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1、(10)申请公布号 CN 101934100 A (43)申请公布日 2011.01.05 CN 101934100 A *CN101934100A* (21)申请号 201010243112.1 (22)申请日 2010.08.03 A61L 31/12(2006.01) A61L 31/14(2006.01) (71)申请人 华中科技大学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区珞喻路 1037 号 (72)发明人 夏先平 谢长生 朱长虹 张伟伟 蔡水洲 (74)专利代理机构 华中科技大学专利中心 42201 代理人 曹葆青 (54) 发明名称 一种具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育 器 (。
2、57) 摘要 本发明公开了一种具有的多孔结构的复合材 料含铜宫内节育器(IUD)， 该IUD包含具有多孔结 构的聚合物骨架及分散其中的金属粒子， 它是通 过将金属粒子、 基体聚合物和致孔剂三者的均匀 混合物经注塑或压注等得到的致密结构复合材料 含铜 IUD 中的致孔剂萃取清除而获得。这种具有 多孔结构的复合材料含铜 IUD， 在完全继承具有 致密结构的复合材料含铜 IUD 的优点即大幅减轻 传统裸铜结构 IUD 带来的出血和疼痛等副反应之 外， 还具有一个独特优势， 即多孔结构的引入可大 幅提高铜粒子的有效利用率， 进而在铜粒子加入 量保持不变的情况下有效提高该复合材料 IUD 的 使用寿命。。
3、 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 2 页 CN 101934100 A1/1 页 2 1. 一种具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器， 其特征在于 ： 该宫内节育器包含有 金属粒子和具有多孔结构的聚合物骨架， 所述金属粒子分散在聚合物骨架中， 金属粒子的 含量为 0.50 50， 余量为聚合物骨架 ； 所述金属粒子为纳米铜粒子或微米铜粒子， 或铜和锌或 / 和银固溶形成的金属粒子， 或铜和锌或 / 和银的粒子的机械混合物， 在金属粒子、 基体聚合物与致孔剂三者的混合物 中， 由铜和锌组成金属粒子时锌的。
4、重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜 和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜、 锌和银 组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5 ； 所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、 硅橡胶、 乙烯 - 醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯。 2. 根据权利要求 1 所述的具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器， 其特征在于 ： 金 属粒子的含量为 17.65 37.50。 3. 根据权利要求 1 所述的具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器， 其特征在于 ： 该 复合材料含铜宫内节育器按下述过程制备 ： (1) 首先将金属粒子、 基体聚合物。
5、和致孔剂混合均匀后， 使用塑料热加工方法将三者的 混合物加工成具有致密结构的复合材料含铜宫内节育器， 所添加的致孔剂的重量百分比为 三者的混合物总重量的 0.5 50， 所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重 量的 0.5 40， 且所添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合 物总重量的 1 60 ； (2) 然后用萃取溶剂将该具有致密结构的复合材料含铜宫内节育器中的致孔剂清除， 最后将清除致孔剂后的复合材料宫内节育器进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂 ； 当所述致孔剂为 DTBHQ 时， 萃取溶剂为乙酸乙酯 ； 当所述致孔剂为 TBHQ 时， 萃取溶剂为丙酮 ； 当所。
6、述致孔剂为 CH3COOK 时， 萃取溶剂为乙醇。 4. 根据权利要求 3 所述的具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器， 其特征在于 ： 步 骤 (1) 中所添加的致孔剂的重量百分比为所述三者的混合物总重量的 5 25。 5.根据权利要求3或4所述的具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器， 其特征在于 ： 所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的 15 30， 且所添加的金属粒 子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的 30 50。 权 利 要 求 书 CN 101934100 A1/5 页 3 一种具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器 技术领域 0001 本发明属于复。
7、合材料及宫内节育器领域， 具体为一种具有多孔结构的复合材料含 铜宫内节育器， 该宫内节育器包含具有多孔结构的聚合物骨架及分布其中的金属粒子， 它 是在制备具有致密结构的复合材料含铜宫内节育器的过程中、 通过加载致孔剂以及随后的 致孔剂萃取清除而制备得到的一种具有多孔结构的复合材料含铜宫内节育器。 技术背景 0002 中国是一个人口大国。 庞大的人口基数及每年近千万的增长数量严重制约着中国 的经济发展、 社会进步和持续发展， 统筹解决好人口问题是社会主义初级阶段的中国所必 须面临的重大而紧迫的战略任务。控制人口的过快增长、 通过各种避孕措施来有效推进计 划生育基本国策是计划生育工作坚定不移的核心。
8、。因此， 研制开发长效而安全的新型宫内 节育器是一件关系国计民生的大事。 0003 宫内节育器 (IUD) 是国内外广泛采用的一种避孕器具。在我国当前 2.30 亿采用 各种避孕措施的已婚育龄女性中， 有近50的IUD使用者， 且IUD使用者的数量还在逐年增 加。然而， 临床上常见的出血和疼痛等副反应问题一直是避孕效果优异、 占有 90以上 IUD 市场份额的含铜 IUD 进一步推广应用的障碍。为了减小现有裸铜结构 IUD 临床上存在的出 血和疼痛等常见副反应， 我们研制开发了以低密度聚乙烯 (LDPE) 等医用高分子材料为基 体、 纳米铜或微米铜等活性物质为分散粒子的骨架型致密结构复合材料含。
9、铜IUD。 研究业已 表明， 致密结构复合材料含铜IUD在保持现有裸铜结构IUD优异避孕效果的同时， 能大幅度 减轻临床上的出血和疼痛等副反应。 0004 然而， 致密结构复合材料含铜 IUD 并非十全十美。我们尚未发表的研究结果表明， 致密结构复合材料含铜 IUD 在其铜离子释放速率能够确保避孕效果 ( 不小于 2.0g/day) 之前， 其中铜粒子转化为铜离子的量约为三分之一， 即致密结构复合材料含铜 IUD 中铜粒 子的有效利用率仅为三分之一左右， 因而在铜粒子含量保持不变的情况下严重限制了该类 复合材料 IUD 的使用寿命。因此， 我们试图在致密结构复合材料含铜 IUD 的基础上， 研。
10、究开 发一种能够有效增大铜粒子的有效利用率、 进而在铜粒子含量保持不变的情况下能够有效 提高使用寿命的新型复合材料 IUD。 0005 致密结构复合材料含铜 IUD 是一种典型的骨架控释系统， 其铜离子的释放速率与 骨架中的孔隙率和骨架中铜颗粒转化为铜离子的总浓度密切相关。研究表明， 通过提高骨 架中的孔隙率来增大宫腔液进入骨架的通道， 进而增大铜粒子与宫腔液接触的机率， 从而 使骨架中更多的铜粒子转化为铜离子即提高铜粒子的有效利用率， 可最终达到铜粒子加入 量保持不变却能有效延长复合材料 IUD 使用寿命的目的。 0006 基于此种背景， 我们研究开发了一种全新的、 具有多孔结构的复合材料含。
11、铜 IUD。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种具有多孔结构的复合材料含铜 IUD， 该新型 IUD 因多孔 说 明 书 CN 101934100 A2/5 页 4 结构的引入而能够有效提高其中铜粒子的利用率， 进而可在铜粒子加入量保持不变的情况 下有效提高复合材料 IUD 的使用寿命。 0008 本发明提供的一种具有多孔结构的复合材料含铜 IUD， 其特征在于 ： 包含具有多 孔结构的聚合物骨架及分布其中的金属粒子， 所述金属粒子的含量为 0.50 50， 余量为 聚合物骨架 ； 0009 所述金属粒子为纳米铜粒子或微米铜粒子， 或铜和锌或 / 和银固溶形成的金属粒 子， 或铜和锌或。
12、 / 和银的粒子的机械混合物， 在金属粒子、 基体聚合物与致孔剂三者的混合 物中， 由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由 铜和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜、 锌和 银组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5 ； 0010 所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、 硅橡胶、 乙烯 - 醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯。 0011 上述具有多孔结构的复合材料含铜 IUD 的制备方法包括下述步骤 ： 0012 (1) 将金属粒子、 基体聚合物和致孔剂混合均匀后， 使用塑料热加工方法将三者的 混合物加工。
13、成具有致密结构的复合材料含铜 IUD， 所添加的致孔剂的重量百分比为三者的 混合物总重量的 0.5 50， 所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.5 40， 且所添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总 重量的 1 60 ； 0013 (2) 用萃取溶剂将该致密结构复合材料含铜 IUD 中的致孔剂清除， 最后将清除致 孔剂后的复合材料 IUD 进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂 ； 0014 当所述致孔剂为 DTBHQ 时， 萃取溶剂为乙酸乙酯 ； 0015 当所述致孔剂为 TBHQ 时， 萃取溶剂为丙酮 ； 0016 当所述致孔剂为 CH3COOK 时，。
14、 萃取溶剂为乙醇。 0017 本发明在用于制备具有致密结构的复合材料含铜 IUD 的原材料混合物中通过添 加致孔剂， 然后将制备得到的具有致密结构的复合材料含铜 IUD 中的致孔剂用合适的溶剂 萃取清除， 从而制备得到具有多孔结构的复合材料含铜IUD。 相对于具有致密结构的复合材 料含铜 IUD， 本发明提供的一种具有多孔结构的复合材料含铜 IUD 在完全继承前者的优点 即大幅减轻传统裸铜结构 IUD 存在的出血和疼痛等副反应之外， 还具有一个明显的优势 ： 多孔结构的引入， 大大增加了聚合物基含铜复合材料 IUD 中的孔隙率， 为宫腔液的进入和 铜离子的释放提供了更多的通道， 可以在铜粒子加。
15、入量保持不变的情况下使更多的铜粒子 转化为铜离子即提高铜粒子的有效利用率， 进而在铜粒子加入量保持不变的情况下有效提 高聚合物基含铜复合材料 IUD 的使用寿命。 附图说明 0018 图 1 为本发明提供的具有多孔结构的复合材料含铜 IUD 的表面 SEM 形貌 ； 0019 图 2 为本发明提供的具有多孔结构的复合材料含铜 IUD 的断面 SEM 形貌 ； 0020 图3为本发明提供的具有多孔结构的复合材料含铜IUD与具有致密结构的复合材 料含铜 IUD 在聚合物骨架基体和铜粒子加入量相同情况下的铜离子释放速率对比曲线。 说 明 书 CN 101934100 A3/5 页 5 具体实施方式 。
16、0021 本发明提供的一种具有多孔结构的复合材料含铜 IUD， 首先是在制备具有致密结 构的复合材料含铜 IUD 的原材料即聚合物基体与金属粒子的混合物中加入一定比例的二 特丁基对苯二酚 (DTBHQ)、 特丁基对苯二酚 (TBHQ) 和醋酸钾 (CH3COOK) 等可作为致孔剂的 医用级无毒物质， 然后将三者的均匀混合物通过注塑或挤压成形等塑料热加工方法制备出具 有致密结构的复合材料含铜 IUD， 接着用乙酸乙酯、 乙醇或丙酮等合适的萃取溶剂利用索氏抽 提或浸泡等方法将该复合材料 IUD 中的致孔剂清除， 最后经真空处理清除所用萃取溶剂， 就制 备得到具有多孔结构的复合材料含铜 IUD， 其。
17、典型形态为 型、 T 型、 Y 型、 V 型和 O 型等。 0022 在制备具有多孔结构的复合材料含铜 IUD 过程中， 所添加致孔剂的重量百分比 为金属粒子、 基体聚合物和致孔剂三者的混合物总重量的 0.5 50， 该致孔剂可以是 DTBHQ、 TBHQ 和 CH3COOK 等各种合适的医用级无毒物质 ； 所使用的萃取溶剂为不与金属粒子 发生反应但对所添加致孔剂具有较高溶解度的乙酸乙酯、 乙醇或丙酮等溶剂 ； 所添加的金 属粒子， 可以是各种粒径的纳米铜粒子或微米铜粒子， 或铜和锌或 / 和银固溶形成的金属 粒子， 或铜和锌或 / 和银的粒子的机械混合物， 在金属粒子、 基体聚合物与致孔剂三。
18、者的混 合物中， 由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜、 锌 和银组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 所添加 的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.5 40， 且所添加的金属粒子与所 添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的 1 60； 所使用的聚合物基体 材料， 可以是低密度聚乙烯、 硅橡胶、 乙烯 - 醋酸乙烯酯共聚物、 聚氨酯等各种生物医用高 分子材料中的任一种。 0023 按上述要求将聚合物基体材料、 金属粒。
19、子、 致孔剂三者混合均匀后， 采用注塑或挤 压成形等常规的热塑性塑料加工方法一次加工成形， 然后用乙酸乙酯、 乙醇或丙酮等合适 溶剂通过萃取 ( 如索氏抽提或浸泡等方法 ) 将该复合材料 IUD 中的致孔剂清除， 最后经真 空处理清除所用萃取溶剂， 即得到本发明提供的一种具有多孔结构的复合材料含铜 IUD。 0024 将上述方法制备得到的一种具有多孔结构的复合材料含铜 IUD 用扫描电镜观察， 其表面形貌和断面形貌分别如图 1 和图 2 所示， 可以看到满意的孔洞结构， 断面上还能看 到分布其中的铜粒子。将上述方法制备得到的原微米铜含量为 25wt、 原致孔剂含量为 20wt的多孔结构低密度聚。
20、乙烯基复合材料含铜 IUD， 与微米铜含量为 25wt且表面积同 为 450mm2的同形状致密结构低密度聚乙烯基复合材料含铜 IUD， 各取一个试样分别置于 370.5的 20ml 模拟宫腔液中连续跟踪其铜离子释放， 每隔一段时间测量一次， 且每次 在测量之前24小时更换新鲜的模拟宫腔液， 具有多孔结构的复合材料含铜IUD与具有致密 结构的复合材料含铜 IUD 在基体和铜粒子加入量相同情况下的铜离子释放速率对比曲线 如图 3 所示， 可见多孔结构的引入可有效提高铜离子的释放速率， 预示着具有多孔结构的 复合材料含铜 IUD 可大幅提高其中铜粒子的有效利用率并在铜粒子加入量保持不变的情 况下有效。
21、提高复合材料 IUD 的使用寿命。 0025 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例中所涉及的聚合物基体材料 均为市售医用级、 致孔剂均为市售化学试剂级、 纳米铜粒子为实验室自己制备 Xie CS， et al.Nanostruct.Mater.11(1999)1061-1066、 微米铜粒子为售化学试剂级。下面以具体的 说 明 书 CN 101934100 A4/5 页 6 实施例来说明该种具有多孔结构的复合材料含铜 IUD 的制备过程。 0026 实施例 1 0027 称取 25g 纳米铜粒子、 70g 医用级低密度聚乙烯 (LDPE)， 5g 二特丁基对苯二酚 (DTBHQ)， 采。
22、用预混、 共混、 压注或注塑等方法， 首先制备出含致孔剂的具有致密结构的低密 度聚乙烯基复合材料含铜 IUD ； 然后用乙酸乙酯作为萃取溶剂， 在索氏抽提器中将具有致 密结构的低密度聚乙烯基复合材料含铜 IUD 中的 DTBHQ 清除， 再将萃取致孔剂后的复合材 料 IUD 进行真空干燥而去除其中的萃取溶剂， 就制备得到该种具有多孔结构的复合材料含 铜 IUD。 0028 实施例 2 0029 称取 20g 微米铜粒子、 65g 医用级硅橡胶 (SIR)， 15g 特丁基对苯二酚 (TBHQ)， 再加 入少量硫化剂， 采用预混、 共混、 压注或注射成形后硫化等方法， 首先制备出含致孔剂的具 有。
23、致密结构的硅橡胶基复合材料含铜 IUD ； 然后用丙酮作为萃取溶剂， 通过在丙酮中长时 间浸泡将具有致密结构的硅橡胶基含铜复合材料含铜IUD中的TBHQ清除， 再将萃取致孔剂 后的复合材料 IUD 进行真空干燥而去除其中的萃取溶剂， 就制备得到该种具有多孔结构的 复合材料含铜 IUD。 0030 实施例 3-20 均采用与实施例 1 或实施例 2 类似的方法制备， 其中所制备的具有多 孔结构的复合材料含铜IUD的原始组成成分、 所用萃取溶剂、 多孔结构复合材料含铜IUD中 金属粒子的含量与 IUD 形态如表 1 所示， 表 1 中 LDPE 为低密度聚乙烯、 SIR 为硅橡胶、 EVA 为乙烯。
24、 - 醋酸乙烯酯共聚物、 PU 为聚氨酯、 DTBHQ 为二特丁基对苯二酚、 TBHQ 为特丁基对苯 二酚。 0031 表1各实施例中多孔结构复合材料含铜IUD的原始组成成分、 制备所用萃取溶剂、 多孔结构复合材料含铜 IUD 中铜粒子的含量与 IUD 形态 0032 说 明 书 CN 101934100 A5/5 页 7 0033 注 ： 当以硅橡胶作为基体材料时需添加硅橡胶加入量的 0.5的硫化剂。 0034 上所述为本发明的较佳实施例而已， 但本发明不应该局限于该实施例所公开的内 容。 所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改， 都落入本发明保护的范围。 说 明 书 CN 101934100 A1/2 页 8 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101934100 A2/2 页 9 图 3 说 明 书 附 图 。