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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510083806.6 (22)申请日 2015.02.15 C07D 205/08(2006.01) C07D 263/26(2006.01) (71)申请人 和鼎 （南京） 医药技术有限公司 地址 210061 江苏省南京市浦口高新区星火 路 10 号鼎业百泰二期 C 座 (72)发明人 李文森 (74)专利代理机构 北京中创阳光知识产权代理 有限责任公司 11003 代理人 尹振启 (54) 发明名称 一种依泽替米贝及其中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种降胆固醇药物依泽替米贝的 制备方法， 所述方法先生成三甲基硅。
2、基和苄基保 护的中间体， 然后经过脱保护生成依泽替米贝。 通 过本发明的制备方法， 解决了现有生产工艺中中 间体的保护基易于掉落的问题， 中间体的稳定性 显著提高， 从而大大地简化了工艺操作。同时， 本 发明的方法还可以大大提高目标产物的收率和纯 度， 并且本发明采用的保护基团廉价而易得， 相对 于现有技术显著地节约生产成本， 为依泽替米贝 的放大生产提供了非常好的生产工艺。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 附图6页 CN 105985275 A 2016.10.05 CN 105985275 A 1/2 页 2 。
3、1.一种依泽替米贝的制备方法， 所述方法包括如下反应步骤 ： (1) 化合物 SM1 与化合物 SM2 反应得到式 III 所示的化合物 ； (2) 式 III 所示化合物经关环得到式 M1 所示的化合物， 然后脱去保护基 R2得到 M2 所 示的化合物 ； (3) 将 M2 所示的化合物脱去 R1保护基得到依泽替米贝。 其中， R1选自是苄基、 取代苄基、 芳基中的任一种 ； R 2是硅醚保护基或者是式 IV 所示的 醚类保护基。 2.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， R 2选自三甲基硅基、 叔丁基二甲基硅基、 三乙基硅基、 2- 甲氧基丙烯基中的任一种。 3.根据权利要求 2 。
4、所述的方法， 其特征在于， R 1是苄基， R2是三甲基硅基。 4.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 化合物 SM2 由式 II 所示化合物和对氟苯 胺反应制得 ： 其中， R1为苄基。 5.根据权利要求 4 所述的方法， 其特征在于， 式 II 所示化合物由对羟基苯甲醛和氯苄 反应制得 ： 权 利 要 求 书 CN 105985275 A 2 2/2 页 3 其中， R1是苄基。 6.一种根据权利要求1或2所述的方法制得的化合物中间体， 其特征在于， 所述化合物 如式 M3 所示 ： 7.根据权利要求 6 所述的化合物在制备依泽替米贝中的应用。 权 利 要 求 书 CN 1059。
5、85275 A 3 1/6 页 4 一种依泽替米贝及其中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成领域， 具体地涉及一种降胆固醇药物依泽替米贝 (Ezetimibe) 的制备方法。 背景技术 0002 依泽替米贝， 英文名为 Ezetimibe， 又称依折麦布、 依替米贝， 是由先灵葆雅公司和 默克公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂， 同时也是第一个获得美国 FDA 批 准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。依泽替米贝的化学结构如式 (I) 所示。 0003 0004 在先灵葆雅公司和默克公司的制备方法专利 US 6207822B1 中， 其合成路线如下 ： 0005 0。
6、006 其中有两个中间体是 ： 说 明 书 CN 105985275 A 4 2/6 页 5 0007 0008 工艺内容是将 004 和 001 混合在一起之后， 处以 TMSCl 及 DIPEA， 产生的中间体是 006和007， 再用TiCl4在低温下反应产生005(OTMS)， 但反应处理之后， 005中有大量的TMS 已掉下来了， 因此需要再补加过量双三甲基乙酰胺 (Bistrimethylsilylacetamide， BSA) 去将掉下来的 TMS 再补上去才能获得纯的固态 005， 但是 005 储存不易， 在空气下， TMS 会 慢慢掉下来， 所以在下一步关环时， 又要补加 。
7、BSA。如此反复， 导致生产工序繁杂， 这对于大 规模的药物生产是十分不利的， 无形中增加了操作的困难程度， 也大大提高了生产成本。 因 此， 有必要用一个稳定并容易脱掉又廉价的保护基对中间体进行保护。 发明内容 0009 为解决现有技术中存在的问题， 本发明提供一种依泽替米贝的制备方法， 所述方 法包括如下反应步骤 ： 0010 (1) 化合物 SM1 与化合物 SM2 反应得到式 III 所示的化合物 ； 0011 0012 (2)式III所示化合物经关环得到式M1所示的化合物， 然后脱去保护基R2得到M2 所示的化合物 ； 0013 0014 (3) 将 M2 所示的化合物脱去 R1保护。
8、基得到依泽替米贝。 0015 说 明 书 CN 105985275 A 5 3/6 页 6 0016 其中， R1选自是苄基、 取代苄基、 芳基中的任一种 ； R 2是硅醚保护基或者是式 (IV) 所示的醚类保护基。 0017 0018 进一步地， R2选自三甲基硅基 (TMS)、 叔丁基二甲基硅基 (TBS)、 三乙基硅基 (TES)、 2- 甲氧基丙烯基中的任一种。 0019 进一步地， 所述 R1是苄基， R 2是 TMS。 0020 更进一步地， 化合物 SM2 由式 II 和对氟苯胺反应制备 ： 0021 0022 其中， R1为苄基。 0023 进一步地， 式 II 所示的化合物由。
9、对羟基苯甲醛和氯苄反应制得 ： 0024 0025 其中， R1是苄基。 0026 在专利 US7207822 中， 由化合物 001 与化合物 004 反应生成化合物 005 的步骤的 收率是 65， 而由化合物 005 生成化合物 003 的步骤 ( 即关环反应步骤 ) 的收率是 90。 这两个步骤中使用的反应物 DIPEA 和 BSA 价格昂贵， 并且由于 TMS 不稳定， 生产过程中需要 反复补加 BSA。然而， 本发明所述的依泽替米贝的制备方法的优点是 ： 由于依泽替米贝生产 过程中， 中间体的酚羟基一直被苄基保护着， 导致中间体的稳定性得以提高。另外， 由于制 备过程中无需再补加 。
10、BSA 对羟基进行保护， 大大简化工艺操作 ； 相对于硅基保护基， 苄基引 入使得工艺更加可控。 此外， 对苄基保护基是一种很廉价的保护基， 本发明的制备方法可以 显著地降低成本， 这对大批量的药品生产是很重要的。 生产中可以显著地简化操作流程， 具 有极高的经济价值。 附图说明 0027 图 1(a) 是 4- 苄氧基苯甲醛的液相谱图。 0028 图 1(b) 是 4- 苄氧基苯甲醛的 1HNMR 谱图。 0029 图 2(a) 是化合物 SM2 的液相谱图。 说 明 书 CN 105985275 A 6 4/6 页 7 0030 图 2(b) 是化合物 SM2 的 1HNMR 谱图。 00。
11、31 图 3(a) 是式 (III) 所示的化合物的液相谱图。 0032 图 3(b) 是式 (III) 所示的化合物的 1HNMR 谱图。 0033 图 4(a) 是化合物 M2 的液相谱图。 0034 图 4(b) 是化合物 M2 的 1HNMR 谱图。 0035 图 5(a) 是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝化学纯度的液相谱图。 0036 图 5(b) 是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝手性纯度的液相谱图。 0037 图 5(c) 是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝的 1HNMR 谱图。 具体实施方式 0038 实施例 1 4- 苄氧基苯甲醛的制备 0039 0040 5L 四口。
12、瓶， 接下搅拌， 加入对羟基苯甲醛 (100g， 1eq)， 氯苄 (124.4g， 1.2eq)， 碳酸 钾 (135.81g， 1.2eq)， N,N- 二甲基甲酰胺 (1000ml， 10V)， 室温搅拌过夜， 监控反应结束。过 滤， 浓缩， 加入乙酸乙酯 1000ml， 水 400ml， 萃取分液， 过滤浓缩干得到白色固体， 收率 97 左右， 纯度 99。 0041 实施例 2 化合物 SM2 的制备 0042 0043 取2L三口瓶， 机械搅拌， 加入原料(173.7g， 1eq)， 对氟苯胺(100g， 1.1eq)， 异丙醇 (1730ml， 10V)， 搅拌加热至 40， 逐。
13、渐析出大量淡黄色晶状固体， 40搅拌 2h， 监控反应结 束。停止加热自然搅拌降温至室温， 抽滤， 用冷的异丙醇漂洗滤饼， 烘干后得到淡黄色晶体 SM2， 质量为 238g， 收率 95， 纯度 99。 0044 实施例 3 式 (III) 所示化合物 ( 三甲基硅基保护基和苄基保护基 ) 的制备 0045 0046 2L 三口瓶， 机械搅拌， 氮气保护下， 加入 SM2(64.1g， 1.5eq)， SM1(50g， 1.0eq)， 二 说 明 书 CN 105985275 A 7 5/6 页 8 氯甲烷 (500ml， 10V)， 置于低温槽中搅拌降温至 -5， 开始滴加 DIPEA(45。
14、.3g， 2.5eq)， 溶液 逐渐澄清。缓慢滴加 TMSCl(22.8g， 1.5eq)， 内温维持在 -5到 5之间， 搅拌反应 2-3h， 监控反应结束， 持续降温至 -30到 -40， 滴加 TiCl4(29.2g， 1.1eq)， 滴加完毕后， 维持当 前温度反应 1h， 液相监控反应结束。当前温度下滴加二氯甲烷 (350ml/350ml)， 放热控温 在 -30以下， 搅拌 2h， 再加入 NaHSO3(250ml) 溶液， 搅拌反应 2h， 分液， 水相用二氯甲烷 250ml 萃取一次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩干。 0047 向上述浓缩物中加入二氯甲烷150ml。
15、， 加入BSA(36.94g， 1.3eq)加热50回流1h， TLC 监控反应结束。浓缩干反应液， 加入无水乙醇 300ml， 室温搅洗 1h， 抽滤， 烘干得到类白 色固体式 (III)93g， 收率 93， 纯度 99。 0048 实施例 4 化合物 M2 的制备 0049 0050 500ml 三口瓶， 将 SM(20.0g， 1eq)， TBAF.3H2O(0.1g， 1 )， BSA(6.8g， 1.2eq) 与 MTBE(200ml， 10V)， 加热至 25， 监控原料反应完全。 0051 后处理 ： 加入醋酸 (0.65eq) 搅拌， 减压脱溶至干得到 M1， 向 M1 的残。
16、余物中加入异 丙醇 (5V) 与 2N 硫酸 (0.5V) 室温酸化， 监控至原料反应完， 水洗， 干燥， 脱溶得到油状物， 油 状物用正己烷 360ml(18V) 搅拌过夜有固体析出， 抽滤得到 M2 固体 16g， 收率 96。 0052 实施例 5 依泽替米贝的制备 0053 0054 250ml 三口瓶中， 加入 12.9g 的 M2， 甲醇 129ml(10V)， Pd/C0.06g(5 )， 室温下用 气球装氢气氢化至原料消失， 减压脱溶， 加入异丙醇进行逼晶得到固体 P( 依泽替米贝 ) 的 7.7g. 收率 90， 化学纯度 99， 手性纯度 99。 0055 实施例 6 式 。
17、(III ) 所示化合物 (2- 甲氧基丙烯基保护基和苄基保护基 ) 的制备 0056 第一步 ： 对接反应 0057 说 明 书 CN 105985275 A 8 6/6 页 9 0058 取 1L 三口瓶， 配机械搅拌， 氮气保护下， 加入 SM2(45.8g， 1.5eq)， SM1(35.7g， 1.0eq)， 二氯甲烷 (357ml， 10V)， 置于低温槽中搅拌降温至 -5， 开始滴加 DIPEA(32.5g， 2.5eq)， 溶液逐渐澄清。搅拌反应 2h， 监控反应结束， 持续降温至 -30， 滴加 TiCl4(20.9g， 1.1eq)， 滴加完毕后， 维持当前温度反应 2h，。
18、 液相监控反应结束。当前温度下滴加二氯甲烷 (200ml)， 放热控温在 -30以下， 搅拌 2h， 再加入 NaHSO3(150ml) 溶液， 搅拌反应 2h， 分液， 水相用二氯甲烷 150ml 萃取一次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩干。 0059 向上述浓缩物中加入二氯甲烷 100ml， 加入 BSA(26.4g， 1.3eq) 加热 50回流 1h， TLC 监控反应结束。浓缩干反应液， 加入无水乙醇 200ml， 室温搅洗 1h， 抽滤， 烘干得到类白 色固体式 (III )62.3g， 收率 94， 纯度 99。 0060 第二步 ： 羟基保护 0061 0062 三。
19、口瓶中， 加入化合物 (III )(2.0g， 1eq)， 2- 甲氧基丙烯 (0.8g， 3.5eq)， 对甲苯 磺酸吡啶嗡盐 (0.1g， 5 )， DCM(20ml， 10V)， 氮气保护下， 于内温 20 25下反应， 反应液 变澄清， TLC 监控至原料反应完。加入碳酸氢钠溶液洗涤， 有机层用碳酸钠干燥， 脱溶至干， 得到 2.0g 油状物， 收率 90。后续的制备依泽替米贝的步骤与实施例 4 和实施例 5 相同。 说 明 书 CN 105985275 A 9 1/6 页 10 图 1(a) 图 1(b) 说 明 书 附 图 CN 105985275 A 10 2/6 页 11 图 2(a) 图 2(b) 说 明 书 附 图 CN 105985275 A 11 3/6 页 12 图 3(a) 图 3(b) 说 明 书 附 图 CN 105985275 A 12 4/6 页 13 图 4(a) 图 4(b) 说 明 书 附 图 CN 105985275 A 13 5/6 页 14 图 5(a) 图 5(b) 说 明 书 附 图 CN 105985275 A 14 6/6 页 15 图 5(c) 说 明 书 附 图 CN 105985275 A 15 。