《一种纯化他达拉非中间体的方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种纯化他达拉非中间体的方法.pdf（8页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104151313A43申请公布日20141119CN104151313A21申请号201410342518322申请日20140713C07D471/0420060171申请人浙江华海药业股份有限公司地址317024浙江省临海市汛桥开发区72发明人夏小二张文灵王鹏54发明名称一种纯化他达拉非中间体的方法57摘要一种纯化如式I所示的他达拉非中间体的方法，包括以下步骤A将化合物I粗品在酰胺类搅拌溶清；加入吸附剂，保温搅拌，过滤；B向滤液中滴加反溶剂，降温析晶；C过滤，烘干得化合物I。本发明提供的方法操作简便，且获得的产品质量好。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民。
2、共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104151313ACN104151313A1/1页21一种纯化下式化合物I的方法，包括以下步骤A将化合物I粗品在酰胺类搅拌溶清；加入吸附剂，保温搅拌，过滤；B向滤液中滴加反溶剂，降温析晶；C过滤，烘干得化合物I。2根据权利要求1所述的方法，其中的酰胺类选自N甲基甲酰胺、N，N二甲基甲酰胺、N甲基乙酰胺或N，N二甲基乙酰胺，优选为N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺。3根据权利要求1所述的方法，其中将化合物I与酰胺类溶剂质量比为10512。4根据权利要求3所述的方法，其中将化合物I与酰胺类溶剂质量比为10511。5。
3、根据权利要求1所述的方法，其中吸附剂选自活性炭、硅藻土、硅胶或助滤剂。6根据权利要求1所述的方法，其中反溶剂选自二氯甲烷、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。7根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物I与反溶剂质量比为1216。8根据权利要求8所述的方法，其中所述化合物I与反溶剂质量比为1314。9根据权利要求1所述的方法，其中滴加反溶剂时的温度4060，优选为5060。权利要求书CN104151313A1/6页3一种纯化他达拉非中间体的方法技术领域0001本发明涉及一种纯化他达拉非中间体的方法。0002发明背景0003他达拉非商品名CIALIS，CAS171596295，化学名6R12AR2，。
4、3，6，7，12，12A六氢化2甲基63，4亚甲二氧基苯基吡嗪并1，21，6吡啶并3，4B吲哚1，4二酮，结构式如下所示00040005他达拉非是ELILILLY研制的一种用于治疗男性性功能障碍的药物。它是环磷酸鸟苷CGMP的特异性磷酸二酯酶5PDE5的选择性和可逆性抑制剂。通过抑制PDE，他达拉非可促进局部一氧化氮NO的释放，从而刺激环磷酸鸟苷CGMP的合成而进一步导致平滑肌松弛和增加血液流量，达到治疗男性阳痿的目的。0006US5859006首次报道了他达拉非的合成，即由D色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛在二氯甲烷中合成两种非对映异构的化合物II和化合物IIA的混合物；通过分级结晶得到顺式的化合物。
5、II；化合物II接着与氯乙酰氯反应得到化合物I；化合物I进一步与甲胺溶液反应得到他达拉非，合成路线如下00070008W02004/011463描述了由D色氨酸甲基酯盐酸盐和胡椒醛在异丙醇回流，冷却析晶直接得到顺式化合物II的盐酸盐，再与氯乙酰氯在THF中反应得到化合物I，合成路线如说明书CN104151313A2/6页4下所示00090010WO2004/011463还提到化合物I在反应结束后用异丙醇和水打浆，然后再蒸除部分溶剂，再进行结晶、过滤，用异丙醇洗涤，精制步骤过多且操作较麻烦，不利于放大化生产。0011文献TETRAHEDRONASYMMETRY，第19卷，第4期，第435442页。
6、也提到用82的甲醇和水的混合溶剂对化合物I进行重结晶，但精制后的纯度仍然达不到对高质量中间体的要求。0012由于化合物I具有两个手性中心和末端卤代烃结构，因此存在异构体数目较多，未知单杂的含量也较高。其中非对映体异构体IA和IB以及对映异构体IC的结构式如下00130014上述异构体杂质与化合物I极性很接近，导致精制困难。为此有必要开发一种有效的精制化合物I方法，以满足制药领域对高质量中间体的需要。发明内容0015本发明的目的是提供适合工业化生产的纯化下式化合物I的方法，尤其是降低粗品中的杂质化合物II、异构体杂质IA、IB和IC，以及单个未知杂质的含量，使化合物I产品纯度符合他达拉非对高质量。
7、中间体的要求0016说明书CN104151313A3/6页50017更具体而言，本发明提供了一种纯化化合物I的方法，包括以下步骤0018A将化合物I的粗品在酰胺类搅拌溶清；加入吸附剂，搅拌，过滤；0019B向滤液中滴加反溶剂，降温析晶；0020C过滤，烘干得化合物I。0021步骤A所述化合物I粗品可以参考现有技术及本说明书提供的参考实例的方法制备得到。0022步骤A所述化合物I粗品的溶清以及加入吸附剂的温度为4060，优选为5060。0023步骤A所述酰胺类优选为N甲基甲酰胺、N，N二甲基甲酰胺、N甲基乙酰胺或N，N二甲基乙酰胺，进一步优选为N，N二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺。0024步骤。
8、A所述化合物I粗品与酰胺类溶剂质量比为10512，优选为10511。0025步骤A所述吸附剂选自活性炭、硅藻土、硅胶、助滤剂中，进一步优选为硅藻土、活性炭。0026步骤A在加入吸附剂后保温搅拌时间控制在12小时。0027步骤B所述反溶剂选自二氯甲烷、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。0028步骤B所述化合物I粗品与反溶剂质量比为1216，进一步优选为1314。0029步骤B所述滴加反溶剂时的温度4060，进一步优选为5060。0030步骤B所述降温方式为每5分钟降低1，析晶时间控制在35小时。0031步骤C所述烘干温度控制在6070。0032本发明提供纯化方法操作简便，运行成本低；且获得产品质。
9、量好，精制产品颜色为白色，化合物I的纯度997；所含的杂质中化合物II01，非对映异构体杂质IA和IB01，对映异构体IC01，未知单杂01，能够满足生产他达拉非对高质量中间体的要求。说明书CN104151313A4/6页6具体实施方式0033参考实施例化合物I粗品的制备0034向1L四口瓶中投入500ML异丙醇，依次投入100GD色氨酸甲酯盐酸盐和65G胡椒醛，回流1618小时。将反应液冷却至0，过滤，滤饼用50ML异丙醇洗涤。55真空烘干得化合物II盐酸盐。0035将制得的化合物II盐酸盐溶解于1500ML二氯甲烷和100ML三乙胺中，搅拌溶清后冷却至010，滴加50ML的氯乙酰氯，滴毕后。
10、保温反应5小时。反应结束，减压蒸干二氯甲烷。加入800ML的甲醇和200ML水重结晶，抽滤，滤饼用100ML的甲醇洗涤，60真空烘干得化合物I粗品115G。高效液相分析结果如下0036化合物I纯度983；化合物II04；非对映异构体IA和IB07；未知单杂04；对映异构体IC04。0037实施例10038向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品，加入25GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至40溶清，保持温度40，加入20G硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40，搅拌状态下滴加甲醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温。
11、度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率83。高效液相分析结果如下0039化合物I纯度9983；化合物II004；非对映异构体IA和IB006；未知单杂006；对映异构体IC006。0040实施例20041向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入25GN，N二甲基乙酰胺搅拌，升温至40溶清，保持温度40，加入20G硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40，搅拌状态下滴加甲醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率80。高效液相分析结果如下0042化合物。
12、I纯度9981；化合物II005；非对映异构体IA和IB007；未知单杂005；对映异构体IC007。0043实施例30044向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入25GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至40溶清，保持温度40，加入20G硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40，搅拌状态下滴加异丙醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率81。高效液相分析结果如下0045化合物I9982；化合物II003；非对映异构体IA和IB006；未知单杂005；对映异构体I。
13、C007。0046实施例40047向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至40溶清，保持温度40，加入20G硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40，搅拌状态下滴加甲醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低说明书CN104151313A5/6页71的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率80。高效液相分析得结果如下0048化合物I纯度9986；化合物II002；非对映异构体IA和IB004；未知单杂004；对映异构体IC004。0049实施例50050向500ML四。
14、口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至50溶清，保持温度50，加入20G硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度50，搅拌状态下滴加甲醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率82。高效液相分析得结果如下0051化合物I纯度9988；化合物II001；非对映异构体IA和IB005；未知单杂004；对映异构体IC003。0052实施例60053向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至60溶清，保持温度。
15、60，加入20G硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度60，搅拌状态下滴加甲醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率81。高效液相分析得结果如下0054化合物I纯度9989；化合物II001；非对映异构体IA和IB005；未知单杂005；对映异构体IC004。0055实施例70056向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至55溶清，保持温度55，加入20G硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55，搅拌状态下。
16、滴加甲醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率83。高效液相分析得结果如下0057化合物I纯度9990；化合物II未检测到；非对映异构体IA和IB003；未知单杂004；对映异构体IC003。0058实施例80059向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至55溶清，保持温度55，加入20G活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55，搅拌状态下滴加甲醇150G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3。
17、小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率82。高效液相分析得结果如下0060化合物I纯度9991；化合物II未检测到；非对映异构体IA和IB003；未知单杂004；对映异构体IC004。0061实施例90062向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至55溶清，保持温度55，加入20G活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口说明书CN104151313A6/6页8瓶，保持温度55，搅拌状态下滴加甲醇200G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时。
18、得白色晶体状固体，收率85。高效液相分析得结果如下0063化合物I纯度9990；化合物II001；非对映异构体IA和IB003；未知单杂005；对映异构体IC003。0064实施例100065向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至55溶清，保持温度55，加入20G活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55，搅拌状态下滴加乙酸乙酯200G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率84。高效液相分析得结果如下0066化合物I纯度9991；化。
19、合物II未检测到；非对映异构体IA和IB002；未知单杂006；对映异构体IC005。0067实施例110068向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至55溶清，保持温度55，加入20G活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55，搅拌状态下滴加四氢呋喃200G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率85。高效液相分析得结果如下0069化合物I纯度9992；化合物II未检测到；非对映异构体IA和IB001；未知单杂005；对映异构体IC004。0070实施例120071向500ML四口瓶中加入50G化合物I粗品。加入35GN，N二甲基甲酰胺搅拌，升温至55溶清，保持温度55，加入20G活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55，搅拌状态下滴加二氯甲烷200G。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1的速率降温至05，保温搅拌3小时，过滤。保持温度6070，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率85。高效液相分析得结果如下0072化合物I纯度9991；化合物II未检测到；非对映异构体IA和IB002；未知单杂005；对映异构体IC005。说明书CN104151313A。