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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610320540.7 (22)申请日 2016.05.16 (71)申请人 苏州毕诺佳医药技术有限公司 地址 215131 江苏省苏州市相城区太平街 道金澄路86号 (72)发明人 徐珍 (74)专利代理机构 北京瑞思知识产权代理事务 所(普通合伙) 11341 代理人 张建生 (51)Int.Cl. C07D 307/92(2006.01) A61K 31/343(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 一种苯并呋喃型倍半萜类化合物及。
2、其制备 方法和医药用途 (57)摘要 本发明公开了一种苯并呋喃型倍半萜类化 合物及其制备方法和医药用途， 属于药物技术领 域。 该化合物为首次报道， 是一种结构新颖的苯 并呋喃型倍半萜类化合物， 可以从干燥的蛇床子 中提取、 分离纯化得到。 体外试验证明该化合物 对前列腺癌细胞株PC3和DU145有抑制作用， 且抑 制作用具有浓度时间依赖性关系， 可以用来开 发成治疗前列腺癌的药物。 权利要求书1页 说明书6页 CN 105949154 A 2016.09.21 CN 105949154 A 1.具有下述结构式的化合物 （ ） ： 。 2.权利要求1所述的化合物 （ ） 的制备方法， 其特征在。
3、于包含以下操作步骤：（a） 将干燥 的蛇床子粉碎， 用7080%乙醇热回流提取， 合并提取液， 浓缩至无醇味， 依次用石油醚、 乙酸 乙酯和水饱和的正丁醇萃取， 分别得到石油醚萃取物、 乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物； （b） 步骤 （a） 中正丁醇取物用大孔树脂除杂， 先用10%乙醇洗脱6个柱体积， 再用70%乙醇洗脱 8个柱体积， 收集70%洗脱液， 减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c） 步骤 （b） 中70%乙醇洗脱浓 缩物用正相硅胶分离， 依次用体积比为90:1、 60:1、 35:1、 15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度 洗脱得到5个组分；（d） 步骤 （c） 中组分4用正相硅胶进。
4、一步分离， 依次用体积比为20:1、 15:1 和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e） 步骤 （d） 中组分2用十八烷基硅烷键合的 反相硅胶分离， 用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱， 收集1014个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩得到化合物 （ ） 。 3.根据权利要求2所述的化合物 （ ） 的制备方法， 其特征在于： 步骤 （a） 中， 用75%乙醇热 回流提取， 合并提取液。 4.根据权利要求2所述的化合物 （ ） 的制备方法， 其特征在于： 所述大孔树脂为D101型 大孔吸附树脂。 5.一种药物组合物， 其特征在于： 其中含有治疗有效量的权利要求1所述的化合物 （ 。
5、） 和药学上可接受的载体。 6.权利要求1所述的化合物 （ ） 在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。 7.权利要求5所述的药物组合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 105949154 A 2 一种苯并呋喃型倍半萜类化合物及其制备方法和医药用途 技术领域 0001 本发明属于药物技术领域， 具体涉及从干燥的蛇床子中分离得到的一种苯并呋喃 型倍半萜类化合物， 含其的药物组合物及其制备方法和应用。 背景技术 0002 植物蛇床子为一年生草本植物， 高3080cm。 茎直立， 有分枝， 表面有纵沟纹， 疏生 细柔毛。 叶互生， 23回羽头细裂， 最终裂片线状披针形，。
6、 先端尖锐； 基生叶有长柄， 柄基部 扩大成鞘状。 复伞形花序顶生或腋生； 总苞片810， 线形； 花白色， 花柱基短圆锥形， 花柱细 长， 反折。 双悬果宽椭圆形， 果棱具翅。 花期47月， 果期68月。 生于原野、 田间、 路旁、 溪沟 边等潮湿处。 0003 中药蛇床子为伞形科 （Umbelliferae） 蛇床属植物蛇床Cnidiummonnieri（L.） Cuss.的干燥成熟果实。 蛇床子性温， 味辛苦， 有小毒。 外用燥湿杀虫止痒， 内服温肾壮阳， 祛 风燥湿。 用于治疗阳痿， 宫冷， 寒痹腰痛， 外治滴虫性阴道炎， 手、 足癣感染等。 国内外关于蛇 床子药理效应的报道很多， 涉。
7、及免疫、 神经、 内分泌、 心血管、 呼吸及生殖等系统， 主要表现 为抗炎、 抗过敏、 中枢抑制、 抗心律失常及抗肿瘤等作用。 0004 蛇床子主要含香豆素类化合物， 此外还有色原酮类和苯并呋喃类化合物。 蛇床子 挥发油中， 相对含量较高的组分主要有倍半萜类， 此外还有酯类和萜醇类化合物。 大量研究 证明蛇床子的有效成分为香豆素类化合物， 其中含量最高的两种香豆素类化合物为蛇床子 素 （Osthole， Ost） 、 欧前胡素 （Imperatorin， Imp） 。 0005 因此Ost及Imp经常作为评价不同来源地的蛇床子药材的质量及含蛇床子中成药 的质控指标。 由于Ost具有许多重要的药。
8、理活性包括抗癌、 抗增殖等活性， 以及Imp具有抑制 癫痫发作、 扩张血管、 抑制心肌肥大、 抑制肿瘤细胞增殖、 抗微生物、 影响药物代谢酶活性等 多种药理作用， 而受到越来越多的关注。 发明内容 0006 本发明的目的是提供一种从干燥的蛇床子中分离得到的一种苯并呋喃型倍半萜 类化合物， 含其的药物组合物及其制备方法和应用。 0007 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的： 具有下述结构式的化合物 （ ） ： 。 说明书 1/6 页 3 CN 105949154 A 3 0008 所述的化合物 （ ） 的制备方法， 包含以下操作步骤：（a） 将干燥的蛇床子粉碎， 用70 80%乙醇热。
9、回流提取， 合并提取液， 浓缩至无醇味， 依次用石油醚、 乙酸乙酯和水饱和的正 丁醇萃取， 分别得到石油醚萃取物、 乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b） 步骤 （a） 中正丁醇 取物用大孔树脂除杂， 先用10%乙醇洗脱6个柱体积， 再用70%乙醇洗脱8个柱体积， 收集70% 洗脱液， 减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物；（c） 步骤 （b） 中70%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分 离， 依次用体积比为90:1、 60:1、 35:1、 15:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分； （d） 步骤 （c） 中组分4用正相硅胶进一步分离， 依次用体积比为20:1、 15:1和5:1的二氯甲烷- 甲。
10、醇梯度洗脱得到3个组分；（e） 步骤 （d） 中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离， 用 体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱， 收集1014个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩 得到化合物 （ ） 。 0009 进一步地， 步骤 （a） 中， 用75%乙醇热回流提取， 合并提取液。 0010 进一步地， 所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。 0011 药物组合物， 其中含有治疗有效量的所述的化合物 （ ） 和药学上可接受的载体。 0012 所述的化合物 （ ） 在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。 0013 所述的药物组合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。 0014 本发明化合物用作药。
11、物时， 可以直接使用， 或者以药物组合物的形式使用。 0015 该药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物 （ ） ， 其余为药物学上可接受的、 对 人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。 0016 所述的可药用载体或赋形剂是一种或多种选自固体、 半固体和液体稀释剂、 填料 以及药物制品辅剂。 将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。 本发明药物可 通过口服或注射的形式施用于需要治疗的患者。 用于口服时， 可将其制成片剂、 缓释片、 控 释片、 胶囊、 滴丸、 微丸、 混悬剂、 乳剂、 散剂或颗粒剂、 口服液等； 用于注射时， 可制成灭菌的 水性或油性溶液、 无菌粉针、 脂质体或乳。
12、剂等。 具体实施方式 0017 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容， 但并不以此限定本发明保护范 围。 尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对 本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和范围。 0018 试剂来源： 乙醇、 石油醚、 乙酸乙酯、 正丁醇、 二氯甲烷为分析纯， 购自上海凌峰化 学试剂有限公司， 甲醇， 分析纯， 购自江苏汉邦化学试剂有限公司。 0019 实施例1： 化合物 （ ） 分离制备及结构确证 （a） 干燥的蛇床子 （6kg） 粉碎， 用75%乙醇热回流提取 （20L3次） ， 合并提取液， 浓缩。
13、至 无醇味 （6L） ， 依次用石油醚 （6L3次） 、 乙酸乙酯 （6L3次） 和水饱和的正丁醇 （6L3次） 萃 取， 分别得到石油醚萃取物、 乙酸乙酯萃取物 （381g） 和正丁醇萃取物；（b） 步骤 （a） 中乙酸乙 酯萃取物用D101大孔树脂除杂， 先用10%乙醇洗脱6个柱体积， 再用70%乙醇洗脱8个柱体积， 收集70%洗脱液， 减压浓缩得70%乙醇洗脱浓缩物 （125g） ；（c） 步骤 （b） 中70%乙醇洗脱浓缩物 用正相硅胶分离， 依次用体积比为90:1 （8个柱体积） 、 60:1 （8个柱体积） 、 35:1 （8个柱体积） 、 15:1 （10个柱体积） 和1:1 （。
14、6个柱体积） 的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到5个组分；（d） 步骤 （c） 中组分4 （27g） 用正相硅胶进一步分离， 依次用体积比为20:1 （8个柱体积） 、 15:1 （8个柱体 说明书 2/6 页 4 CN 105949154 A 4 积） 和5:1 （6个柱体积） 的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；（e） 步骤 （d） 中组分2 （15g） 用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离， 用体积百分浓度为70%的甲醇水溶液等度洗脱， 收集 1014个柱体积洗脱液， 洗脱液减压浓缩得到纯的化合物 （ ）（351mg） 。 0020 结构确证： 浅黄色胶状物， HRAPCIMS显示M+H+为m/。
15、z243.0974， 结合核磁特征可 得分子式为C15H14O3， 不饱和度为9。 核磁共振氢谱数据 H（ppm， CDCl3， 500MHz） ： H-1 （3.07， m） ， H-1 （3.45， m） ， H-2 （2.74， m， 2H） ， H-3 （5.65， t，J=6.1Hz） ， H-8 （8.03， s） ， H-12 （7.69， s） ， H- 13 （4.86， d，J=4.6Hz， 2H） ， H-14 （10.33， s） ， H-15 （1.99， s） ， 13-OH （1.72， t，J=4.8Hz） ； 核磁共 振碳谱数据 C（ppm， CDCl3， 1。
16、25MHz） ： 27.5 （CH2， 1-C） ， 25.2 （CH2， 2-C） ， 117.6 （CH， 3-C） ， 128.9 （C， 4-C） ， 119.3 （C， 5-C） ， 162.5 （C， 6-C） ， 124.8 （C， 7-C） ， 123.7 （CH， 8-C） ， 130.6 （C， 9-C） ， 135.6 （C， 10-C） ， 121.7 （C， 11-C） ， 143.1 （CH， 12-C） ， 56.2 （CH2， 13-C） ， 192.9 （CH， 14-C） ， 21.8 （CH3， 15-C） 。 红外波谱表明该化合物含有羟基 （3376cm。
17、-1） ， 羰基 （1725cm-1） ， 烯烃 （1665cm-1） 和芳香环 （1613cm-1， 1580m-1， 1468cm-1） 基团。 1H-NMR谱显示一个甲基质子信号 H1.99 （3H， s） ， 一组移向低场的羟甲基质子信号H4.86 （2H， d，J=4.6Hz） ， 两组亚甲基质子信号H3.07 （1H， m） 、 3.45 （1H， m） 与2.74 （2H， m） ， 一个环内烯烃质子信号H5.65 （1H， t，J=6.1Hz） ， 一个 环内连氧烯烃质子信号H7.69 （1H， s） ， 一个芳烃质子信号H8.03 （1H， s） ， 一个醛基质子信 号H10。
18、.33 （1H， s） ， 一个羟基质子信号H1.72 （1H， t，J=4.8Hz） 。 13C-NMR、 DEPT和HSQC谱中显 示有15个碳信号， 包括一个甲基C21.8， 三个亚甲基 （一个连氧亚甲基）C27.5、 25.2、 56.2， 四个次甲基 （一个含羰基碳， 两个烯烃碳与一个连氧烯烃碳）C117.6、 123.7、 143.1、 192.9， 以及七个季碳 （七个烯烃碳）C128.9、 119.3、 162.5、 124.8、 130.6、 135.6、 121.7； 以 上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为三环结构。 HMBC谱中， H2-13与C-7和C-12的相 关。
19、性表明C-11位连有一个羟甲基， H-14与C-10和C-8的相关性表明C-9位连有一个醛基， H3- 15与C-3与C-5的相关性可知甲基与C-4相连。 此外， 分析HMBC谱中H-3与C-2和C-4， H-8与C-7 和C-9， 以及H-12与C-6和C-11的相关性并结合1H-1HCOSY谱中H2-1/H2-2/H-3， 以及H-12/H2- 13/13-OH的相关性可以构建出该化合物的连接方式， 进而确证该化合物的结构。 综合氢谱、 碳谱、 HMBC谱和NOESY谱， 以及文献关于相关类型核磁数据， 可基本确定该化合物如下所示， 立体构型进一步通过ECD试验确定， 理论值与实验值基本一。
20、致。 0021。 0022 实施例2： 化合物 （ ） 药理作用试验 一、 材料和仪器 前列腺癌细胞株PC3 （ArCC-CRL-1435） 、 前列腺癌细胞株DU145 （ATCC-HTB-81） 。 化合物 说明书 3/6 页 5 CN 105949154 A 5 （ ） 自制， HPLC归一化纯度大于98%， 用二甲基亚矾 （DMSO） 配制成浓度为1.0g/L的储存液备 用。 CCK-8试剂盒为日本同仁化学研究所产品。 RPMI-1640培养基购自Gibco公司。 胎牛血清 （FBS） 购自Hyelone公司。 青/链霉素为上海先锋药业产品。 胰蛋白酶购自华美生物工程公 司。 二甲基亚。
21、砜 （DMSO） 购自上海华舜生物工程公司。 琼脂 （Agarose） 、 二硫苏糖醇 （DTT） 、 苯 甲基磺酞氟 （PMSF） 、 四甲基乙二胺 （TEMED） 为Sigma公司产品。 十二烷基磺酸钠 （SDs） 、 三氯 甲基烷基甲烷 （Tris） Tris-Hcl、 Tritonx-100为Promega公司产品。 丙烯酞胺、 过硫酸钱 （AP） 购于苏州化学试剂厂产品。 0023 CO2细胞培养箱 （ShellLab） ， 倒置相差显微镜 （Nikon） ， 超净工作台 （苏州净化设备 厂） ， 流式细胞仪 （BD） ， F039300A型酶标仪 （Sunrise） ， 高压蒸汽灭。
22、菌器 （HirayamaHA- 300MD） ， 低温超速离心机 （Kubota3740） ， 万向摇床 （江苏麒麟医用仪器厂TS-92） ， 电泳仪 （Gibco公司） ， LXJ-型离心机 （上海医用分析仪器厂） ， DK600型电热恒温水浴箱 （上海精密 试验设备公司） ， 电子天平 （METTLERTOLEDO） ， 台式干燥箱 （上海森信实验仪器有限公司） ， 紫外分光光度仪 （Beckman） 。 0024 二、 试验方法 1、 细胞培养与养护 1.1细胞培养 细胞株培养于肿瘤医院中心实验室。 培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基中， 另 添加谷氨酞胺 （2mmol/L。
23、） 和抗生素 （l00U/青霉素和100mg/L链霉素） ， 置37、 饱和湿度、 含 5%CO2气体的培养箱中培养。 0025 1.2细胞传代 于倒置相差显微镜下观察细胞长满贴壁， 即可传代。 传代前用75%酒精擦拭经过紫外 线照射的超净工作台和双手。 用吸管吸去培养瓶中的旧培养液， 用PBS清洗3次。 加入 0.02%EDTA-0.25%胰蛋白酶液2mL进行消化， 静置约5分钟， 并不时在倒置相差显微镜下观 察， 当胞质回缩， 细胞之间不再连接成片时， 加入适量含血清之新鲜培养基终止胰蛋白酶的 作用。 用滴管将已经消化的细胞吹打成细胞悬液， 吸入10mL离心管中平衡离心 （1000转/ 分。
24、） 5分钟。 弃去上清液， 加入2mL培养液， 用滴管轻轻吹打细胞制成细胞悬液， 1:23分装 入新培养瓶， 添加培养液适量于孵箱中继续培养。 0026 2、 细胞形态学观察 倒置显微镜观察:将对数生长期PC3和DU145细胞接种于6cm培养皿， 培养24h后加入 10.0mgL-1， 化合物 （ ） 处理24， 48， 72h后分别在倒置相差显微镜下观察细胞形态改变并记 录。 0027 3、 细胞毒试验 （CCK-8法） 培养瓶中的细胞消化成单细胞悬液， 细胞计数后按照3104个细胞/孔接种于96孔 板， 每孔加0.lmL培养基， 常规培养于37、 含5%CO2气体的培养箱中。 试验分组:设。
25、阴性对 照组 （有细胞但不加药， 0.1%DMSO） ， 空白对照组 （无细胞仅有培养液） ， 化合物 （ ） 分别 2.5mg/L， 5.0mg/L， 10.0mg/L和20.0mg/L共6组。 24小时后观察细胞贴壁生长良好， 分别 按上述试验分组向96孔板内加药， 每组设6-8个重复孔。 加药后将96孔板移入37、 含5% CO2气体的培养箱中继续分别培养24、 48和72小时。 每组试验结束时每孔加入CCK-810 L， 37培养箱中继续培养4小时后酶标仪检测450每孔的吸光度 （OD） 值， 测定波长为450nm， 说明书 4/6 页 6 CN 105949154 A 6 参考波长为。
26、600nm。 按照以下公式计算出细胞存活率 （cellviability） ， 然后绘制成图 表， 存活率为50%时的值即为IC50。 细胞存活率 （%） =(As-Ab)/(Ac-Ab)100%。 其中As为试 验孔， Ac为对照孔， Ab为空白孔。 0028 4、 集落形成试验 取对数生长期细胞， 计数后以3l02个接种于6孔板， 每孔加2mL培养基， 常规培养于 37、 含5%CO2气体的培养箱中。 24h后观察细胞贴壁生长良好， 分别加入不同浓度 （0， 2.5， 5.0， 10.0， 20.0mg/L） 化合物 （ ） 处理， 每组设3个重复孔。 加药后将6孔板移入37、 含5%CO。
27、2气体的培养箱中继续14天。 10%甲醇固定， Giemsa染色， 计算每孔集落数 （50个 细胞的计为一个集落） 。 计算集落形成率:集落总数/接种细胞数100%。 0029 三、 结果及结论 1、 化合物 （ ） 气对PC3和DU145细胞形态的影响 镜下见对照组细胞贴壁生长， 相邻细胞融合成片， 细胞呈类圆形或梭形， 体积较大， 排 列紧密， 边缘光滑， 胞质饱满， 核膜、 核仁等结构轮廓明显， 细胞生长迅速； 经10.0mg/L化合 物 （ ） 处理后， 细胞密度逐渐降低， 生长速度明显减慢至几乎停滞， 细胞逐渐脱落并漂浮于 培养液中。 细胞体积缩小， 胞膜皱缩， 成小圆形或不规则形态。
28、， 胞内多见小颗粒状物质。 药物 作用时间越长， 细胞形态学改变越明显。 0030 2、 细胞毒试验 不同浓度化合物 （ ） 对前列腺癌细胞株PC3和DU145的生长均有抑制作用。 2.5， 5.0， 10.0， 20.0mg/L化合物 （ ） 作用两种细胞24， 48和72h后的存活率如下表所示 （表l及表2） 。 其 中， 10.0mg/L化合物 （ ） 作用于PC3和DU145细胞24， 45， 72h后的细胞存活率分别为56.2%， 42.5%， 24.3%和50.8%， 32.6%， 20.7%； 2.5， 5.0， 10.0， 20.0mg/L， 化合物 （ ） 作用两种细胞 72。
29、h后的存活率分别为54.3%， 37.7%， 24.3%， 13.2%和52.4%， 32.8%， 20.7%， 11.2%。 两因素方 差分析示不同浓度与不同时间处理组之间差别具有统计学意义 （P0.05） ， 提示化合物 （ ） 对PC3和DU145的生长抑制作用呈时间浓度依赖。 0031 3、 集落形成试验 试验显示， 对照组PC3和DU145的集落形成率分别为67.7和64%， 而2.5， 5.0， 10.0， 20.0mg/L化合物 （ ） 处理组分别为60.7%， 51.3， 39.3%， 27.0%和49.7%， 34.0%， 27.7%， 15.7% （见表3） 。 这进一步证。
30、实了化合物 （ ） 对PC3和DU145细胞具有增殖抑制作用。 0032 结论， 本试验中通过CCK-8法和集落形成试验来验证化合物 （ ） 对前列腺癌细胞株 PC3和DU145的作用， 且抑制作用具有浓度时间依赖性关系。 化合物 （ ） 可能成为晚期前 列腺癌治疗中的一个具有潜力的选择。 0033 表l不同浓度化合物 （ ） 作用于PC3后的细胞存活率 表2不同浓度化合物 （ ） 作用于DU145后的细胞存活率 说明书 5/6 页 7 CN 105949154 A 7 表3不同浓度化合物 （ ） 作用下PC3和DU145的集落形成率 实施例3 片剂的制备： 按实施例1方法先制得化合物 （I）。
31、 ， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸或 甲酸或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 按其与赋形剂重量比为1:7的比例 加入赋形剂， 制粒压片。 0034 实施例4 口服液的制备： 按实施例1方法先制得化合物 （I） ， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸 或甲酸或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 按常规口服液制法制成口服液。 0035 实施例5 胶囊剂或颗粒剂的制备： 按实施例1方法先制得化合物 （I） ， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸或甲酸或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 按其与赋形剂重量比 为1:9的比例加入赋形剂， 制成胶囊或颗粒剂。 0。
32、036 实施例6 注射液的制备： 按实施例1方法先制得化合物 （I） ， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬酸 或甲酸或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 按常规加注射用水， 精滤， 灌封 灭菌制成注射液。 0037 实施例7 无菌粉针的制备： 按实施例1方法先制得化合物 （I） ， 以及利用有机酸如酒石酸、 或柠檬 酸或甲酸或乙二酸等、 无机酸如盐酸或硫酸或磷酸制成的盐， 将其溶于无菌注射用水中， 搅 拌使溶， 用无菌抽滤漏斗过滤， 再无菌精滤， 分装于安瓿中， 低温冷冻干燥后无菌熔封得粉 针剂。 0038 上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容， 但并不以此限定本发明的保护 范围。 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。 说明书 6/6 页 8 CN 105949154 A 8 。