技术领域
本发明涉及一种纳米羟基磷灰石材料，特别是涉及一种纳米空心球状纳米羟基磷灰石材 料及其制备方法。
背景技术
由于交通、运动创伤、社会老龄化的日趋接近以及对高水平生活质量的需求的增强，人 们对医疗器械以及生物医用材料的需求量日益增加，目前在用于人体硬组织修复替换的医用 生物材料中，羟基磷灰石由于与人体硬组织的无机成分基本一致，其生物相容性、界面生物活 性均优于各类医用钛、硅橡胶及植骨用碳素材料，还有极好的骨传导性和与骨结合的能力， 加上无毒副作用，无致癌作用，所以被广泛用作硬组织修复材料和骨填充材料。近来，为了 进一步提高术后成功率，H.Takeyama，N.Mohri，I.Mizuno，Y.Akamo，H.Sawai，T.Manabe， Yotsuyanagi T.，S.Nakamura (″Treatment of peritoneal carcinomatosis using carboplatin-loaded hydroxyapatite particles”，Anticancer Res.，2006，26(6B)，4603-4606)，S.Kano，A.Yamazaki，R. Otsuka，M.Ohgaki，M.Akao，H.Aoki(“Application of hydroxyapatite-sol as drug carrier”，Biomed MaterEng.，1994，4(4)，283-90)，孔桦，孟洁，郭小天，杨子彬，许海燕(“载药纳米羟基磷灰 石材料的体外药物缓释研究”，Chinese J.Dlal.&Artif.Organs，2005，1612-15)设计了载药的 羟基磷灰石，其目的在于降低药物对正常细胞的毒副作用、抑制炎症的发生、补充营养物质或 者调控病患部位的细胞的生物功能从而加速新骨的生长等等。这些方法通常借助药物的物理 吸附作用将药物附着在羟基磷灰石的表面，然后通过药物在体液中的扩散和羟基磷灰石的降 解将药物释放出来。这些方法在一定程度上实现了人们的设想，但其作用很小，主要原因在 于载药量有限，载体生物降解速率低，药物释放速度不能很好的控制等。
为了解决这些问题，J.R.Woodard，A.J.Hilldore，S.K.Lan，C.J.Park，A.W.Morgan，J.A..C Eurell，S.G.Clark，M.B.Wheeler，R.D.Jamison，A.J.W.Johnson(“The mechanical properties and osteoconductivity of hydroxyapatite bone scaffolds with multi-scale porosity， BIOMATERIALS，2007，28(1)：45-54)提出多孔羟基磷灰石载体，与常规的羟基磷灰石填充/ 修复材料相比较，多孔羟基磷灰石材料的表面积大大增加，从而增加了药物的吸附量，但是 药物的释放速度、药效的持久性以及载体的降解速度等问题仍没有得到很好的解决。Q.Peng， L.Ming，C.X.Jiang，B.Feng，S.X.Qu，J.Weng(“Preparation and characterization of hydroxyapatite microspheres with hollow core and mesoporous shell”，Bioceramics and Key Engin.Mater.，2006，18，309-311：65-68)，Q.Wang，W.H.Huang，D.P.Wang，B.W.Darvell，D.E. Day，M.N.Rahaman，″Preparation of hollow hydroxyapatite microspheres”，J.Mater.Sci.-Mater. in Medicine，2006，17(7)：641-646)，R.X.Sun，M.S.Li，Y.P.Lu，S.T.Li，“Dissolution behavior of hollow hydroxyapatite microspheres immersed in deionized water”，Mater.Res.Bulletin， 2006，41(6)，1138-1145)提出纳米空心球的纳米结构，纳米空心球作为一种新的纳米结构，其 一个明显的特征就是具有很大的内部空间。这种特殊的空心结构还使得这种材料与其块体材 料或粉体材料相比具有比表面积大、密度小等很多特性，使它可作为客体物质的载体，从而在 医学和制药学领域得到广泛应用。此外，因其特殊的结构导致的优越性能使得纳米空心球的 应用范畴不断扩展到材料科学、染料工业等众多领域，作为轻质结构材料、隔热、隔声和电 绝缘材料、颜料、催化剂载体等。目前，制备纳米空心球的方法有很多种，如模板法、吸附技 术、喷雾高温分解法、水热法等。用这些方法已成功制备出CdS、ZrO2、TiO2、Si、SnO2 等多种无机材料纳米空心球，但对于生物陶瓷，却还没有非常成熟且简单易行的制备方法。通 常都需要以一定的模板为基底，然后高温处理或碱液浸泡去除模板制得，或者需要借助于复 杂昂贵的设备，如等离子喷涂等。
发明内容
为了克服已有技术的缺点，本发明目的之一是提供一种具有比重轻、比表面积较大和较 高的生物降解速度纳米空心球状纳米羟基磷灰石材料；目的之二是提出一种制备方法简单， 成本低，可控制性强空心球状纳米羟基磷灰石材料的制备方法。
本发明提供的空心球状纳米羟基磷灰石材料，其特征是：球中央为空心结构，球体直径 为130～170纳米，壁厚为40～50纳米，由羟基磷灰石和无定形磷酸钙，按羟基磷灰石含量为 40％～60％的比率构成。
上述球体直径空心纳米球平均直径为150纳米，平均壁厚为45纳米。
上述羟基磷灰石含量优选为50％。
本发明空心球状纳米羟基磷灰石材料制备方法，是在一定反应温度和超声的环境下，以 十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)为模板剂，将钙盐溶液滴加到含有磷酸根和CTAB的溶液中， 调节溶液pH值至9-10，反应得到羟基磷灰石溶胶，经过滤、洗涤、低温真空干燥后空心球 状纳米羟基磷灰石材料。其中在超声条件下CTAB可以形成稳定的胶束结构并诱导羟基磷灰石 在其界面的原位成核、生长和聚集从而形成空心结构。
步骤如下：
a)配制含有磷酸根和十六烷基三甲基溴化铵的混合溶液，其中十六烷基三甲基溴化铵的浓 度为0.5×10-3～1.0×10-3mol/L，搅拌均匀，用氨水调节混合溶液的pH值至9～10，强超声 环境下反应，反应温度为30～60℃；
b)在上述混合溶液中滴加钙盐溶液，滴加总量Ca/P的摩尔比为1.67，同时滴加氨水调节反 应体系的pH值，使之维持在9～10之间，得到羟基磷灰石溶胶；
c)将溶胶静置沉淀，用微孔滤膜过滤出沉淀，用去离子水清洗三遍后，将过滤出来的物料 放入真空烘箱中30～60℃下烘干，得到空心球状纳米羟基磷灰石纳米颗粒。
上述制备步骤中所述调节混合溶液的pH值的氨水浓度优选为0.1mol/L。
上述制备步骤中所述滴加钙盐溶液，滴加速度优选为1滴/秒，滴加量为反应结束时Ca/P 摩尔比为1.67。
上述制备步骤中所述强超声环境优选为超声输入功率为40kHz，150W。
上述制备步骤中所述微孔滤膜为优选0.22μm的微孔滤膜。
上述制备步骤中所述真空干燥优选温度40℃，干燥12小时。
上述制备步骤中所述优选反应温度为50℃，在超声环境下反应2分钟，在非超声环境下 陈化1小时
本发明空心球状纳米羟基磷灰石材料，其中羟基磷灰石的平均结晶度为40％～60％。具 有较轻的比重、较大的比表面积和较高的生物降解速度，可成为制备或直接用作高性能药物 控释载体、骨缺损填充物的重要材料；本发明原材料便宜易得，制备方法简单，成本低。
附图说明
附图一纳米羟基磷灰石空球的透射电镜和扫描电镜相片
附图二纳米羟基磷灰石空球的粒径DLS测试曲线
附图三纳米羟基磷灰石空球的X射线衍射图
具体实施方式
实施例1
一种空心球状纳米羟基磷灰石颗粒，其制备过程依次为：
1.在浓度为1.2×10-3mol/L的50mL磷酸氢二钠溶液中加入模板剂CTAB，混合溶液中CTAB 的浓度为0.9×10-3mol/L，用磁力搅拌器搅拌均匀，搅拌速度为200转/分；
2.上述第一步溶液搅拌10分钟后，用精密碱性试纸测定混合溶液pH值，用0.1mol/L的 氨水调节溶液pH为9.5；
3.上述第二步溶液搅拌30分钟后，将它放置在50℃强超声环境下超声5分钟，超声输入功 率为40kHz，150W；
4.向上述第三步溶液中缓慢滴加浓度为0.05mol/L的氯化钙溶液2ml，反应体系中钙和 磷酸根的莫尔比为1.67。滴加速度为1滴/秒，在滴加氯化钙溶液的过程中，同时用浓度为 0.1mol/L的氨水随时调节溶液pH值使之维持在9～10之间，得到羟基磷灰石溶胶；
5.完成上述第四步后，溶胶体系继续超声2分钟后停止超声，室温静置1小时后，用0.22μm 的微孔滤膜滤出沉淀，用去离子水清洗三遍；
6.将沉淀置于40℃真空烘箱中干燥12小时，制得空心的球形羟基磷灰石纳米颗粒。
7.用透射电镜(JEM-200CX，JEOL Japan)和扫描电镜(SLR10N，FEI Holand)对纳米羟 基磷灰石空球的形貌进行了分析(见附图一)，结果表明纳米球的直径约为150nm左右，壁厚 为45nm左右。用动态光散射仪(MasterSizer 2000，Malvern England)分析测定颗粒平均粒径 为150nm(见附图二)。用X射线衍射仪(D/MAX-RA，Rigaku Japan)分析了纳米颗粒的相组 成，结果表明壳中含有羟基磷灰石，其中结晶态的羟基磷灰石的含量在50％左右(见附图三)。