)表现出显著的降血压作用。 1995年又分离得到其同分异构体地骨皮乙素(kukoamineB)，与地骨皮甲素不同的是两个二氢咖啡基不是对称地结合在精胺分子链的两端，而是其中一个二氢咖啡基结合在精胺分子链的另一端第二个氮原子上。离体实验证明地骨皮甲素和乙素与LPS和CpGDNA具有高亲和性，可显著中和LPS和CpGDNA，阻断二者与小鼠巨噬细胞(RAW264.7)结合进而抑制LPS和CpGDNA诱导RAW264.7细胞表达和释放炎症介质(TNF- 和IL-6等)，从。

9、源头阻断细胞炎性活化，避免免疫反应紊乱。此外在体实验表明二者可降低热灭活大肠杆菌注射小鼠体内LPS和TNF- 水平并提高小鼠存活率。提示其具有成为治疗脓毒血症和自身免疫性疾病有效药物的前景。 0003 地骨皮甲素为由两分子二氢咖啡酸通过酰胺键与一分子精胺对称地结合成的一个直链化合物。据文献报道，咖啡酸本身即显示出较强的抗氧化活性，同时精胺也是自然界重要的抗氧化物质之一，在机体承受高含量氧的部位(皮肤、脑、精细胞等)起到重要的保护作用，防止机体受到氧自由基造成的损伤。糖尿病小鼠给予地骨皮水煎剂后，超氧化物岐化酶活性明显升高，而丙二醛水平降低，提示地骨皮可抑。

10、制体内氧自由基的产生，增强抗氧化能力并加速自由基的清除。 0004 采用小胶质细胞和少突胶质细胞作为脑神经损伤修复评价模型，发现地骨皮甲素具有显著的神经保护活性，并已申请专利(CN103735728A)。本项目基于此对具有神经保护活性的地骨皮甲素及其类似物进行化学合成，提供一种简便的化学合成方法。 0005 说明书 1/4 页 4 CN 105906525 A 4 0006 本发明涉及的地骨皮甲素(A)及其类似物(B)的结构 0007 依据不同结构， R1R5可以为氢(-H)，羟基(-OH)，卤素(-X)或烷氧基(如-O(CH2) nCH3， 9n0)及烷基(如-(CH2)。

11、nCH3， 9n0)， R1R5可以相同也可以不同。发明内容： 0008 本发明所解决的技术问题是提供地骨皮甲素及其结构类似物的合成方法。 0009 所述的地骨皮甲素及其类似物的结构通式为： 0010 0011 R1R5可以为氢，羟基，卤素， C1-C10烷氧基， C1-C10烷基， R1R5可以相同或不同。 0012 本发明是通过如下技术方案实现的： 0013 步骤1) 0014 苯甲醛或芳环上有取代基的苯甲醛(取代基为羟基、卤素、 C1-C10烷氧基、 C1-C10 烷基)与丙二酸溶于溶剂中，加入一定量(2-3倍量)的碱性物质，回流。冷却至室温，将反应物冷却至析出白色固。

12、体1。 0015 其中，溶剂可以选择溶解性较好的适当溶剂，以醚类为佳，优选二氧六环。 0016 碱性物质可为丙二酸提供碱性环境，利于碳负离子生成，对亲核反应有利。可用吡啶、哌啶等含氮杂环化合物，也可使用三级胺类或NaHCO3等。 0017 冷却析出固体过程可以使用冷水、冰水等措施。固体产物可通过抽滤等方法从反应液中分离。 0018 当步骤1)中R为羟基等易被氧化的基团时，需先进行如下步骤保护羟基：将羟基取代苯甲醛溶于溶剂中，搅拌下加入碱性化合物如碳酸钾，室温半小时后加入溴苄，加热回流。反应结束后加水混悬，有机溶剂萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤干。

13、燥。除去溶剂。之后再按照上述步骤1)实施。 0019 其中，萃取用有机溶剂可选适当极性的不与水混溶的有机溶剂，如二氯甲烷，三氯甲烷等或乙酸乙酯等低级酯类。 0020 步骤2) 0021 将步骤1)所得化合物1和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSU)溶于干燥的醚类溶剂中，冰浴搅拌下加入脱水剂，冰浴反应后室温反应，经分离得到化合物2。 0022 其中溶剂为非质子性溶剂，可以选择四氢呋喃(THF)等。 0023 脱水剂保证反应的无水环境，如二环己基碳二亚胺(DCC)等。 0024 步骤3) 0025 化合物2和精胺分别溶于干燥的溶剂中，冰浴下将化合物2滴加入精胺溶液中，冰浴下反。

14、应，经分离得到化合物3。 0026 其中，溶剂为非质子性溶剂，可选择二氯甲烷等。说明书 2/4 页 5 CN 105906525 A 5 0027 步骤4) 0028 化合物3溶于极性溶剂中，再加入少量无机酸使溶液澄清，加入催化剂后用氢气反应以还原碳-碳双键，纯化后得产品。 0029 其中，溶剂可选择C1-C4低级醇类，甲醇为优。 0030 所述的无机酸为常用无机酸类，以盐酸，硫酸为佳。 0031 该步骤可同时脱去步骤1)中可能存在的保护基团。 0032 0033 其中， R1R5可以为氢(-H)，羟基(-OH)，卤素(-X)或烷氧基(如-O(CH2)nCH3， 0。

15、034 9n0)及烷基(如-(CH2)nCH3， 9n0)， R1R5可以相同也可以不同。 0035 精胺分子中包含伯胺和仲胺两种氮原子，均可以发生取代反应，本发明中作为中间体的化合物2可以选择性的同精胺分子两端的伯胺氮原子发生反应，具有较好的选择性。此外本发明涉及原料价格低廉，实验条件较为温和，适于化合物的批量制备。具体实施方式： 0036 本发明通过以下实施例进一步详细说明本发明： 0037 实施例1： 0038 将2g3,4-二羟基苯甲醛溶于20mL丙酮中，搅拌下加入4.4g碳酸钾，室温半小时后加入5.45g溴苄，加热回流6小时。反应结束后加蒸馏水20mL，乙。

16、酸乙酯萃取(20mL3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。减压蒸去乙酸乙酯，加入少量加入析出沉淀，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得产品4.06g，产率90。 0039 将4g3,4-二苄氧基苯甲醛和2.6g丙二酸溶于20mL1,4-二氧六环，加入1mL吡啶， 0.5mL哌啶，回流8小时后冷却至室温，将反应物倒入冰水混合物中，析出白色沉淀，抽滤，水洗滤饼至中性，得白色固体4g，产率90。 0040 将8g3,4-二苄氧基苯丙烯酸和5gN-羟基琥珀酰亚胺溶于150mL干燥的THF中，冰浴搅拌下加入6.8gDCC，冰浴反应1小时。室温反应。

17、20小时，过滤后取滤液，减压蒸干。柱层析 (二氯甲烷：甲醇100:1)得白色固体8.8g，产率86。 0041 将3g上述中产物溶于干燥的二氯甲烷，冰浴下将其滴入0.6g精胺的干燥二氯甲烷说明书 3/4 页 6 CN 105906525 A 6 溶液中，产生白色沉淀，冰浴下反应4小时。反应结束后抽滤，滤饼用冷的二氯甲烷洗涤。滤饼冷冻过夜后用氯仿和5碳酸氢钠萃取，有机相用5氢氧化钠洗涤三次，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体2.3g，产率40。 0042 将原料先溶于甲醇(40mL)，再加入冰乙酸(1mL)，溶液澄清，。

18、加入钯碳，氢气室温催化，反应6小时，抽滤除去钯碳，减压浓缩，得产品。产率40。 0043 化合物1H-NMR(CDCl3， 400MHz)数据如下： 1.55(4H,m,H-5 )， 1.65(4H,m,H-2 )， 2.33(4H,m,H-8)， 2.59(4H,m,H-4 )， 2.68(4H,m,H-3 )， 2.86(4H,m,H-7)， 3.42(4H,m,H- 1 )， 6.75(2H,d,J2.1Hz,H-2)， 7.05(2H,dd,J2.1,8.1Hz,H-6)， 7.50(2H,d,J8.1Hz, H-5)。 0044 0045 实施例2： 0046 将4g苯。

19、甲醛和2.6g丙二酸溶于20mL1,4-二氧六环，加入1mL吡啶， 0.5mL哌啶，回流 8小时后冷却至室温，将反应物倒入冰水混合物中，析出白色沉淀，抽滤，水洗滤饼至中性，得白色固体3.5g，产率81。 0047 将8g苯丙烯酸和5gN-羟基琥珀酰亚胺溶于150mL干燥的THF中，冰浴搅拌下加入 6.8gDCC，冰浴反应1小时。室温反应20小时，过滤后取滤液，减压蒸干。柱层析(二氯甲烷：甲醇100:1)得白色固体8g，产率80。 0048 将3g上述中产物溶于干燥的二氯甲烷，冰浴下将其滴入0.6g精胺的干燥二氯甲烷溶液中，产生白色沉淀，冰浴下反应4小时。反应结束后抽滤，滤饼用冷的二氯甲烷洗涤。滤饼冷冻过夜后用氯仿和5碳酸氢钠萃取，有机相用5氢氧化钠洗涤三次，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体2g，产率40。 0049 将原料先溶于甲醇(40mL)，再加入冰乙酸(1mL)，溶液澄清，加入钯碳，氢气室温催化，反应6小时，抽滤除去钯碳，减压浓缩，得产品，产率35。 0050 说明书 4/4 页 7 CN 105906525 A 7 。

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