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1、(10)授权公告号 CN 202605378 U (45)授权公告日 2012.12.19 CN 202605378 U *CN202605378U* (21)申请号 201220259315.4 (22)申请日 2012.06.04 A61L 27/54(2006.01) A61L 27/50(2006.01) (73)专利权人 广州迈普再生医学科技有限公司 地址 510663 广东省广州市高新技术产业开 发区科学城揽月路 80 号 E 区第三层 专利权人 深圳迈普再生医学科技有限公司 (72)发明人 王国帅 徐弢 袁玉宇 (74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代。
2、理人 陈卫 任重 (54) 实用新型名称 一种医用复合颗粒 (57) 摘要 本实用新型公开一种医用复合颗粒， 所述医 用复合颗粒由具有缓释功能的内核及包覆在内 核外的外层组成， 所述具有缓释功能的内核为由 可降解高分子聚合物组成的有机层， 所述有机层 为内部包覆有用于组织再生的生长因子和 / 或药 物、 营养物质的有机层 ； 所述外层为由医用生物 可降解无机盐组成的无机层。本实用新型所述医 用复合颗粒， 以医用生物可降解无机盐为外壳， 保 护了复合颗粒中的生长因子和 / 或药物， 减少了 纺丝溶液体系对这些具有诱导组织生长作用的活 性成分的影响， 如以磷酸钙为外层， 磷酸钙表面吸 附骨细胞， 。
3、其分解出的活性物质有利于骨细胞分 化， 且磷酸钙在被破骨细胞分解的同时释放活性 物质， 避免活性物质在早期释放出来， 优化了释放 条件。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)实用新型专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种医用复合颗粒， 其特征在于， 所述医用复合颗粒由具有缓释功能的内核 （1） 及 包覆在内核外的外层 （2） 组成， 所述具有缓释功能的内核 （1） 为由可降解高分子聚合物组 成的有机层， 所述有机层为内部包覆有用于组织再生的生长因子、 药物和 / 或营。
4、养物质的 有机层 ； 所述外层为由医用生物可降解无机盐组成的无机层。 2. 如权利要求 1 所述医用复合颗粒， 其特征在于， 所述医用复合颗粒的粒径范围为 101000m。 3. 如权利要求 1 所述医用复合颗粒， 其特征在于， 所述由可降解高分子聚合物组成的 有机层为由合成高分子聚合物或天然高分子聚合物组成的有机层。 4. 如权利要求 1 所述医用复合颗粒， 其特征在于， 所述可降解高分子聚合物组成的有 机层采用具有有机 / 无机插层结构的复合层进行代替。 5. 如权利要求 1 所述医用复合颗粒， 其特征在于， 所述有机层为内部包覆有骨形态生 长蛋白 BMP 系列生长因子、 转化生长因子 -。
5、， 生长分化因子， 胰岛素样生长因子或成纤维 细胞生长因子的有机层。 6. 如权利要求 1 所述医用复合颗粒， 其特征在于， 所述有机层为内部包覆有消炎类药 物、 脱敏类药物、 内分泌调节类药物、 促进皮肤再生类药物或促进骨再生类药物的有机层。 7. 如权利要求 1 所述医用复合颗粒， 其特征在于， 所述有机层为内部包覆有促进组织 再生的微量元素、 营养蛋白或维生素的有机层。 8. 如权利要求 1 所述医用复合颗粒， 其特征在于， 所述包覆于有机层内的用于组织再 生的药物为药物微粒， 所述药物微粒的形貌为均一的球状或不规则的颗粒状。 权 利 要 求 书 CN 202605378 U 2 1/5。
6、 页 3 一种医用复合颗粒 技术领域 0001 本实用新型涉及组织修复材料， 具体涉及一种医用复合颗粒。 背景技术 0002 组织工程技术应用于人体组织修复存在以下问题， 当周围组织具备较高的活性， 大量细胞吸附于支架上。然而如果周围组织活性低， 需采用生长因子疗法。生长因子疗法 是指在细胞增殖和分化的位点提供生长因子。普遍认为直接注射生长因子无效， 因为生长 因子会很快的从这个位点扩散或被酶降解。因此必须解决生长因子的缓释问题， 如分子生 物学采用的各类基因转染技术 （腺病毒、 电击穿等） ； 如电纺技术中采用的复合夹心结构等。 0003 将生长因子制备成高分子缓释颗粒， 直接通过静电纺丝制。
7、备骨修复材料的话， 静 电纺丝过程会对高分子缓释颗粒发生部分溶解， 从而破坏缓释效果。 另外， 电纺等工艺制备 骨组织工程支架技术， 经历了从单一成分的有机物支架， 到加入钙类化合物制备微观仿生 结构组织工程支架， 并进一步调整加入颗粒的微观结构使组织工程支架具有更强的诱导组 织生长作用， 如使用胶原与磷酸钙制备的复合颗粒 （浙江大学唐睿康教授课题组） 。该类复 合颗粒同样存在静电纺丝过程会对胶原部分溶解， 削弱了复合颗粒的诱导组织生长作用。 0004 因此， 现有技术中， 没有一种可以同时解决具有良好的缓释效果， 以及避免在后期 纺丝加工过程中， 起缓释作用的有机层受到破坏的医用复合颗粒。 。
8、发明内容 0005 本实用新型的目的在于克服现有技术的不足， 提供一种医用复合颗粒， 所述医用 复合颗粒中具有由可降解高分子聚合物包裹的用于组织再生的生长因子和 / 或药物、 营养 物质， 其作为一个有机内核， 因此具有良好的缓释效果， 另一方面， 有机内核外层包覆有无 机盐外层， 对有机内核在纺丝加工的过程中， 起到保护作用。 0006 本实用新型的上述目的通过如下技术方案予以实现 ： 0007 一种医用复合颗粒， 所述医用复合颗粒由具有缓释功能的内核 （1） 及包覆在内核 外的外层 （2） 组成， 所述具有缓释功能的内核 （1） 为由可降解高分子聚合物组成的有机层， 所述有机层为内部包覆有。
9、用于组织再生的生长因子和 / 或药物、 营养物质的有机层 ； 所述 外层为由医用生物可降解无机盐组成的无机层。 0008 作为一种优选方案， 所述医用复合颗粒的粒径范围优选为 101000m。 0009 作为一种优选方案， 所述由可降解高分子聚合物组成的有机层为由合成高分子聚 合物或天然高分子聚合物组成的有机层。 0010 作为一种优选方案， 所述合成高分子聚合物优选为由聚乳酸、 聚乙醇酸、 聚甲基丙 烯酸甲酯或壳聚糖中一种或几种共聚得到的聚合物 ； 所述天然高分子聚合物优选为胶原、 明胶、 硫酸软骨素或透明质酸。 0011 作为一种可替代的方案， 所述可降解高分子聚合物组成的有机层采用具有有。
10、机 / 无机插层结构的复合层进行代替。只要其可以实现控制生长因子或药物的缓释效果即可。 说 明 书 CN 202605378 U 3 2/5 页 4 0012 作为一种优选方案， 所述医用生物可降解无机盐优选为磷酸钙、 硫酸钙、 碳酸镁、 氧化锌或生物玻璃。 0013 作为一种优选方案， 所述组织再生的生长因子优选为骨形态生长蛋白 BMP 系列生 长因子、 转化生长因子-， 生长分化因子， 胰岛素样生长因子或成纤维细胞生长因子。 即所 述有机层优选为内部包覆有骨形态生长蛋白 BMP 系列生长因子、 转化生长因子 -， 生长分 化因子， 胰岛素样生长因子或成纤维细胞生长因子的有机层。 0014 。
11、作为一种优选方案， 所述药物优选为消炎类、 脱敏类、 内分泌调节类、 促进皮肤再 生类或促进骨再生类药物。 即所述有机层优选为内部包覆有消炎类药物、 脱敏类药物、 内分 泌调节类药物、 促进皮肤再生类药物或促进骨再生类药物的有机层。 0015 作为一种优选方案， 所述有机层的内部还优选包覆有促进组织再生的微量元素、 营养蛋白或维生素。即所述有机层为内部包覆有促进组织再生的微量元素、 营养蛋白或维 生素的有机层。 0016 作为一种优选方案， 所述包覆于有机层内的用于组织再生的药物为药物微粒， 所 述药物微粒的形貌为均一的球状或不规则的颗粒状。所述的药物微粒可以使用溶剂挥发、 吸附法、 喷雾干燥。
12、法、 机械研磨、 超临界流体等相关技术制备。 0017 根据所添加的生长因子和药物的不同作用， 所述的医用复合颗粒可以用于皮肤、 神经导管、 脑脊膜、 软骨再生或骨再生领域。 0018 本实用新型所述的医用复合颗粒， 可以与用于制备纳米工程支架的聚合物材料混 合， 然后通过纺丝， 制备纳米纤维的组织修复工程材料。其在制备过程中， 复合颗粒本身所 具有的缓释性能不会受到影响。因此， 采用这种医用复合颗粒所制备的纳米纤维的组织修 复工程材料具有更好的组织再生修复能力。 0019 所述用于组织再生的生长因子和 / 或药物包裹于有机层的内部， 因此受到有机层 的保护， 随着有机层的逐步降解， 包覆于其。
13、中的生长因子和 / 或药物缓慢的释放出来， 从而 具有缓释的功能。 这种有机层包覆的具有药物缓释功能的材料， 是一种成熟的现有技术， 其 制备方法可以参考现有的文献。 0020 所述有机 / 无机插层结构的复合层， 更具体地说， 可以是一种仿生活性微球。 0021 作为一种优选方案， 所述具有插层结构微观尺度上类骨结构的仿生活性微球的具 体制备方法可以按如下步骤进行 ： 0022 a、 制备十二烷基磺酸钠含量为 440mM， 高分子材料含量为 0.015g/L 的溶液， 并 添加 0.1-10mg/ml 的生长因子和 / 或药物、 营养物质， 调节 pH 值至 10.5， 得到溶液 A; 00。
14、23 b、 制备硝酸钙含量为 51000mM 的硝酸钙溶液， 调节 pH 值至 10.5， 得到溶液 B ； 0024 c、 制备磷酸二氢钠含量为 51000mM 的磷酸二氢钠溶液， 加入相对于磷酸二氢钠 溶液体积 0.20.5 倍的异丙醇， 调节 pH 值至 10.5， 得到溶液 C ； 0025 d、 按体积比 A:B=0.52:1 B:C=0.51:1 的用量， 将溶液 B 加入溶液 A 中， 搅拌 均匀后， 缓慢滴加溶液 C， 溶液 C 的加入速度为 0.52ml/min， 滴加过程中搅拌转速控制为 400800rpm， 直至不再产生沉淀， 所述沉淀即为具有插层结构的高分子聚合物颗粒。。
15、 0026 所述的医用复合颗粒， 是通过单独由高分子材料制备的聚合物颗粒或仿生活性微 球在医用生物可降解无机盐溶液中进行自组装得到的。 0027 作为一种优选方案， 所述医用生物可降解无机盐的溶液为由 10200 mM 的无机 说 明 书 CN 202605378 U 4 3/5 页 5 盐、 5200mM 的沉淀剂、 1100mM 的沉淀形貌调整剂及有机溶剂组成的混合水溶液 ； 0028 所述无机盐为氯化钙、 硝酸锌、 硝酸钙、 氯化镁镁、 硫酸钙或正硅酸乙酯 ； 0029 所述沉淀剂为磷酸氢二钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠或盐酸 ； 0030 所述沉淀形貌调整剂为氯化镁等盐类、 界面活性剂或络。
16、合剂 ； 0031 所述有机溶剂为醇类溶剂。 0032 作为一种优选方案， 所述医用复合颗粒， 可以按如下方法 A、 B 或 C 制备 ： 0033 方法 A: 0034 将包覆有生长因子和/或药物的有机内核放入含有摩尔浓度为100700mM的氯化 钠、 1025mM 的氯化钙， 110mM 的磷酸氢二钠、 1040mM 的碳酸氢钠、 515mM 的氯化镁， 及含 有占总混合溶液体积 2030% 的异丙醇、 乙醇的混合水溶液中， 静置 24 小时， 在有机内核的 表面上形成一层磷酸钙外壳， 得到所述医用复合颗粒。 硫酸钙、 碳酸镁的外壳可参考此法制 备。 0035 方法 B ： 0036 将包。
17、覆有生长因子和 / 或药物的有机内核放入含有摩尔浓度为 115mM 的氢氧化 钠， 10100mM 的硝酸锌乙醇溶液， 质量浓度 110g/L 的聚乙烯吡咯烷酮的正己醇溶剂中， 低 速磁力搅拌 20 小时， 并控制温度为 40。有机内核表面覆盖一层均匀的氧化锌薄膜， 得到 所述医用复合颗粒。 0037 方法 C ： 0038 将适量表面活性剂加入到去离子水中得到质量浓度为 550g/L 的溶液， 所述的表 面活性剂为长链季铵盐类、 环氧乙烯类等表面活性剂 ； 添加包覆有生长因子和 / 或药物的 有机内核并使其终浓度为 520g/L 并搅拌均匀 ； 随后在该溶液中加入正硅酸乙酯终浓度为 312g。
18、/L， 氯化钙的终浓度为 120g/L， 并用盐酸调节 pH 值为 2， 室温水解 35 个小时 ； 随后 加入磷酸氢二钠使其终浓度为 118g/L， 并用氢氧化钠调节 pH 值到 9.511， 温度 2555， 中速搅拌下， 反应 624 小时， 在有机内核表面包覆一层生物玻璃， 得到所述医用复合颗粒。 0039 与现有技术相比， 本实用新型具有如下有益效果 ： 0040 本实用新型所述医用复合颗粒， 以医用生物可降解无机盐为外壳， 保护了复合颗 粒中的生长因子和 / 或药物， 减少了纺丝溶液体系对这些具有诱导组织生长作用的活性成 分的影响， 如以磷酸钙为外层， 磷酸钙表面吸附骨细胞， 其分。
19、解出的活性物质有利于骨细胞 分化， 且磷酸钙在被破骨细胞分解的同时释放活性物质， 避免活性物质在早期释放出来， 优 化了释放条件。 附图说明 0041 图 1 为本申请所述复合颗粒的结构示意图 ； 0042 图 2 为本申请所述复合颗粒的结构示意图。 具体实施方式 0043 本申请所述复合颗粒的结构见图 1， 其中， 1 为具有缓释功能的内核， 2 为由医用生 物可降解无机盐组成外层。 0044 图2是实施例2制备得到的具有插层结构的复合颗粒的示意图， 1为插层结构的内 说 明 书 CN 202605378 U 5 4/5 页 6 核， 2 为无机盐。 0045 以下结合实施例来进一步解释本发。
20、明， 但实施例并不对本发明做任何形式的限 定。 0046 实施例 1 0047 内油相的制备 ： 称取10g生长因子BMP-2充分溶于1g的水溶液中 ； 称取0.5g的 聚乳酸溶解于 10g 的二氯甲烷与丙酮体积比为 2/1 的油相中。将水相、 油相两种溶液混合 形成混合， 高速均质机充分乳化 1min。将该乳液加入到含有 0.3g 的聚乙二醇 50g 水溶液 中， 缓慢加入并超声分散， 随后在 25的环境中低速搅拌 3 小时， 使有机溶剂挥发得到含生 长因子的聚乳酸颗粒， 即内核 1。 0048 将聚乳酸颗粒放入含有摩尔浓度为 350mM 的氯化钠、 15mM 的氯化钙， 10mM 的磷酸 。
21、氢二钠、 20mM的碳酸氢钠、 15mM的氯化镁的体积分数为25%的异丙醇混合水溶液中， 静置24 小时， 在聚乳酸颗粒的表面上形成一层磷酸钙外壳， 即外层 2。得到内核包裹有 BMP-2 具有 缓释功能的医用复合颗粒。 0049 实施例 2 0050 a、 制备十二烷基磺酸钠含量为 20mM， 壳聚糖或明胶含量为 0.15g/L 的溶液， 并添 加 BMP-7 的生长因子， 调节 pH 值至 10.5， 得到溶液 A; 0051 b、 制备硝酸钙含量为 500mM 的硝酸钙溶液， 调节 pH 值至 10.5， 得到溶液 B ； 0052 c、 制备磷酸二氢钠含量为 500mM 的磷酸二氢钠溶。
22、液， 加入相对体积 0.3 倍的异丙 醇， 调节 pH 值至 10.5， 得到溶液 C ； 0053 d、 按体积比 A:B:C=2:1:1 的用量， 将溶液 B 加入溶液 A 中， 搅拌均匀后， 缓慢滴加 溶液C， 溶液C的加入速度为1ml/min， 滴加过程中搅拌转速控制为500rpm， 直至不再产生沉 淀， 所述沉淀即为具有插层结构高分子颗粒， 即内核 1。 0054 将具有插层结构高分子颗粒放入含有摩尔浓度为 700mM 的氯化钠、 10mM 的 氯化钙， 10mM的磷酸氢二钠、 15mM的碳酸氢钠、 10mM的氯化镁的体积分数为25%的异丙醇混 合水溶液中， 静置 24 小时， 在缓。
23、释颗粒的表面上形成一层磷酸钙外壳， 即外层 2。得到内核 包裹有 BMP-7 具有缓释功能的医用复合颗粒。 0055 实施例 3 0056 称取 0.5g 的聚乳酸溶解于 10g 的二氯甲烷与丙酮体积比为 2/1 的油相中。将实 施例 2 制备的插层结构高分子缓释颗粒 0.7g 加入到油相中并超声分散 1min。将该油相加 入到含有 0.3g 的聚乙二醇 50g 水溶液中， 缓慢加入并超声分散， 随后在 25 摄氏度的环境中 低速搅拌 3 小时， 使有机溶剂挥发得到复合结构含生长因子的聚乳酸颗粒， 即内核 1。 0057 将复合结构聚乳酸颗粒放入含有摩尔浓度为 300mM 的氯化钠、 20mM。
24、 的氯化钙， 10mM 的磷酸氢二钠、 30mM 的碳酸氢钠、 15mM 的氯化镁， 及相对水溶液体积 0.3 倍的异丙醇， 乙醇的混合水溶液中， 静置 24 小时， 在聚乳酸颗粒的表面上形成一层磷酸钙外壳， 即外层 2。得到内核包裹有 BMP-7 具有缓释功能的医用复合颗粒。 0058 实施例 4 0059 取浓度为 0.1M 的氢氧化钠溶液 0.5ml， 聚乙烯吡咯烷酮 0.1g， 正己醇 19ml。搅拌 机转速调整为600rpm， 将0.5g浓度为1M的硝酸锌乙醇溶液加入上述混合溶液中， 持续搅拌 20 分钟。 说 明 书 CN 202605378 U 6 5/5 页 7 0060 将实。
25、施例 1 制备的聚乳酸颗粒 （即内核 1） 放入上述锌盐溶液中， 低速磁力搅拌 20 小时， 并控制温度为 40。聚乳酸颗粒表面覆盖一层均匀的氧化锌薄膜， 即外层 2。得到内 核包裹有 BMP-2 具有缓释功能的医用复合颗粒。 0061 实施例 5 0062 将 5g 的十二烷基聚氧乙烯醚硫酸钠加入到 400ml 的去离子水中， 加入实施例 1 制 备的聚乳酸颗粒 4g（即内核 1） 并搅拌均匀 ； 0063 加入 3g 的正硅酸乙酯， 4g 的氯化钙， 并用盐酸调整 pH 值为 2， 室温水解 4 个小 时 ； 随后加入 5g 的磷酸氢二钠， 并用氢氧化钠调节 pH 值为 10.5， 温度为。
26、 40， 搅拌转速 600rpm， 反应时间 12 小时。聚乳酸颗粒表面覆盖一层凝胶状生物玻璃， 即外层 2。得到内核 包裹有 BMP-2 具有缓释功能的医用复合颗粒。 0064 实施例 6 应用实验 0065 取胶原5g， 溶于醋酸水溶液中 ； 随后加入实施例2所制备的医用复合颗粒0.5g， 混 合均匀。 0066 将上述溶液加入静电纺丝装置的注射器中， 调节微量注射泵的速率为 5 毫升 / 小 时， 调节高压发生器的电压为 15KV， 调节接收装置的距离为 10 厘米， 将纤维收为膜状结构， 制得一种纳米纤维骨修复组织工程支架。 0067 用上述制得纳米纤维骨修复组织工程支架进行兔动物实验。
27、。 3只新西兰兔， 体重2.50.5Kg， 其中雌性1只， 雄性2只。 全麻后备皮， 将动物置于专用手术台上， 俯卧位， 用碘伏酒精消毒， 铺好无菌敷料， 布巾钳固定好。 切开兔腿部皮肤， 使用剥离器分离骨膜， 暴 露胫骨骨板， 用高速骨钻制造兔子胫骨缺损， 缺损大小为 1cm2cm， 将上述制得纳米纤维骨 修复组织工程支架材料折叠成扇形塞入缺损处， 调整填充物高度， 使其与骨缺损面平齐， 缝 合。术后 14 天， 肉眼观察骨小梁较粗大， 超声骨密度仪检测新生骨质致密， 并有较多的编织 骨形成。术后 3 个月， 缺损的骨洞表面有骨痂形成。敲击骨痂， 质地坚硬， 与正常骨组织硬 度相似， 且骨痂。
28、颜色与自体骨颜色一致。在电纺膜的引导下， 修复部位的骨组织平整光滑， 康复期间无炎症反应。术后动物恢复良好， 进食进水正常。肢体运动功能逐渐恢复后， 未发 现运动障碍。 0068 对比例 1 0069 阴性对照组， 3只新西兰兔， 体重2.50.5Kg， 其中雌性1只， 雄性2只。 手 术方法同实施例 6， 缺损大小 ： 1cm2cm。止血后进行包扎。术后三个月观察， 骨缺损处无 骨形成， 且有炎症及紫红色血栓的形成。 0070 对比例 2 0071 阳性对照组， 3 只新西兰兔， 体重 2.50.5Kg， 其中雌性 1 只， 雄性 2 只。手术 方法同实施例 6， 缺损大小 ： 1cm2cm。在缺损处植入 - 磷酸钙骨水泥后缝合包扎。术后 三个月观察， 新骨较脆且不平整。 说 明 书 CN 202605378 U 7 1/1 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 202605378 U 8 。