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1、10申请公布号CN104151276A43申请公布日20141119CN104151276A21申请号201410297933122申请日20140630C07D307/8020060171申请人北京万全德众医药生物技术有限公司地址102206北京市昌平区中关村生命科学园博达大厦万全（北京）创新基地72发明人张建川王进敏赵国磊马苏峰54发明名称一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法57摘要本发明涉及盐酸决奈达隆一个代谢杂质的制备方法用对羟基苯甲酸甲酯与1,3二溴丙烷为起始物料，经过对接，酰化等反应制备得到N2丁基343正丁基氨基丙氧基苯甲酰基1苯并呋喃5基甲磺酰胺。51INTCL权利要求书1页说明。
2、书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104151276ACN104151276A1/1页21一种制备盐酸决奈达隆代谢杂质的合成方法，其特征在于使用对羟基苯甲酸甲酯与1,3二溴丙烷等为起始物料，经过对接、酰化、对接、对接等四步反应制备得到盐酸决奈达隆代谢杂质，该杂质的化学名称为N2丁基343正丁基氨基丙氧基苯甲酰基1苯并呋喃5基甲磺酰胺。2根据权利要求1的方法，制备盐酸决奈达隆代谢杂质的四步反应为步骤一以对羟基苯甲酸甲酯为原料，在一定的条件下制备得到43溴丙氧基苯甲酸；步骤二以43溴丙氧基苯甲酸为原料，用氯化亚砜或草酰氯反应制备得到43。
3、溴丙氧基苯甲酰氯；步骤三以2正丁基5甲磺酰胺基苯并呋喃为原料，在惰性溶剂中，在催化剂下与43溴丙氧基苯甲酰氯反应得到2正丁基343溴丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃；步骤四在催化剂作用下将2正丁基343溴丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺对接，在一定溶剂和温度下反应制备N2丁基343正丁基氨基丙氧基苯甲酰基1苯并呋喃5基甲磺酰胺。3根据权利要求1、2的方法，步骤一中的一定条件指的是反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮或丁酮；43溴丙氧基苯甲酸甲酯的水解试剂为浓盐酸、3050硫酸水溶液，反应温度为100130。4根据权利要求1、2的方法，步骤二中酰化试剂为用氯化亚砜、草酰氯；反应温。
4、度2078，反应时间28小时。5根据权利要求1、2的方法，步骤三中的惰性溶剂指的是二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；催化剂包括三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡；反应温度1060。6根据权利要求1、2的方法，步骤四中的反应溶剂包括四氢呋喃、乙腈、二氧六环；催化剂包括碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵；反应温度40100。权利要求书CN104151276A1/3页3一种盐酸决奈达隆代谢杂质的制备方法技术领域0001本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗心律失常药物盐酸决奈达隆的代谢杂质去丁基决奈达隆合成方法。背景技术0002决奈达隆DRONEDARONE是法国赛诺菲安万特公司开发的抗心律失常药，2009。
5、年7月经FDA批准首次在美国上市，用于治疗心律失常。去丁基决奈达隆DEBUTYLDRONEDARONE是决奈达隆在人体内代谢后的一个主要代谢产物，同时还是决奈达隆在制备过程中产生的一个主要有关物质，在商品决奈达隆公开评估报告中去丁基决奈达隆是唯一一个被指明的杂质，这就在研究药物决奈达隆中，它的合成有非常重要意义。世界专利WO2011/070380报道了步骤三中的化合物2正丁基343溴丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃的合成，它用二氯甲烷为溶剂，三氯化铁为催化剂合成目标化合物，得到的是纯度约93的颜色很深的油状物。本发明用四氯化锡为催化剂，低温反应可以得到固体结晶。0003中国医药工业杂志决奈达。
6、隆有关物质的合成报道了去丁基决奈达隆的合成，它用了2正丁基343碘丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺在乙腈反应15小时，柱层析得到目标产物，收率59。发明内容0004结合相关文献，我公司探索并开发出了一条去丁基决奈达隆合成方法。本发明用2正丁基343溴丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃与正丁胺在碘化钠存在下在二氧六环中反应合成去丁基决奈达隆，收率80。0005本发明的出发点是节约成本，操作简单，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到纯度很高的目标化合物，具体路线见下式说明书CN104151276A2/3页4。0006具体实施实例以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成。
7、对本发明的限制。0007实施实例43溴丙氧基苯甲酸甲酯的合成。0008实施实例一在5L的三口瓶中加入1,3二溴丙烷910G、乙腈1500ML、碳酸钠500克，升温到回流，向其中滴加228克对羟基苯甲酸甲酯的1100ML乙腈溶液，4小时加毕，继续回流3小时，薄层色谱TLCPEEA51监控反应进行。反应完毕，将反应液热抽滤，滤饼用乙腈洗涤。减压浓缩除去溶剂，得到浅黄色油状物，加入200ML甲醇冷冻结晶10小时，抽滤，真空干燥得到白色固体3667克，收率90。0009MP6265，MS2743MH，1HNMR400MHZ,CDCL38057932H,M,6952H,D,J88HZ,422H,T,J6。
8、0HZ,3903H,S,3622H,T,J60HZ,2332H,Q,J60HZ。0010实施实例43溴丙氧基苯甲酸的合成。0011实施实例二将上述所得固体43溴丙氧基苯甲酸甲酯溶解到2L30的浓盐酸中，回流12小时，薄层色谱监控反应进行,反应完毕，降温，大量白色固体析出，室温抽滤得到白色固体，50鼓风干燥12小时，得到305G白色固体，用700ML异丙醇重结晶，真空干燥得到250克白色固体，即为目标化合物。0012MP155158；MS2589，1HNMR400MHZ,CDCL380752H,D,J88HZ6962H,D,J88HZ,422H,T,J60HZ,3632H,T,J64HZ,2,3。
9、72H,Q,J60HZ。0013实施实例43溴丙氧基苯甲酰氯的合成实施实例三在500ML三口瓶中加入43溴丙氧基苯甲酸18G，二氯甲烷200ML,保温T1020滴加草酰氯50克溶解于100ML二氯甲烷，约一小时加毕，保温反应8小时，TLCPEEA51监控反应进行。反应完毕，保温T50减压蒸出溶剂，得到18克油状说明书CN104151276A3/3页5物即为目标产物，不用进一步纯化，直接投入下一步反应。0014实施实例2正丁基343溴丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃的合成实施实例四在1000ML三口瓶中加入2正丁基5甲磺酰胺基苯并呋喃535克，氯苯500ML，降温T510加入43溴丙氧基苯甲酰。
10、氯805克，降温05，分批加入四氯化锡15445G，加毕，保温1小时，升温2530保温反应12小时，TLCPEEA21监控反应进行，反应完毕。将反应液滴加到1000ML冰水中，用乙酸乙酯500ML3萃取，合并有机相，用盐水300ML5洗涤，无水硫酸钠有机相干燥，减压蒸出溶剂，加入石油醚200ML，搅拌结晶，得到类白色固体50克，收率约为50，含量HPLC965。0015MS5081，1HNMR400MHZ,CDCL30893H，T,J76HZ,1322H,M,1732H,M,2372H,M,2842H,T,J65HZ,293S,3H,376T,J65HZ,2H,423T,J60HZ,2H,69。
11、82H,DJ8HZ,7832H,D,J8HZ,7,451H,D,J88HZ,7281H,D,J84HZ。0016实施实例N2丁基343正丁基氨基丙氧基苯甲酰基1苯并呋喃5基甲磺酰胺去丁基决奈达隆的合成。0017实施实例五在1000ML，三口瓶中加入2正丁基343溴丙氧基苯甲酰基5甲磺酰胺基苯并呋喃30G，二氧六环700ML，碘化钠30克，正丁胺35ML，升温回流15小时，TLC二氯甲烷甲醇201监控反应的进行。反应完毕，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯200ML3萃取，合并有机相，用盐水150ML3洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂，柱层析淋洗液二氯甲烷甲醇100201淋洗，得到粘稠油状物25G即为目标产物，收率80。0018MS5013，1HNMR400MHZ,CDCL30936H,M,1356H,M,1532H,M,1752H,M,2052H,M,2662H,M,2872966H,M,4142H,T,J6HZ,5301H,S,6952H,D,J88HZ,7451H,D,J88HZ,7271H,S7291H,S,7802H,D,J88HZ。说明书CN104151276A。