一种制备手性1,2,3,4四氢1萘甲酸的方法.pdf

本发明提供一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法，该方法以手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇为原料，在氧化剂存在下将其氧化得到相应构型的羧酸。该方法路线简短，操作方便，收率高，操作简便，适于工业化生产。

1.  一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法，其特征在于，将手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇在氧化剂存在下于溶剂中进行反应，得到相应的目标化合物。

2.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸是(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸和(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸。

3.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇指(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇和(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇。

4.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂选自三氧化铬、硝酸或高锰酸钾，或选自2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶类化合物与次氯酸钠、次溴酸钠、亚氯酸钠、三氯异氰脲酸、溴化钠或溴化钾的组合体系。

5.  根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的氧化剂选自2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶类化合物与次氯酸钠、次溴酸钠、亚氯酸钠、三氯异氰脲酸、溴化钠或溴化钾的组合体系。

6.  根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述的2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶类化合物选自2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶、2，2，6，6-四甲基-4-羟基氮氧自由基哌啶或2，2，6，6-四甲基-4-甲氧基氮氧自由基哌啶。


7.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、水、缓冲溶液或其混合物。

8.  根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液或碳酸盐缓冲溶液。

9.  根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的溶剂用量为5-100ml溶解1g手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇。

10.  根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的溶剂用量为10-50ml溶解1g手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇。

11.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇与氧化剂的摩尔比为1∶1.5～3。

12.  根据权利要求11所述的方法，其特征在于，手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇与氧化剂的摩尔比为1∶2。

13.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为-100-100℃。

14.  根据权利要求13所述的方法，其特征在于，反应温度为-80-50℃。

15.  根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为20分钟至20小时。

16.  根据权利要求15所述的方法，其特征在于，反应时间为20分钟至40分钟。

一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron)，商品名阿乐喜(Aloxi)，属于5-HT₃受体拮抗剂，用于预防在实施中度或高度致呕吐性化疗方案时所引起的急性和迟发性呕吐。由瑞士Helsinn公司研发，2003年9月在美国首次上市。2006年该药全球销售额达到2.5亿美元。该药的特点是剂量低，作用时间长，毒副作用小，在止吐药物中占据重要地位。
文献US5510486报道盐酸帕洛诺司琼关键中间体(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的合成是通过拆分的方法，以奎宁为拆分剂拆分消旋的1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸得到单一的光学异构体，拆分收率28.3％。该路线操作繁琐，收率较低，成本较高，不利于实现大量生产。

文献Tetrahedron：Asymmetry 12(2001)669-675报道一种利用三氧化铬/硫酸氧化1，2，3，4-四氢-1-萘甲醛制备1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法，收率85％，但产物需要用HPLC分离得到，且使用三氧化铬氧化剂环境污染严重。

发明内容
因此，本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、收率高、操作简便的手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸，尤其是(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸(盐酸帕洛诺司琼关键中间体)的制备方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化操作的合成方法。
本发明通过以下技术方案来实现：
提供一种制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的方法，该方法是将手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇在氧化剂存在下于溶剂中进行反应，得到手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸：

本发明所述制备方法具体包括如下步骤：
将手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇和氧化剂按一定摩尔比在溶剂中于一定温度下反应至底物反应完全。目标产物手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸，收率达80％以上，产物比旋度与文献值相当。
所述的氧化剂可以选自三氧化铬、硝酸或高锰酸钾等化合物，也可以选自2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶类化合物与三氯异氰脲酸、次氯酸钠、次溴酸钠、亚氯酸钠、溴化钠或溴化钾等化合物的组合体系，优选为2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶类化合物与三氯异氰脲酸、次氯酸钠、次溴酸钠、亚氯酸钠、溴化钠或溴化钾等化合物的组合体系。
所述的溶剂可以选自乙腈、丙酮、二氯甲烷、水或缓冲溶液，也可以是上述溶剂的混合物。
所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲溶液、碳酸盐缓冲溶液。
所述的溶剂用量优选为5-100ml溶剂溶解1g手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，更优选为10-50ml溶解1g手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇。控制溶剂用量有助于缩短反应时间并减少杂质生成。
手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇和氧化剂按摩尔比优选为1∶1.5～3，更优选为1∶2。
本发明方法的反应温度为-100至100℃，优选-80-50℃；反应时间为20分钟至20小时，优选20分钟至40分钟。
采用本发明的方法制备手性1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸具有以下优点：
1.本发明中所使用的原料、试剂价廉易得，成本低。
2.本发明中所使用的方法条件温和，收率高。
3.本发明中所使用的方法路线简短、操作简便，适于工业化生产。
综上所述，本发明采用了一条操作简便，成本低廉的制备方法，使用价廉易得原料氧化得到所需的目标产物，反应条件温和，产物易于分离提纯，易于实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
于100ml丙酮中投入5.00g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，冰水浴冷却至-78℃，搅拌下滴加20mlJones试剂(由5.34g三氧化铬溶于4.6ml浓硫酸并用水稀释至20ml得到)，约1小时滴加完毕，保温反应2小时，将反应液倒入约30ml冰水中，充分搅拌后，用二氯甲烷(20ml×3)萃取，合并有机层并用水(20ml×3)洗涤，然后用5％氢氧化钠水溶液(20ml)萃取有机层，将氢氧化钠层乙酸乙酯(20ml)洗涤后加浓HCl调pH为2～3，然后用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂得4.15g淡黄色固体，于正己烷中重结晶后得3.88g白色晶体，收率71.5％，[α]_D²⁰-61.4(c＝1，甲苯)，文献值[α]_D²⁰-62.8(c＝1，苯)。
¹H NMR(CDCl₃)δ：7.08-7.24(4H，m)3.84(1H，t)，2.72-2.87(2H，m)，2.16-2.23(1H，m)，1.95-2.06(2H，m)，1.75-1.81(1H，m)
ESI-MS(m/z)：199.1(M⁺+Na)。
实施例2
(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
于50ml二氯甲烷中投入5.00g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，冰水浴冷却至-78℃，搅拌下滴加20ml Jones试剂(由5.34g三氧化铬溶于4.6ml浓硫酸并用水稀释至20ml得到)，约1小时滴加完毕，保温反应2小时，将反应液倒入约30ml冰水中，充分搅拌后分取有机层，水层用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有机层并用水(20ml×3)洗涤，然后用5％氢氧化钠水溶液(20ml)萃取有机层，将氢氧化钠层乙酸乙酯(20ml)洗涤后加浓HCl调pH为2～3，然后用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂后得4.07g淡黄色固体，于正己烷中重结晶后得3.80g白色晶体，收率70.0％，[α]_D²⁰61.3(c＝1，甲苯)文献值[α]_D²⁰62.4(c＝1，苯)。
¹H NMR(CDCl₃)δ：7.07-7.24(4H，m)，3.82(1H，t)，2.72-2.87(2H，m)，2.15-2.23(1H，m)，1.95-2.06(2H，m)，1.75-1.81(1H，m)
ESI-MS(m/z)：199.1(M⁺+Na)
实施例3
(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
于200ml丙酮中投入4.00g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，60ml碳酸盐缓冲溶液，冰水浴冷却至-20℃，加入0.49g溴化钠，0.08g 2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶(TEMPO)，于搅拌下加入三氯异氰尿酸(TCCA)3.50g，约30分钟加毕，保温反应1.5小时，加入12ml异丙醇，过滤，减压蒸去约1/2溶剂，加入60ml饱和碳酸钠水溶液，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取，分取水层加浓盐酸调pH值为2～3，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取，合并有机相用5％NaOH水溶液萃取，将水层加浓盐酸调pH值为2～3，用二氯甲烷(15ml×2)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂后得3.95g类白色固体，于正己烷中重结晶后得3.69g白色晶体，收率85.1％，[α]_D²⁰-61.4(c＝1，甲苯)。
实施例4
(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
在室温下于30ml二氯甲烷、10ml水的混和溶剂中投入3.0g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，冰水浴冷却至0℃，加入0.7g溴化钾、0.06g2，2，6，6-四甲基-4-羟基氮氧自由基哌啶(HOT)，于搅拌下同时滴加49ml 5.25％(有效氯)次氯酸钠水溶液，约2小时滴加完毕，升温至20℃反应约1小时后加入120ml水，然后滴加2mol/L氢氧化钠水溶液调pH值为8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水层加浓盐酸调pH为2～3，然后用二氯甲烷(90ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后得2.77g白色固体，于正己烷中重结晶后得2.64g白色晶体，收率81.2％，[α]_D²⁰-61.3(c＝1，甲苯)。
实施例5
(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
在室温下于30ml二氯甲烷、10ml水的混和溶剂中投入3.0g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，冰水浴冷却至0℃，加入0.7g溴化钾、0.08g2，2，6，6-四甲基氮氧自由基哌啶(MOT)，于搅拌下滴加50ml0.75mol/L次溴酸钠水溶液，约2小时滴加完毕，升温至20℃反应约0.5小时后加入120ml水，然后滴加2mol/L氢氧化钠水溶液调pH值为8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水层加浓盐酸调pH为2～3，然后用二氯甲烷(90ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后得2.81g白色固体，于正己烷中重结晶后得2.63g白色晶体，收率80.9％，[α]_D²⁰61.6(c＝1，甲苯)。
实施例6
(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
在室温下于30ml丙酮、30ml磷酸盐缓冲溶液的混和溶剂中投入3.0g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇、0.14g2，2，6，6-四甲基-4-羟基氮氧自由基哌啶(TEMPO)，于搅拌下同时滴加18.5ml 2mol/L的亚氯酸钠水溶液，约1小时滴加完毕，升温至50℃反应约20小时后加入120ml水，然后滴加2mol/L氢氧化钠水溶液调pH值为8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水层加浓盐酸调pH为2～3，然后用二氯甲烷(90ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后得2.89g白色固体，于正己烷中重结晶后得2.72g白色晶体，收率83.6％，[α]_D²⁰62.1(c＝1，甲苯)。
实施例7
(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
在室温下于30ml乙腈、23ml磷酸盐缓冲溶液的混和溶剂中投入3.0g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇、0.15g2，2，6，6-四甲基-4-羟基基氮氧自由基哌啶(HOT)，于搅拌下同时滴加18.5ml 2mol/L的亚氯酸钠水溶液和0.44ml 5.25％(有效氯)次氯酸钠水溶液，约1小时滴加完毕，升温至35℃反应约0.5小时后加入120ml水，然后滴加2mol/L氢氧化钠水溶液调pH值为8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水层加浓盐酸调pH为2～3，然后用二氯甲烷(90ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后得3.02g白色固体，于正己烷中重结晶后得2.87g白色晶体，收率88.2％，[α]_D²⁰-62.2(c＝1，甲苯)。
实施例8
(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
在室温下于90ml乙腈、67ml磷酸盐缓冲溶液的混和溶剂中投入3.0g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇、0.22g2，2，6，6-四甲基-4-甲氧基氮氧自由基哌啶(MOT)，于搅拌下同时滴加18.5ml 2mol/L的亚氯酸钠水溶液和1.0ml3.3mol/L次溴酸钠水溶液，约1小时滴加完毕，升温至30℃反应约0.5小时后加入120ml水，然后滴加2mol/L氢氧化钠水溶液调pH值为8，用乙酸乙酯(90ml)萃取，分取水层加浓盐酸调pH为2～3，然后用二氯甲烷(90ml×2)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后得2.93g白色固体，于正己烷中重结晶后得2.78g白色晶体，收率85.2％，[α]_D²⁰62.5(c＝1，甲苯)。
实施例9
(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
于50ml丙酮、6ml 5.5mol/L中投入5.00g(R)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇，冰水浴冷却至-15℃，搅拌分批加入7.3g高锰酸钾，约1小时加毕，保温反应2小时，过滤，用乙酸乙酯(20ml)萃取，分取水层加浓HCl调pH为2～3，然后用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂后得4.67g淡红色固体，于正己烷中重结晶后得4.42g白色晶体，收率81.5％，[α]_D²⁰61.6(c＝1，甲苯)。
实施例10
(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲酸的制备
在室温下向4.0g(S)-1，2，3，4-四氢-1-萘甲醇中加入约1ml 50％硝酸，搅拌15分钟后滴加约8.0ml 50％硝酸，约1小时滴加完毕，升温至50℃反应约1小时，用二氯甲烷(15ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压回收溶剂后得3.78g淡黄色固体，于正己烷中重结晶后得3.50g白色晶体，收率80.6％，[α]_D²⁰-61.0(c＝1，甲苯)。