酮连氮化合物的制备方法.pdf

本发明涉及式(1)表示的酮连氮化合物的制备方法，它是由式(2)表示的酮化合物、氨和氧化剂制备式(1)表示的酮连氮化合物的方法，其中，在流路宽度为2～10000μm的管状反应器中，使含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液与含有氧化剂的水溶液接触。式(1)中，R1和R2相同或不同，表示C1-6烷基，或者R1与R2相互键合而形成直链状C2-7亚烷基。式(2)中，R1和R2与上述相同。

1.  式(1)表示的酮连氮化合物的制备方法，它是由式(2)表示的酮化合物、氨和氧化剂制备式(1)表示的酮连氮化合物的方法，其中，在流路宽度为2～10000μm的管状反应器中，使含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液与含有氧化剂的水溶液相接触，

式中，R¹和R²相同或不同，表示C_1-6烷基，或者R¹与R²相互键合形成直链状C_2-7亚烷基；

式中，R¹和R²与上述相同。

2.  权利要求1所述的制备方法，其中，氧化剂为过氧化氢水溶液或者次氯酸钠。

3.  权利要求2所述的制备方法，其中，相对于过氧化氢1摩尔，使用式(2)表示的酮化合物2～5摩尔和氨2～10摩尔。

4.  权利要求2所述的制备方法，其中，相对于次氯酸钠的有效氯1摩尔，使用式(2)表示的酮化合物2～50摩尔和氨2～400摩尔。

5.  权利要求1所述的制备方法，其中，在包含含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液和含有氧化剂的水溶液的反应液中，氧化剂为1.6～20重量％。

酮连氮化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及酮连氮化合物的制备方法。
背景技术
酮连氮可用作水合肼的合成中间体，已知可由过氧化氢、氨和酮来制备(非专利文献1和2)。这些反应的过程中生成的肼由于与残留的氧化剂反应而使该肼分解，从而有可能使作为目的产物的酮连氮的收率降低。另外，酮、胺和生成的肼会发生复杂的副反应，例如副产出下述式(A)或(B)表示的、难以除去的高沸点有机物。

[R′或R″可以相同或不同，表示甲基或乙基。]
为此，在实际操作中大量过剩地使用酮和氨进行反应，以便快速地消耗掉所使用的氧化剂。但是，由于大量使用酮和氨，结果使得，反应液中的酮连氮的浓度极度降低，通常为3％以下。
非专利文献1：Kirk-Othmer第3版、第12卷、734～755页、
非专利文献2：《肼性质及其应用》(横田俊雄著、地人书馆1968年3月发行)
为了从得到的酮连氮制得水合肼，一般是通过将生成的含有酮连氮的水溶液加压蒸馏来制备。
但是，如果反应液中的酮连氮浓度低，则在获得水合肼的反应中必须供应巨大的能量来进行加压蒸馏，这是存在的问题。
为了避免该问题而在能使生成的酮连氮成为高浓度的条件下进行反应时，如上所述，除了酮连氮的生成收率降低以外，还会在所制备的水合肼中混入成为杂质的副产物。
本发明的课题在于，提供酮连氮化合物的制备方法，该方法能够以高收率制备酮连氮化合物，可以抑制副产物的生成，可以获得酮连氮化合物的高浓度反应液。
发明内容
本发明涉及以下的发明。
1.式(1)表示的酮连氮化合物的制备方法，它是由式(2)表示的酮化合物、氨和氧化剂制备式(1)表示的酮连氮化合物的方法，其中，在流路宽度为2～10000μm的管状反应器中，使含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液与含有氧化剂的水溶液接触。

式中，R¹和R²相同或不同，表示C_1-6烷基，或者R¹与R²相互键合形成直链状的C_2-7亚烷基；

式中，R¹和R²与上述相同。
2.上述的制备方法，其中，氧化剂为过氧化氢水溶液或者次氯酸钠。
3.上述的制备方法，其中，相对于过氧化氢1摩尔，使用式(2)表示的酮化合物2～5摩尔和氨2～10摩尔。
4.上述的制备方法，其中，相对于次氯酸钠的有效氯1摩尔，使用式(2)表示的酮化合物2～50摩尔和氨2～400摩尔。
5.上述的制备方法，其中，在包含含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液和含有氧化剂的水溶液的反应液中，氧化剂为1.6～20重量％。
本发明人等为了解决上述课题而进行了精心研究，结果发现，通过使由酮、氨和氧化剂制备酮连氮的反应在具有极小流路宽度的管状反应器内进行，可以使得，即便所生成的酮连氮化合物为高浓度的反应液，也能抑制副产物的生成，并能以高收率生成酮连氮化合物，至此完成了本发明。
本说明书中，各取代基为以下含义。
作为C_1-6烷基，可列举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等碳数1～6的直链状或者支链状的烷基。
作为直链状的C_2-7亚烷基，可举出亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、七亚甲基。
本发明涉及通过使含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液与含有氧化剂的水溶液在管状反应器中接触来制备式(1)表示的酮连氮化合物的方法。
作为在本发明的制备方法中使用的式(2)表示的酮化合物，可举出例如，丙酮、2-戊酮、3-戊酮、丁酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、环丁酮、环戊酮、环己酮。特别优选丙酮、丁酮、或者甲基异丁基酮。
在本发明的制备方法中所使用的氨，可以使用市售的氨水，但通过将氨气导入水中可以配制任意高浓度的氨水，因此是优选的。
含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液是将式(2)表示的酮化合物和氨溶解在水中而形成的水溶液，例如，可以通过将式(2)表示的酮化合物投入到氨水，使其溶解混合后，根据需要稀释至规定浓度来配制，也可以将式(2)表示的酮化合物的水溶液与氨水混合来配制。
另外，也可以将预先配制的含有式(2)表示的酮化合物和氨的水溶液导入到管状反应器内用于反应，或者将式(2)表示的酮化合物的水溶液和氨水各自从不同的导入口导入到管状反应器内，使它们在流路内接触。
在含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液中，当一部分或者全部发生反应时，可以认为，生成了下述式(3)表示的酮亚胺化合物。

[式中，R¹和R²与上述相同。]
上述酮亚胺化合物1摩尔相当于式(2)表示的酮化合物1摩尔和氨1摩尔。
作为在本发明的制备方法中使用的氧化剂，可举出次氯酸钠或者过氧化氢。
作为过氧化氢，可以使用市售品，通常可以使用30～90重量％的过氧化氢水溶液。这些过氧化氢中，也可以含有磷酸等通常使用的过氧化氢的稳定化剂。
作为次氯酸钠，可以使用作为市售品的、有效氯浓度为10～20重量％的次氯酸钠水溶液，或者也可以根据制备装置、条件来适宜选择使用可降低制备时副产的氯化钠量的脱盐次氯酸钠。
对于式(2)表示的酮化合物、氨和氧化剂的用量，当使用过氧化氢作为氧化剂时，例如，相对于过氧化氢1摩尔，式(2)表示的酮化合物为2～5摩尔、优选3～4摩尔左右即可，氨为2～10摩尔、优选3～4摩尔左右即可。
另外，当使用次氯酸钠作为氧化剂时，相对于次氯酸钠的有效氯1摩尔，式(2)表示的酮化合物只要为2～50摩尔、优选为4～40摩尔左右即可，氨只要为2～400摩尔、优选为3～300摩尔左右即可。
本发明的制备方法中，氧化剂的使用浓度可以在宽范围中设定，在包含含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液和含有氧化剂的水溶液的反应液中，氧化剂的使用浓度可以为0.1～30重量％，优选为1.6～20重量％，更优选为2～15重量％。
通常，在制备酮连氮的方法中，为了控制与反应过程中生成的肼的反应，优选按照能使反应液中的肼或者酮连氮的浓度成为3重量％以下的条件来进行。因此，当使用过氧化氢作为氧化剂时，所用的临界浓度必须为1重量％左右。
根据本发明的制备方法，作为反应液中氧化剂的使用浓度，低浓度当然是没有问题的，即使为高浓度，也不会影响式(1)表示的酮连氮化合物的生成收率。例如，在使用2重量％的氧化剂时，理论上生成相当于反应液的约6.6重量％的酮连氮化合物。
当使用过氧化氢作为氧化剂时，优选使用具有催化剂作用的化合物，例如可优选使用特开2004-67633号公报中记载的酰胺化合物、铵盐、或腈化合物，以及将有机砷化合物和羧酸化合物溶解于水和醇的混合溶剂中形成的工作液。
该工作液在与含有氧化剂的水溶液接触或者混合之前，优选先与含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液接触或者混合。
另外，在工作液中，也可以添加所使用的式(2)表示的酮化合物或者氨的一部分。
予以说明，使用该工作液时，上述氧化剂在反应液中的使用浓度，也就是在包含该工作液、含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液和含有氧化剂的水溶液的反应液中的浓度。
反应通常在30～110℃、优选在30～70℃下进行。当反应温度低于30℃时，反应收率降低，另外，在高于110℃时，会由于过氧化氢或者次氯酸钠发生分解而使反应收率稍有降低。另外，反应压力可以是任意的，但在常压下进行反应较为容易。
本发明反应中得到的式(1)表示的酮连氮化合物，可以采用例如利用混合-澄清槽或离心分离机的液液分离法、液-液萃取、蒸馏等公知的方法、以及将这些方法组合而成的方法，将其从反应液中取出。
本发明中使用的管状反应器，具有液体的导入口和排出口，以及可让液体从导入口流动到排出口的流路。该管状反应器的结构，优选具有2个或3个导入口，从各导入口导入不同的流体，各流体相互接触后，从排出口排出；流路可以形成例如T字形或者Y字形分叉的形状。以下有时将各流体接触的流路部分称为反应流路。
这种管状反应器可以通过在基板表面采用层压、粘贴、蚀刻、LIGA[光刻(Lithographie)，电铸(Galvanoformung)，注塑(Abformung)]工艺、切削、模塑成型等方法形成流路来制造，也可以使用Arbiotec公司制的微流体芯片、MikrotechnikMarinz公司制的微型反应器、Cellular Process Chemistry公司制的Selecto或者Cytos等市售的反应器。
流路的截面形状没有特殊限制，可举出例如三角形、正方形、长方形、五边形、六边形、八边形等多边形、圆形、椭圆形等。
另外，流路的表面可以是光滑面，也可以具有微小的凹凸，也可以根据场合在该凹凸部位形成螺旋。
该流路的宽度，即，流路宽度为2～10000μm，优选为5～5000μm，当流路宽度小于2μm时，析出的固形物堵塞流路的危险性大，而当大于10000μm时，难以获得作为本发明目的的效果。予以说明，本说明书中，流路宽度是指能够使2种以上流体相互接触的部分的流路最大宽度，在截面为圆形的流路中，该流路宽度的含义相当于直径。
该流路的长度，在反应流路中，只要在0.01～100m左右、优选在0.05～10m左右范围内适宜设定即可，流路不仅可以是直管状，也可以是弯管状，还可以是圆形、椭圆形、矩形的螺管状、螺旋状。
以下简单地说明使用图1的管状反应器的本发明的制备方法。例如，从导入口a(2)导入含有式(2)表示的酮化合物的水溶液，从导入口b(3)导入含有氨的水溶液，使它们在流路(5a)内进行混合，形成含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液，另外，从导入口c(4)导入含有氧化剂的水溶液，由此可以使含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液与含有氧化剂的水溶液在后续的流路内接触或者混合，使生成的式(1)表示的酮连氮化合物从排出口(6)与反应液一起取出。
另外，当使用过氧化氢作为氧化剂时，从导入口a(2)导入由含有式(2)表示的酮化合物的水溶液与含有氨的水溶液经预先混合而成的水溶液，从导入口b(3)导入工作液，使它们在流路(5a)内接触或者混合，形成含有式(2)表示的酮化合物和氨的溶液，另外，从导入口c(4)导入含有氧化剂的水溶液(过氧化氢水溶液)，由此可以制备式(1)表示的酮连氮化合物。
本发明的制备方法中使用的管状反应器，优选按照下述条件进行设计，即，当从导入口导入的2种以上的流体在反应流路中进行接触或者混合并流通时，各流体可形成层流状态。
层流状态用下述式(1)表示的雷诺数来表示，优选至少小于2300，更优选为100以下。
Re＝LUρ/η(1)
[式中Re表示雷诺数；L表示流路的长度；U表示流体的流速；ρ表示流体的密度；η表示流体的粘度系数。]
本发明中使用的具有微细构造的反应器，在反应器中流动的流体的压力变动越小，接触或者混合的效率就越高，从而抑制了伴随而来的局部温度上升和副反应，结果可以使反应效率增大。
压力变动幅度为5％以下，优选为2％以下，特别优选为1％以下。
当压力变动幅度在5％以上时，伴随其变动，流体的流量、流速发生变动，不能维持均匀的接触或混合比率，结果，反应效率降低。
流体的导入方法，只要是能够导入具有稳定的流量(流速)和压力的流体，能够形成稳定的层流构造的导入方法，就没有特殊限定，优选使用例如注射泵、活塞泵、隔膜泵、柱塞泵、齿轮泵、蠕动泵、螺旋泵、导叶泵等泵类，这些泵类可以单独使用1种或者将2种以上组合使用。
本发明中使用的管状反应器，根据其反应条件，可以安装使用例如冷却装置、加热装置、电控装置、分析装置等适宜选择的附加装置。
通过将多个上述的管状反应器并列或者层叠来使用，可以在工业上进行大批量生产。
附图说明
图1为本发明制备方法中使用的管状反应器的一例的图。
图2为示出本发明实施例中使用的管状反应器的一例的图。
1：基板、2：导入口a、3：导入口b、4：导入口c、5：流路、5a：流路的一部分、6：排出口
具体实施方式
以下举出参考例、实施例、试验例来具体地说明本发明，但本发明不受这些例子的任何限定。
以下用参考例、实施例和比较例具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
参考例1(管状反应器的制备)
在30mm×70mm×2mm的钠钙玻璃板上使用切削加工机(具有小型组合加工中心机床EGX-300、Roland公司制)，按下述条件制造管状反应器。
切削钻头：直径0.5mm和0.2mm的电沉积金刚钻棒(A2505、A2502、MINIMO公司制)
切削条件：XY轴方向速度0.5mm/sec、Z轴方向速度0.5mm/sec、切削间距0.01mm、主轴旋转数15000rpm
流入和排出口：使用直径1.00mm的超硬钻头(A2501)进行加工
将得到的加工钠钙玻璃板和未加工玻璃板层合，在660℃下熔接5小时以上，如此制成具有宽100～500μm、深100～200μm、长150mm(a-b：50mm、b-排出口：100mm)的流路的反应器(图2)。
予以说明，该反应器具备恒温装置，在各导入口(导入口A-C)处安装有注射泵(KD科学公司制)。
实施例1
将二甲胂酸33重量％、甲胂酸7重量％、乙酸20重量％、水7重量％、氨6重量％、乙二醇27重量％混合，制成工作液100g。
将参考例1中制成的管状反应器的恒温装置设定在50℃，然后使用注射泵从导入口A导入工作液，从导入口B导入23％氨水24g和丁酮46g的水溶液，从导入口C导入60％过氧化氢水溶液17g。关于该导入操作，各溶液的混合比率按照10∶7∶2的比例进行设定，反应液的流量(从图2的b到排出口的流量)为4.5ml/min。此时的雷诺数约为2。
向从排出口排出的反应液中，加入过量的丁酮，然后，用高效液相色谱(HPLC)在下述条件下进行测定，通过与标准品进行比较，求出丁酮连氮的生成量。
(HPLC条件)
柱子：Inertsil ODS-3(φ4.6×250mm、GL科学公司制)
柱温：40℃
流动相：乙腈/20mmol磷酸缓冲液(pH7)＝2/8
流速：1.0ml/min
检测器：UV(λ235nm)
进样量：3μl
结果确认，相对于所添加的过氧化氢，以94％的收率生成目的产物丁酮连氮。
实施例2
使用注射泵从参考例1中制成的管状反应器的导入口A导入23％氨水溶液813g，从导入口B导入丙酮174g，从导入口C导入有效氯量为17％的次氯酸钠水溶液253g。关于该导入操作，各溶液的混合比率按照81∶17∶25的比例进行设定，反应液的流量(从图2的b到排出口的流量)为1.5ml/min。此时的雷诺数约为1.5。
用下述气相色谱分析从排出口排出的反应液，从使用标准品的校准曲线求出二甲酮(丙酮)连氮的生成量。
(气相色谱分析条件)
柱子：PEG20M+KOH(10+10％)在Chromosorb W N上
AW 80/100目2.1m
柱温：170℃
注射温度：230℃
载气：N₂ 40ml/min
检测器：FID
注入量：0.5μl
结果确认，相对于所添加的次氯酸钠的有效氯量，以96％的收率生成目的产物二甲酮连氮。
参考例2
将实施例1中得到的含有丁酮连氮的反应液加压蒸馏(内温：～150℃、2229hPa)，将馏分中的丁酮降低至检测界限以下的时间点作为终点(气相色谱分析)。
进而，将得到的残留成分在160hPa下减压蒸馏，按照残留成分成为80％水合肼水溶液的条件进行调节。将该80％水合肼水溶液冷却至室温后，过滤分离不溶物和析出物，得到目的产物80％水合肼水溶液(收率：96％，以酮连氮为基础)。
对水合肼采用下述滴定方法计算出其含量。
<水合肼含量>
使用全量吸移管，精确量取试样10mL，加入到100mL容量瓶中，用去离子水补足余量。进而使用全量吸移管将该溶液精确量取10mL，转移至三角烧瓶中。然后，添加去离子水约90mL、硫酸(1+1)(将浓硫酸用相同体积的水稀释)约5mL后，煮沸蒸发至液量变成一半。向冷却了的溶液中添加若干过量的碳酸氢钠(残留若干结晶的程度)，用1/10当量的碘进行滴定。使用淀粉作为指示剂。水合肼含量(w/v％)按照下述式计算。
水合肼含量(w/v％)＝100×(0.00125×100×F×A/10×10)＝0.125×F×A
A：1/10N碘滴定量(mL)
F：1/10N碘滴定度＝精确量取的碘的量/25.3809(g)
溶解于1000mL的去离子水中
参考例3
将实施例2中得到的含有二甲酮连氮的反应液通过采用与参考例2相同的方法，得到80％水合肼水溶液(收率：95％，从酮连氮中)。
比较例1
将含有二甲胂酸33重量％、甲胂酸7重量％、乙酸20重量％、水7重量％、氨6重量％、乙二醇27重量％的工作液100g加入到200cc的带有搅拌机的反应器(四颈瓶)中，保持在60℃，同时，花30分钟添加23％氨水溶液24g、丁酮46g和60％过氧化氢水溶液8.5g，使它们反应80分钟。将得到的反应混合物按照实施例1中记载的HPLC条件进行分析，结果确认，相对于所添加的过氧化氢，以67％的收率生成丁酮连氮。
另外，按照与参考例2同样的方法，得到80％水合肼水溶液(收率：89％，以酮连氮为基础)。副产物A和B的含量分别为205ppm和101ppm。
比较例2
将23％氨水溶液813g和丙酮174g加入到反应器中，再向其中添加1020g的水，按照使氨和丙酮的浓度为18重量％的条件进行配制，然后，边搅拌边升温至60℃。接着，花80分钟添加有效氯量为14％的次氯酸钠水溶液253g，进行反应。
进而，按照与实施例1同样的方法分析所得的反应混合物，结果确认，相对于所添加的次氯酸钠，以52％的收率生成二甲酮连氮。另外，按照与参考例2的方法同样的方法，得到80％水合肼水溶液(收率：90％，以酮连氮为基础)。副产物A和B的含量分别为101ppm和98ppm。
比较例3
将23％氨水溶液81.3g和丙酮17.4g加入到反应器中，再向其中添加1706g的水，按照使反应试剂的浓度为2％的条件进行配制，然后，边搅拌边升温至60℃。接着，花80分钟添加有效氯量为14％的次氯酸钠水溶液25.3g，进行反应。
进而，按照与实施例1同样的方法分析所得的反应混合物，结果确认，相对于所添加的次氯酸钠，以86％的收率生成二甲酮连氮。
另外，按照与参考例2同样的方法，得到80％水合肼水溶液(收率：92％，以酮连氮为基础)。副产物A和B的含量分别为41ppm和35ppm。
上述实施例1～2、参考例2～3、比较例1～3的结果汇总于表1。
[表1]

a)反应中使用的氧化剂在反应液中的浓度。
实施例2、比较例2和3的()内的数值表示次氯酸钠的有效氯的浓度。
b)收率为100％时，反应液中的酮连氮化合物的浓度。
c)水合肼以酮连氮化合物为基础的生成收率。
()内数值表示酮连氮化合物制备反应的以氧化剂为基础的生成收率。
d)生成的水合肼中存在的副产物A的含量。
e)生成的水合肼中存在的副产物B的含量。
工业实用性
按照本发明的酮连氮化合物的制备方法，不仅可以降低生成的酮连氮在反应液中的浓度，而且可以抑制反应过程中生成的肼被氧化剂分解，从而可以抑制副产物的生成。进而，通过使用按照本发明的制备方法制备的含有酮连氮化合物的反应液，可以减少在制备水合肼过程中所需的能量，而且能以高收率制备杂质少的水合肼。