2’，3’二脱氧2’氟18氟腺苷化合物及其制备方法.pdf

2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物及其制备方法
    技术领域 ：
     本发明涉及早期肿瘤诊断的分子影像探针即显影剂 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物， 具体涉及 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物及其制备方法以及作 为早期肿瘤诊断的分子影像探针的应用。 背景技术 ：
     转基因表达的分子影像是近年来发展起来的最先进的诊断， 治疗早期肿瘤的手 段， 并成为各国研究肿瘤的前瞻性的技术。2009 年我们报道了合成 2’ - 脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 18 18 胸腺嘧啶 (Radiosynthesis of2’ -deoxy-2’ -[ F]fluorothymidine([ F]FT)， a putative PET agent for imaging HSV-TK expression.Curren t Radiopharmaceuticals， 2(1)， 72-85， (2009)) 用 于 HSV-TK 表 达 的 影 像 (P.Kumar， A.Zhou， W.Sun， M.Wuest， E.Knaus， L.Wiebe.Synthesis and initial invitro and in vivo evaluation of2’ -[ 18F] Fluoro-2’ -deoxythymidine([18F]FT)in TK-expressing tumor cells and tissue， 2010World Molecular Imaging Congress， September 8-11， Kyoto， Japan(2010))。 Alauddin 等 也 报 道 了 2’ - 脱 氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟 腺 苷 的 合 成 (Mian M.Alauddin， John D.Fissekis， and Peter S.Conti* 等， Synthesis of[18F]-labeled adenosine analogues as potential PET imaging agents ； JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS 2003 ； 46 ： 805-814.) 为了优化 2’ - 脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷的 标记收率， 我们设计并制备了 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物。我们发现 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物的放化收率比文献报道的核苷类的分子探针高出 许多， 目前这一新的分子探针是未知化合物还没有相应的物理数据和文献报道。 发明内容 ：
     本发明的一个目的是提供新型肿瘤显影剂 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 化合物。
     本发明的一个目的是提供该新型肿瘤显影剂 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺 苷化合物的制备方法。
     本发明的一个目的是提供该新型肿瘤显影剂 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺 苷化合物在早期诊断肿瘤上的应用。
     本发明提供一个如下 (I)2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物 ：
     其中 18F 为放射性核素氟 -18( 氟 -19 的同位素 )， 半衰期为 109.7 分钟。 18
     F 所处的位置是在 α 位或 β 位。 ；
     本发明还提供了上述 (I) 所示的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物的 制备方法， 可以通过以下的亲核反应得到 ：
     其中 L ＝离去基团 ； R ＝氨基的保护基团 ； R1 ＝羟基的保护基团。
     将保护的化合物 (II)2’ 上的离去基团被氟 -18 离子取代， 然后去保护即得到肿瘤 显影剂 2’ ， 3’ - 二脱 氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷化合物。
     具体实施方式 ：
     实施例一 ：
     从回旋加速器标靶上得到氟负离子 (95Bq) 的经 QMA 富集， 用 K222 的 NaHCO3 溶液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动集成射流器 (intergrated fluidics) 上， 高纯氮气除水， 注入 6， 6， 5’ - 三 ( 三苯甲基 )-2’ - 去氧对甲苯磺酸酯腺苷 (III)(5-10mg) 的乙腈溶液， 加热至 80℃维持十分钟， 1.0N 氢氧化钠水溶液水解， 缓冲溶液中和， 经三氧化二铝柱， C-18柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 26％， 放化纯度大于 99％。HPLC 滞留时间为 10.7 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.61( 氯仿 / 甲醇 5 ∶ 1)
     实施例二 ：
     从回旋加速器标靶上得到氟负离子 (95Bq) 的经 QMA 富集， 用 K222 的 NaHCO3 溶 液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动合成模块 V3 上， 高纯氮气除水， 注入 6， 6， 5’ - 三乙 酰 -2’ - 去氧对硝基苯磺酸酯腺苷 (IV)(5-10mg) 的二甲基甲酰胺 DMF 溶液， 加热至 120℃维 持十分钟， 1.0N 氢氧化钠水溶液水解， 缓冲溶液中和， 经三氧化二铝柱， C-18 柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 39％， 放化纯度 大于 98.5％。HPLC 滞留时间为 10.7 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.61( 氯仿 / 甲醇 5 ∶ 1) 实施例三 ：从回旋加速器标靶上得到氟负离子 (95Bq) 的经 QMA 富集， 用 K222 的 NaHCO3 溶 液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动合成模块柱 3 上， 高纯氮气除水， 注入 6， 6， - 二乙 酰 -5’ - 二甲基叔丁基硅 -2’ - 去氧甲磺酸酯腺苷 (V)(5-10mg) 的二甲亚砜 DMSO 溶液， 微 波 microwave 加热至 170℃维持 5 分钟， 冷却至室温， 1.0N 氢氧化钠水溶液水解， 四正丁基 氟化铵去保护， 缓冲溶液中和， 经三氧化二铝柱， C-18 柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 35％， 放化纯度大于 99％。HPLC 滞留 时间为 10.7 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.61( 氯仿 / 甲醇 5 ∶ 1)
     实施例四 ：从回旋加速器标靶上得到的 [ 氟 -18] 负离子 (105Bq) 经 QMA 富集， 用 K222 的 NaHCO3 溶液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动集成射流器 (intergrated fluidics) 上， 高纯氮气 除水， 干燥。 注入 6， - 二甲氧三苯甲基 -5’ - 乙酰基 -2’ - 去氧咪唑磺酸酯腺苷 (VI)(5-10mg) 的二甲亚砜 DMSO 溶液， 加热至 165℃维持十分钟， 冷却至室温， 1.0N 氢氧化钠水溶液水解， 1N 盐酸溶液去保护， 缓冲溶液中和， 经三氧化二铝柱除去过量的 [ 氟 -18] 负离子， C-18 柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 42％， 放化纯度大于 98％。HPLC 滞留时间为 10.7 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.61( 氯仿 / 甲醇 5 ∶ 1) 实施例五 ：从回旋加速器标靶上得到的 [ 氟 -18] 负离子 (100Bq) 经 QMA 富集， 用 K222 的 NaHCO3 溶液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动集成射流器 (intergrated fluidics) 上， 高纯氮气 除水， 干燥。注入 6， 6， 5’ - 三乙酰基 -2’ - 去氧三氟甲磺酸酯腺苷 (VII)5-10mg) 的二甲亚 砜 DMSO 溶液， 加热至 165℃维持十分钟， 冷却 至室温， 1.0N 氢氧化钠水溶液水解， 缓冲溶液 中和， 经三氧化二铝柱除去过量的 [ 氟 -18] 负离子， C-18 柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 15％， 放化纯度大于 97％。HPLC 滞 留时间为 11.8 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.65( 氯仿 / 甲醇 4 ∶ 1)
     实施例六 ：
     从回旋加速器标靶上得到的 [ 氟 -18] 负离子 (200Bq) 经 QMA 富集， 用 K222 的 NaHCO3 溶液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动合成模块柱 3 上， 高纯氮气除水， 干燥。 注入 6， 6， -二 苯甲酰 -5’ - 乙酰 -2’ - 去氧三氟甲磺酸酯腺苷 (VIII)(5-10mg) 的乙腈溶液， 加热至 85℃维 持十分钟， 冷却至室温， 1.0N 氢氧化钠水溶液水解， 缓冲溶液中和， 经三氧化二铝柱除去过 量的 [ 氟 -18] 负离子， C-18 柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 12％， 放化纯度大于 96％。HPLC 滞留时间为 11.8 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.65( 氯仿 / 甲醇 4 ∶ 1) 实施例七 ：从回旋加速器标靶上得到的 [ 氟 -18] 负离子 (200Bq) 经 QMA 富集， 用 K222 的 NaHCO3 溶液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动合成模块柱 3 上， 高纯氮气除水， 干燥。 注入前体化合 物 (IX)(5-10mg) 的乙腈溶液， 加热至 85℃除去乙腈溶液， 然后加热至 140℃一小时， 加入缓 冲溶液中和， 经三氧化二铝柱除去过量的 [ 氟 -18] 负离子， C-18 柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记的 2’ ， 3’ - 二脱氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 45％， 放化纯度大于 99.5％。 HPLC 滞留时间为 11.8 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.65( 氯仿 / 甲醇 4 ∶ 1)
     实施例八 ：
     从 回 旋 加 速 器 标 靶 上 得 到 的 [ 氟 -18] 负 离 子 (200Bq) 经 QMA 富 集， 用 K222 的 NaHCO3 溶液 (0.5mL) 洗脱， 程控注入到全自动合成模块柱 3 上， 高纯氮气除水， 干燥。注 入 6， 6， - 二叔丁基甲酰 -5’ - 吡喃 -2’ - 去氧对硝基苯磺酸酯腺苷 (X)(5-10mg) 的乙腈溶 液， 加热至 85℃维持十分钟， 冷却至室温， 1.0N HCl 水溶液水解， 缓冲溶液中和， 经三氧化 二铝柱除去过量的 [ 氟 -18] 负离子， C-18 柱， 微型 HPLC 得到氟 -18 标记 的 2’ ， 3’ - 二脱 氧 -2’ -[ 氟 -18] 氟腺苷 (I)。放化产率为 10 ％， 放化纯度大于 99 ％。HPLC 滞留时间为 11.8 分钟。
     TLC Rf ＝ 0.65( 氯仿 / 甲醇 4 ∶ 1)。8