一种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610490227.8	申请日：	20160624
公开号：	CN105963776B	公开日：	20190108
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	A61L27/18,A61L27/50,A61L27/56,A61L27/58,A61F2/04,D04C1/06,D02G3/02,D02G3/28	主分类号：	A61L27/18,A61L27/50,A61L27/56,A61L27/58,A61F2/04,D04C1/06,D02G3/02,D02G3/28
申请人：	浙江省人民医院,浙江理工大学
发明人：	周佳,娄琳,厉民,王峥
地址：	310014 浙江省杭州市上塘路158号
优先权：	CN201610490227A
专利代理机构：	杭州九洲专利事务所有限公司	代理人：	张羽振
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内容摘要

本发明涉及编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法，包括如下步骤：用高分子材料制作单丝，并组装成编织线；制作编织神经导管的外层管状编织套管和内部编织小管；用常压等离子体对外层管状编织套管和内部编织小管进行处理；将外层管状编织套管和内部编织小管进行组装，并用高分子胶在神经导管的两端进行粘合固定。本发明的有益效果是：神经导管所用材料为高分子可降解材料，材料易得，具备一定的强度且生物相容性好；通过编织得到的神经导管侧壁具有较多孔隙，且可以通过编织方法的不同，调节导管侧壁的致密疏松程度，利于营养物质的运输和交换；常压等离子体射流处理增加了神经导管编织纤维表面积，减小材料表面的接触角。

权利要求书

1.一种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法，其特征在于，包括如下步骤：1)用高分子材料制作单丝，并组装成编织线；制作单丝可采用聚羟基丁酸-羟基戊酸共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的一种或几种材料；编织线为2-4股长丝并捻而成，捻度为200-300捻/m；长丝平均细度6-12tex，为2-3股复丝组成，每根复丝中包含6-12根单丝，单丝直径10-18μm；2)制作编织神经导管的外层管状编织套管和内部编织小管；编织外层管状编织套管采用赫格利斯编织工艺，管壁孔隙率55％-65％；编织内部小管采用二维三轴向编织工艺，管壁孔隙率40％-50％；制作编织神经导管的编织机锭数：8-16锭，编织环境：温度20±2℃，相对湿度65±2％；编织完成后定型，定型温度65-75℃，定型时间：10-20min；编织神经导管的长度为5-100mm，外层管状编织套管内径为3-5mm，壁厚为0.5-0.8mm，所述的内部编织小管内径为0.8-1.2mm，壁厚为0.3-0.5mm；3)用常压等离子体对外层管状编织套管和内部编织小管进行处理；常压等离子体处理所用气体为氦气或氧气，气体温度为90-110℃，流量为6-18L/min，处理时长为3-15min；4)将外层管状编织套管和内部编织小管进行组装，并用高分子胶在神经导管的两端进行粘合固定；以5-10根内部小管套入外层管状编织套管中，在套管两端所用高分子胶可为聚乙烯醇、丙烯酸酯或聚氨酯，4-6℃干燥6-8h。

说明书

技术领域

本发明涉及一种神经导管的制作方法，尤其涉及一种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法。

背景技术

神经纤维缺损常由于创伤、挤压、手术等原因导致患者神经纤维直接或者间接受到损伤而造成。典型表现包括运动障碍、感觉障碍和自主神经功能障碍。神经纤维损伤后的修复与多种因素有关，但普遍存在着时间长、预后差等多种问题，甚至部分神经纤维的损伤、断裂、缺损根本无法修复，严重者将导致终身残疾。故神经纤维损伤后的再生和功能恢复一直是神经科学领域的热门课题。设计具有良好的生物相容性、生物可降解性和力学性能的神经导管是临床医学的重大需求。

目前，自体神经移植作为神经纤维损伤的金标准，是桥接修复神经缺损的经典方法，但这种方法存在一定缺陷，除供体来源有限，会造成供体部位部分功能丧失及永久性神经损伤，还受可修复长度、瘫痕形成等问题的限制。当前研究着重于发展能够通过设计仿生物理结构促使再生神经通过损伤区的神经导管。

具备单孔状截面结构的人工神经导管，在神经纤维再生过程中，可提供足够的力学支撑，以确保再生神经纤维不被塌陷或受压迫的导管结构以及体内组织所阻挡。但由于神经纤维是神经元轴突的集合，在神经纤维修复过程中许多轴突的生长速度并不一致，且根据神经元类型的不同可分为运动神经纤维和感觉神经纤维，所以在缺乏神经元轴突导向构造的导管，再生的神经元轴突将失去良好的有序性和方向性，呈混杂生长，大大降低神经再生的效率。而且神经缺损距离越长，再生神经元轴突混杂生长的几率越高，再生神经纤维即便达到远断端，也不能与远端的运动、感觉神经纤维束正确对接，由此导致的神经纤维错接率，严重影响了神经再生的效果。

神经纤维的再生过程中，需要神经断端的雪旺细胞不断增殖、移行至神经纤维缺损局部，作为神经元再生轴突的支持细胞，这就需要神经导管具备较好的细胞亲和力、亲水性和较大的表面积，为细胞提供良好的支持和生长界面。另外，营养物质也要易于到达再生轴突局部，以便于神经再生轴突以及雪旺细胞与局部微环境交换营养物质、进行新陈代谢和生长，这就需要神经导管具备一定的侧壁孔隙率，以便营养物质自由扩散。另外，既往的神经导管往往只能修复3cm以内的神经纤维缺损，因为更长的修复需要的时间更久，远端效应器官失去神经支配时间过久，导致无法恢复相应的功能。故而需要设计既能提高神经纤维的结构修复程度又能提高神经纤维的修复速度的神经导管。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种由高分子丝线采用编织工艺制作成可降解的编织管，并通过常压等离子体处理后，由外层管状编织套管和内部编织小管组装而成的轴向导向性神经导管。具有较好的仿生结构并能获得较快的神经纤维修复速度，提高了神经纤维修复的效果。

这种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法，包括如下步骤：

1)用高分子材料制作单丝，并组装成编织线；

2)制作编织神经导管的外层管状编织套管和内部编织小管；

3)用常压等离子体对外层管状编织套管和内部编织小管进行处理；

4)将外层管状编织套管和内部编织小管进行组装，并用高分子胶在神经导管的两端进行粘合固定。

作为优选：步骤1)中，制作单丝可采用聚羟基丁酸-羟基戊酸共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的一种或几种材料。

作为优选：步骤1)中，编织线为2-4股长丝并捻而成，捻度为200-300捻/m；长丝平均细度6-12tex，为2-3股复丝组成，每根复丝中包含6-12根单丝，单丝直径10-18μm。

作为优选：步骤2)中，编织外层管状编织套管采用赫格利斯编织工艺，管壁孔隙率55％-65％；编织内部小管采用二维三轴向编织工艺，管壁孔隙率40％-50％。

作为优选：步骤2)中，制作编织神经导管的编织机锭数：8-16锭，编织环境：温度20±2℃，相对湿度65±2％；编织完成后定型，定型温度65-75℃，定型时间：10-20min。

作为优选：步骤2)中，编织神经导管的长度为5-100mm，外层管状编织套管内径为3-5mm，壁厚为0.5-0.8mm，所述的内部编织小管内径为0.8-1.2mm，壁厚为0.3-0.5mm。

作为优选：步骤3)中，常压等离子体处理所用气体为氦气或氧气，气体温度为90-110℃，流量为6-18L/min，处理时长为3-15min。

作为优选：步骤4)中，以5-10根内部小管套入外层管状编织套管中，在套管两端所用高分子胶可为聚乙烯醇、丙烯酸酯或聚氨酯，4-6℃干燥6-8h。

本发明的有益效果是：1)神经导管所用材料为高分子可降解材料，材料易得，具备一定的强度且生物相容性好；2)通过编织得到的神经导管侧壁具有较多孔隙，且可以通过编织方法的不同，调节导管侧壁的致密疏松程度，利于营养物质的运输和交换；3)常压等离子体射流处理增加了神经导管编织纤维表面积，减小材料表面的接触角，提高导水性和细胞亲和力；4)神经导管横截面具有的多管道结构仿生度更好，有利于再生神经轴突单向生长，提高了生长方向性，避免错接，提高了生长的速度，有利于长段神经修复；5)本发明的制备方法步骤简单，制作成本低，经济效益高。

附图说明

图1为本发明的实施例1的结构示意图；

图2为本发明的实施例1的截面结构示意图；

图3为等离子体处理前导管表面放大5000倍表面形态；

图4为等离子体处理后导管表面放大5000倍表面形态；

图5为等离子体处理前后神经导管的导水性比较；

图6为等离子体处理前导管上粘附生长的细胞；

图7为等离子体处理后导管上粘附生长的细胞；

图8为各组SFI之间均有显著差异(P<0.05)，但等离子体处理材料SFI值要高于普通材料组(P<0.05)。

具体实施方式

下面结合本发明实施来进一步说明本发明的实质性内容，但不以此来限制本发明。本发明所使用的材料，如无特别说明，均为市售产品。

实施例1：

1)编织线的制备:制作直径12μm的单丝，8根单丝制作成复丝，2股复丝制作成长丝，将2股平均细度6tex的长丝，在温度25℃、相对湿度70％的大气条件下，按200捻/m将2股长丝并捻成编织线。

2)外层管状编织套管:将编织线在10锭立式锭子编织机上，温度20℃，相对湿度65％环境下，采用赫格利斯编织工艺进行编织，编织角为45°，套管内径为3mm，壁厚为0.5mm；

3)内部编织小管：将编织线在8锭立式锭子编织机上，温度20℃，相对湿度65％环境下，采用二维三轴向编织工艺，编织角为55°，套管内径为0.8mm，壁厚为0.3mm；

4)常压等离子体处理:所用气体为氦气，气体温度为90℃，流量为6L/min，处理时长为8min；

5)神经导管的组装：将5根内部编织小管装入1根外层管状编织套管内，并在两端丙烯酸酯粘合固定，4℃干燥8h。

实施例2：

1)编织线的制备:制作直径14μm的单丝，6根单丝制作成复丝，2股复丝制作成长丝，将3股平均细度8tex的长丝，在温度25℃、相对湿度70％的大气条件下，按250捻/m将2股长丝并捻成编织线。

2)外层管状编织套管:将编织线在12锭立式锭子编织机上，温度20℃，相对湿度65％环境下，采用赫格利斯编织工艺进行编织，编织角为45°，套管内径为5mm，壁厚为0.6mm；

3)内部编织小管：将编织线在12锭立式锭子编织机上，温度20℃，相对湿度65％环境下，采用二维三轴向编织工艺，编织角为55°，套管内径为0.8mm，壁厚为0.4mm；

4)常压等离子体处理:所用气体为氦气，气体温度为100℃，流量为10L/min，处理时长为6min；

5)神经导管的组装：将6根内部编织小管装入1根外层管状编织套管内，并在两端丙烯酸酯粘合固定，6℃干燥6h。

实施例1-2的神经导管性能测试如下：

1.导管的生物相容性比较

将导管浸提液与细胞共培养，MTT法检测细胞活性。

A组：普通PGLA导管材料浸取液与细胞共培养；

B组：常压等离子体射流处理PGLA导管材料浸取液与细胞共培养；

C组：阴性对照组用DMEM培养液；

D组：阳性对照组用2％苯酚DMEM液。

表1四组MTT检测结果

注：A组、B组分别与C组比较，P>0.05

2.导管的表面形态比较如图3和图4所示。

3.导管的导水性比较如图5所示。

4.导管的细胞亲和力比较如图6和图7所示。

5.再生神经的功能恢复比较如图8所示。不同方式修复大鼠神经缺损6周后，用足印对比法来计算坐骨神经指数(SFI)并进行比较。

以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可根据本发明作出各种变化或调整，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610490227.8 (22)申请日 2016.06.24 (65)同一申请的已公布的文献号申请公布号 CN 105963776 A (43)申请公布日 2016.09.28 (73)专利权人浙江省人民医院地址 310014 浙江省杭州市上塘路158号专利权人浙江理工大学 (72)发明人周佳娄琳厉民王峥 (74)专利代理机构杭州九洲专利事务所有限公司 33101 代理人张羽振 (51)Int.Cl. A61L 27/18(2006.01) A61L 2。

2、7/50(2006.01) A61L 27/56(2006.01) A61L 27/58(2006.01) A61F 2/04(2013.01) D04C 1/06(2006.01) D02G 3/02(2006.01) D02G 3/28(2006.01) (56)对比文件 CN 102048595 A,2011.05.11,说明书第 0007-0045段以及说明书附图图1-3. CN 102247184 A,2011.11.23,说明书第 0008-0040段以及说明书附图图1-4. US 2009/0312834 A1,2009.12.17,全文. 周佳等.经等离子体修饰并复合BMSCs。

3、的组织工程神经研究. 中国修复重建外科杂志 .2008,第22卷(第12期),摘要、第1482页左栏第1 段至第1484页左栏第4段. 审查员杨静 (54)发明名称一种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法 (57)摘要本发明涉及编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法，包括如下步骤：用高分子材料制作单丝，并组装成编织线；制作编织神经导管的外层管状编织套管和内部编织小管；用常压等离子体对外层管状编织套管和内部编织小管进行处理；将外层管状编织套管和内部编织小管进行组装，并用高分子胶在神经导管的两端进行粘合固定。本发明的有益效果是：神经导管所用材料为。

4、高分子可降解材料，材料易得，具备一定的强度且生物相容性好；通过编织得到的神经导管侧壁具有较多孔隙，且可以通过编织方法的不同，调节导管侧壁的致密疏松程度，利于营养物质的运输和交换；常压等离子体射流处理增加了神经导管编织纤维表面积，减小材料表面的接触角。权利要求书1页说明书4页附图7页 CN 105963776 B 2019.01.08 CN 105963776 B 1.一种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法，其特征在于，包括如下步骤： 1)用高分子材料制作单丝，并组装成编织线；制作单丝可采用聚羟基丁酸-羟基戊酸共聚物(PHBV)、聚己内酯(PC。

5、L)、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)中的一种或几种材料；编织线为2-4股长丝并捻而成，捻度为200-300 捻/m；长丝平均细度6-12tex，为2-3股复丝组成，每根复丝中包含6-12根单丝，单丝直径10- 18 m； 2)制作编织神经导管的外层管状编织套管和内部编织小管；编织外层管状编织套管采用赫格利斯编织工艺，管壁孔隙率55-65；编织内部小管采用二维三轴向编织工艺，管壁孔隙率40-50；制作编织神经导管的编织机锭数： 8-16锭，编织环境：温度202，相对湿度652；编织完成后。

6、定型，定型温度65-75，定型时间： 10-20min；编织神经导管的长度为5-100mm，外层管状编织套管内径为3-5mm，壁厚为0.5-0.8mm，所述的内部编织小管内径为0.8-1.2mm，壁厚为0.3-0.5mm； 3)用常压等离子体对外层管状编织套管和内部编织小管进行处理；常压等离子体处理所用气体为氦气或氧气，气体温度为90-110，流量为6-18L/min，处理时长为3-15min； 4)将外层管状编织套管和内部编织小管进行组装，并用高分子胶在神经导管的两端进行粘合固定；以5-10根内部小管套入外层管状编织套管中，在套管两端所用高分子胶可为聚乙。

7、烯醇、丙烯酸酯或聚氨酯， 4-6干燥6-8h。权利要求书 1/1 页 2 CN 105963776 B 2 一种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法技术领域 0001 本发明涉及一种神经导管的制作方法，尤其涉及一种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法。背景技术 0002 神经纤维缺损常由于创伤、挤压、手术等原因导致患者神经纤维直接或者间接受到损伤而造成。典型表现包括运动障碍、感觉障碍和自主神经功能障碍。神经纤维损伤后的修复与多种因素有关，但普遍存在着时间长、预后差等多种问题，甚至部分神经纤维的损伤、断裂、缺损根本无法修复，严重者将导致终身。

8、残疾。故神经纤维损伤后的再生和功能恢复一直是神经科学领域的热门课题。设计具有良好的生物相容性、生物可降解性和力学性能的神经导管是临床医学的重大需求。 0003 目前，自体神经移植作为神经纤维损伤的金标准，是桥接修复神经缺损的经典方法，但这种方法存在一定缺陷，除供体来源有限，会造成供体部位部分功能丧失及永久性神经损伤，还受可修复长度、瘫痕形成等问题的限制。当前研究着重于发展能够通过设计仿生物理结构促使再生神经通过损伤区的神经导管。 0004 具备单孔状截面结构的人工神经导管，在神经纤维再生过程中，可提供足够的力学支撑，以确保再生神经纤维不被塌陷或受压迫的导。

9、管结构以及体内组织所阻挡。但由于神经纤维是神经元轴突的集合，在神经纤维修复过程中许多轴突的生长速度并不一致，且根据神经元类型的不同可分为运动神经纤维和感觉神经纤维，所以在缺乏神经元轴突导向构造的导管，再生的神经元轴突将失去良好的有序性和方向性，呈混杂生长，大大降低神经再生的效率。而且神经缺损距离越长，再生神经元轴突混杂生长的几率越高，再生神经纤维即便达到远断端，也不能与远端的运动、感觉神经纤维束正确对接，由此导致的神经纤维错接率，严重影响了神经再生的效果。 0005 神经纤维的再生过程中，需要神经断端的雪旺细胞不断增殖、移行至神经纤维缺损局部，作。

10、为神经元再生轴突的支持细胞，这就需要神经导管具备较好的细胞亲和力、亲水性和较大的表面积，为细胞提供良好的支持和生长界面。另外，营养物质也要易于到达再生轴突局部，以便于神经再生轴突以及雪旺细胞与局部微环境交换营养物质、进行新陈代谢和生长，这就需要神经导管具备一定的侧壁孔隙率，以便营养物质自由扩散。另外，既往的神经导管往往只能修复3cm以内的神经纤维缺损，因为更长的修复需要的时间更久，远端效应器官失去神经支配时间过久，导致无法恢复相应的功能。故而需要设计既能提高神经纤维的结构修复程度又能提高神经纤维的修复速度的神经导管。发明内容 0006 本发明的目的是。

11、克服现有技术中的不足，提供一种由高分子丝线采用编织工艺制作成可降解的编织管，并通过常压等离子体处理后，由外层管状编织套管和内部编织小管组装而成的轴向导向性神经导管。具有较好的仿生结构并能获得较快的神经纤维修复速说明书 1/4 页 3 CN 105963776 B 3 度，提高了神经纤维修复的效果。 0007 这种编织型轴向导向性可降解神经导管的制作方法，包括如下步骤： 0008 1)用高分子材料制作单丝，并组装成编织线； 0009 2)制作编织神经导管的外层管状编织套管和内部编织小管； 0010 3)用常压等离子体对外层管状编织套管和内部编织小管进行处理； 0011 4。

12、)将外层管状编织套管和内部编织小管进行组装，并用高分子胶在神经导管的两端进行粘合固定。 0012 作为优选：步骤1)中，制作单丝可采用聚羟基丁酸-羟基戊酸共聚物(PHBV)、聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物 (PLGA)中的一种或几种材料。 0013 作为优选：步骤1)中，编织线为2-4股长丝并捻而成，捻度为200-300捻/m；长丝平均细度6-12tex，为2-3股复丝组成，每根复丝中包含6-12根单丝，单丝直径10-18 m。 0014 作为优选：步骤2)中，编织外层管状编织套管采。

13、用赫格利斯编织工艺，管壁孔隙率 55-65；编织内部小管采用二维三轴向编织工艺，管壁孔隙率40-50。 0015 作为优选：步骤2)中，制作编织神经导管的编织机锭数： 8-16锭，编织环境：温度20 2，相对湿度652；编织完成后定型，定型温度65-75，定型时间： 10-20min。 0016 作为优选：步骤2)中，编织神经导管的长度为5-100mm，外层管状编织套管内径为 3-5mm，壁厚为0.5-0.8mm，所述的内部编织小管内径为0.8-1.2mm，壁厚为0.3-0.5mm。 0017 作为优选：步骤3)中，常压等离子体处理所用气体为氦气或氧气，。

14、气体温度为90- 110，流量为6-18L/min，处理时长为3-15min。 0018 作为优选：步骤4)中，以5-10根内部小管套入外层管状编织套管中，在套管两端所用高分子胶可为聚乙烯醇、丙烯酸酯或聚氨酯， 4-6干燥6-8h。 0019 本发明的有益效果是： 1)神经导管所用材料为高分子可降解材料，材料易得，具备一定的强度且生物相容性好； 2)通过编织得到的神经导管侧壁具有较多孔隙，且可以通过编织方法的不同，调节导管侧壁的致密疏松程度，利于营养物质的运输和交换； 3)常压等离子体射流处理增加了神经导管编织纤维表面积，减小材料表面的接触角，提高导水性和细。

15、胞亲和力； 4)神经导管横截面具有的多管道结构仿生度更好，有利于再生神经轴突单向生长，提高了生长方向性，避免错接，提高了生长的速度，有利于长段神经修复； 5)本发明的制备方法步骤简单，制作成本低，经济效益高。附图说明 0020 图1为本发明的实施例1的结构示意图； 0021 图2为本发明的实施例1的截面结构示意图； 0022 图3为等离子体处理前导管表面放大5000倍表面形态； 0023 图4为等离子体处理后导管表面放大5000倍表面形态； 0024 图5为等离子体处理前后神经导管的导水性比较； 0025 图6为等离子体处理前导管上粘附生长的细胞； 0026 图7为等离子体。

16、处理后导管上粘附生长的细胞； 0027 图8为各组SFI之间均有显著差异(P0.05)，但等离子体处理材料SFI值要高于普说明书 2/4 页 4 CN 105963776 B 4 通材料组(P0.05 0051 2.导管的表面形态比较如图3和图4所示。 0052 3.导管的导水性比较如图5所示。 0053 4.导管的细胞亲和力比较如图6和图7所示。 0054 5.再生神经的功能恢复比较如图8所示。不同方式修复大鼠神经缺损6周后，用足印对比法来计算坐骨神经指数(SFI)并进行比较。 0055 以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可根据本发明作出各种变化或。

17、调整，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。说明书 4/4 页 6 CN 105963776 B 6 图1 图2 说明书附图 1/7 页 7 CN 105963776 B 7 图3 说明书附图 2/7 页 8 CN 105963776 B 8 图4 说明书附图 3/7 页 9 CN 105963776 B 9 图5 说明书附图 4/7 页 10 CN 105963776 B 10 图6 说明书附图 5/7 页 11 CN 105963776 B 11 图7 说明书附图 6/7 页 12 CN 105963776 B 12 图8 说明书附图 7/7 页 13 CN 105963776 B 13 。

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