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稳定的药物组合物和使用其的方法
    优先权权利要求
     本申请要求在 2009 年 4 月 29 日提交的美国临时申请 61/173,763 的优先权， 其整 个内容通过在此引用并入本文。
     背景技术
     混合的 Ω-3 脂肪酸酯一般包囊在含有明胶 ( ～ 43.4％ )、 甘油 ( ～ 20％ ) 和水的 ( ～ 36.6％ )2a 型胶囊中， 且在它们的整个存放时间中不经受稳定性问题。虽然化学改性 的明胶诸如琥珀酸化 / 琥珀酰化的明胶已经被用于包囊活性填充成分， 但是这种明胶在美 国和其它市场没有被批准。
     发明概述
     我们出人意料地发现高纯度二十碳五烯酸 (EPA) 比混合的 Ω-3 酸乙基酯更容易 氧化降解。在各种实施方式中， 本发明提供在胶囊壳中包括脂肪酸或其衍生物的药物组合 物， 所述胶囊壳阻止、 阻碍、 减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化， 例如到大于标准的 IIa 胶囊可所提供的程度。 在相关实施方式中， 脂肪酸包括二十碳五烯酸 (EPA) 或 EPA 的衍 生物， 例如， 二十碳五烯酸乙基酯 ( 乙基 -EPA 或 E-EPA)。 在另一个实施方式中， 脂肪酸包括 超纯的 EPA。
     在一个实施方式中， 本发明提供包括在胶囊壳中被包囊超纯的 EPA 的药物组合 物， 当超纯的 EPA 具有大于约 5Meq/kg 的基线过氧化值是， 并且当在 23℃和 50％ RH 贮存组 合物一段时间后， 超纯 EPA 具有大于约 20Meq/kg 的第二过氧化值。
     在其它实施方式中， 本发明提供包括包囊在胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯 E-EPA) 的药物组合物， 所述胶囊壳包括膜形成材料和吸湿性增塑剂， 其中膜形成材料与吸 湿性增塑剂的重量比不小于约 2.5 ∶ 1。进一步地， 胶囊壳可以任选地包括非吸湿性增塑 剂。在一个实施方式中， 胶囊不含有化学改性的明胶， 例如琥珀酸化或琥珀酰化的明胶。
     在还其它实施方式中， 本发明提供使用如本文描述的组合物治疗或预防心血管相 关的疾病的方法。
     本发明的这些和其它实施方式将在本文以下进一步细述中公开。
     附图简述
     图 1 示出含有～ 500mg E-EPA 的发明胶囊组合物对在琥珀酸化胶囊中包括 EPA 的 组合物的溶解度图。
     图 2 示出在琥珀酸化胶囊中的 300mg 的 EPA 的生物利用度。
     图 3 示出含有～ 500mg E-EPA 的发明 AMR101 组合物的生物利用度。 具体实施方式
     虽然本发明能够以各种形式体现， 做出数个实施方式的以下描述， 理解为本公开 内容应该被考虑为本发明的举例， 而不意欲限制本发明到说明的特定的实施方式。提供标 题仅为了方便， 而不应该解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下说明的实施方式可以与任何其它标题下说明的实施方式合并。
     除非另外清楚指出， 在本申请中指定的不同定量值中使用的数值作为近似值陈 述， 好像在陈述的范围内最小和最大值之前加入词语 “大约” 。 以这种方式， 陈述值的微小变 化可以用于获得与陈述值基本相同的结果。 同样， 范围的公开意欲作为连续范围， 包括列举 的最小和最大值之间的每个值以及由这些值可以形成的任何范围。同样， 本文公开的是列 举的数值除以任何其它列举的数值可以形成的任何和所有比 ( 和任何这些比的范围 )。因 此， 本领域技术人员将意识到多个这种比、 范围和比的范围可以由本文提供的数值毫无疑 义地得到， 且在所有情况中这些比、 范围和比的范围代表本发明的各种实施方式。
     多不饱和脂肪酸
     在一个实施方式中， 本发明的组合物包括作为活性成分的多不饱和脂肪酸。在另 一个实施方式中， 本发明的组合物包括作为活性成分的 EPA。如本文使用的术语 “EPA” 指 二十碳五烯酸 ( 例如， 二十碳 -5， 8， 11， 14， 17- 五烯酸 ) 和 / 或其药学上可接受的酯、 衍生 物、 偶联物或盐、 任一前述的混合物。
     在一个实施方式中， EPA 包括所有的顺式二十碳 -5， 8， 11， 14， 17- 五烯酸。在另一 个实施方式中， EPA 以二十碳五烯酸酯的形式。在另一个实施方式中， EPA 包括 EPA 的 C1-C5 烷基酯。在另一个实施方式中， EPA 包括二十碳五烯酸乙基酯、 二十碳五烯酸甲基酯、 二十 碳五烯酸丙基酯或二十碳五烯酸丁基酯。在还另一个实施方式中， EPA 包括所有顺式二十 碳 -5， 8， 11， 14， 17- 五烯酸乙基酯。
     在还其它实施方式中， EPA 包括乙基 -EPA、 锂 EPA、 单、 双或三甘油酯 EPA 或 EPA 的 任何其它酯或盐、 或 EPA 的游离酸形式。EPA 也可以是以 2- 取代衍生物的形式或者降低其 氧化速度的其它衍生物， 但是另外不以任何显著程度地改变其生物作用。
     在本文中术语 “药学上可接受” 指正被讨论的物质对于对象不产生不可接受的毒 性或与不与组合物的其它成分相互作用。
     在一个实施方式中， 在本发明的组合物中存在的 EPA 包括超纯的 EPA。就 EPA 而 言， 如本文使用的术语 “超纯” 指包括按重量计至少 96％ EPA 的组合物 ( 如在本文定义和示 例的术语 “EPA” )。超纯 EPA 包括甚至更高纯度 EPA， 例如按重量计至少 97％ EPA 或按重量 计至少 98％ EPA， 其中 EPA 是本文说明的 EPA 的任何形式。超纯 EPA 可以通过如本文提供 的任一的 EPA 的描述进一步地限定 ( 例如， 杂质情况 )。
     在其它实施方式中， EPA 在本发明的组合物中以以下的量存在 ： 大约 50mg 至大约 5000mg、 大约 75mg 至大约 2500mg、 或大约 100mg 至大约 1000mg、 例如大约 75mg、 大约 100mg、 大约 125mg、 大约 150mg、 大约 175mg、 大约 200mg、 大约 225mg、 大约 250mg、 大约 275mg、 大 约 300mg、 大 约 325mg、 大 约 350mg、 大 约 375mg、 大 约 400mg、 大 约 425mg、 大 约 450mg、 大 约 475mg、 大 约 500mg、 大 约 525mg、 大 约 550mg、 大 约 575mg、 大 约 600mg、 大 约 625mg、 大 约 650mg、 大 约 675mg、 大 约 700mg、 大 约 725mg、 大 约 750mg、 大 约 775mg、 大 约 800mg、 大 约 825mg、 大约 850mg、 大约 875mg、 大约 900mg、 大约 925mg、 大约 950mg、 大约 975mg、 大约 1000mg、 大约 1025mg、 大约 1050mg、 大约 1075mg、 大约 1100mg、 大约 1025mg、 大约 1050mg、 大 约 1075mg、 大约 1200mg、 大约 1225mg、 大约 1250mg、 大约 1275mg、 大约 1300mg、 大约 1325mg、 大 约 1350mg、 大 约 1375mg、 大 约 1400mg、 大 约 1425mg、 大 约 1450mg、 大 约 1475mg、 大约 1500mg、 大约 1525mg、 大约 1550mg、 大约 1575mg、 大约 1600mg、 大约 1625mg、 大约 1650mg、 大约 1675mg、 大约 1700mg、 大约 1725mg、 大约 1750mg、 大约 1775mg、 大约 1800mg、 大约 1825mg、 大 约 1850mg、 大 约 1875mg、 大 约 1900mg、 大 约 1925mg、 大 约 1950mg、 大 约 1975mg、 大约 2000mg、 大约 2025mg、 大约 2050mg、 大约 2075mg、 大约 2100mg、 大约 2125mg、 大约 2150mg、 大 约 2175mg、 大约 2200mg、 大约 2225mg、 大约 2250mg、 大约 2275mg、 大约 2300mg、 大约 2325mg、 大约 2350mg、 大约 2375mg、 大约 2400mg、 大约 2425mg、 大约 2450mg、 大约 2475mg、 或大约 2500mg。
     在各种实施方式中， 一种或多种抗氧化剂可以在 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 中存在。合适的抗氧剂的非限制性实例包括生育酚、 卵磷脂、 柠檬酸和 / 或抗坏血 酸。如果需要， 一种或多种抗氧化剂在本发明的组合物中以以下的量存在 ： 按重量计大约 0.01％至大约 0.1％、 或按重量计大约 0.025％至大约 0.05％。
     在一个实施方式中， 本发明的组合物包含不多于大约 10％、 不多于大约 9％、 不多 于大约 8％、 不多于大约 7％、 不多于大约 6％、 不多于大约 5％、 不多于大约 4％、 不多于大约 3％、 不多于大约 2％、 不多于大约 1％、 或不多于大约 0.5％的按重量计的总脂肪酸、 二十二 碳六烯酸或其衍生物诸如 E-DHA， 如果有的话。在另一个实施方式中， 本发明的组合物基本 上不包含二十二碳六烯酸或其衍生物诸如 E-DHA。 在还另一个实施方式中， 本发明的组合物 不含有二十二碳六烯酸或 E-DHA。 在另一个实施方式中， EPA 按重量计占至少约 60％、 至少约 70％、 至少约 80％、 至 少约 90％、 至少约 95％、 至少约 97％、 至少约 98％、 至少约 99％、 或 100％的本发明的组合 物中存在的所有脂肪酸。
     在另一个实施方式中， 本发明的组合物按重量计含有小于 30％、 小于 20％、 小于 10％、 小于 9％、 小于 8％、 小于 7％、 小于 6％、 小于 5％、 小于 4％、 小于 3％、 小于 2％、 小于 1％、 小于 0.5％或小于 0.25％的总的组合物脂肪酸或按重量计的脂肪酸含量、 除 EPA 或其 衍生物之外的任何脂肪酸。 “除 EPA 之外的脂肪酸” 说明性的实例包括亚麻酸 (LA) 或其衍生 物诸如乙基 - 亚麻酸、 花生四烯酸 (AA) 或其衍生物诸如乙基 -AA、 二十二碳六烯酸 (DHA) 或 其衍生物诸如乙基 -DHA、 α- 亚麻酸 (ALA) 或其衍生物诸如乙基 -ALA、 十八碳四烯酸 (STA) 或其衍生物诸如乙基 -SA、 二十碳三烯酸 (ETA) 或其衍生物诸如乙基 -ETA 和 / 或二十碳二 碳五烯酸 (DPA) 或其衍生物诸如乙基 -DPA。
     在另一个实施方式中， 本发明的组合物具有一个或多个以下特征 ： (a) 二十碳五 烯酸乙酯按重量计占至少 96％、 至少 97％、 或至少 98％的组合物中存在的总的脂肪酸 ； (b) 组合物按重量计包含不多于 4％、 不多于 3％、 或不多于 2％的除二十碳五烯酸乙酯之外的 总的脂肪酸 ； (c) 组合物包含不多于 0.6％、 0.5％或 0.4％的除二十碳五烯酸乙酯之外的任 何单独的脂肪酸 ； (d) 组合物具有以下的折射率 (20℃ ) ： 大约 1 至大约 2、 大约 1.2 至大约 1.8 或大约 1.4 至大约 1.5 ； (e) 组合物具有以下的比重 (20℃ ) ： 大约 0.8 至大约 1.0、 大约 0.85 至大约 0.95 或大约 0.9 至大约 0.92 ； (f) 组合物包含不多于 20ppm、 15ppm 或 10ppm 重 金属， (g) 组合物包含不多于 5ppm、 4ppm、 3ppm 或 2ppm 砷， 和 / 或 (h) 组合物具有以下的过 氧化值 ： 不多于 5、 4、 3 或 2Meq/kg。
     在另一个实施方式中， 根据本发明的有用的组合物包括以下、 基本由以下组成、 或 由以下组成 ： 按重量计至少 95％二十碳五烯酸乙酯 (EPA-E)、 按重量计大约 0.2％至大约 0.5％十八碳四烯酸乙酯 (ODTA-E)、 按重量计大约 0.05％至大约 .25％十九碳五烯酸乙酯
     (NDPA-E)、 按重量计大约 0.2％至大约 0.45％花生四烯酸乙酯 (AA-E)、 按重量计大约 0.3％ 至大约 0.5％二十碳四烯酸乙酯 (ETA-E) 和大约 0.05％至大约 0.32％二十一碳五烯酸乙酯 (HPA-E)。在另一个实施方式中， 组合物是在胶囊壳中存在。在还另一个实施方式中， 胶囊 壳不含有化学改性的明胶。
     在另一个实施方式中， 据本发明的有用的组合物包括以下、 基本由以下组成、 或由 以下组成 ： 按重量计至少 95％、 96％或 97％二十碳五烯酸乙酯、 按重量计大约 0.2％至大约 0.5％十八碳四烯酸乙酯、 按重量计大约 0.05％至大约 0.25％十九碳五烯酸乙酯、 按重量 计大约 0.2％至大约 0.45％花生四烯酸乙酯、 按重量计大约 0.3％至大约 0.5％二十碳四烯 酸乙酯和按重量计大约 0.05％至大约 0.32％二十一碳五烯酸乙酯。任选地， 组合物按重量 计包含不多于大约 0.06％、 大约 0.05％或大约 0.04％的 DHA 或其衍生物诸如乙基 -DHA。 在 一个实施方式中， 组合物基本上不包含或不包含一定量的 DHA 或其衍生物诸如乙基 -DHA。 组合物进一步任选地包括不多于大约 0.5％或不多于 0.05％量的一种或多种抗氧化剂 ( 例 如， 生育酚 )。在另一个实施方式中， 组合物包括大约 0.05％至大约 0.4％、 例如大约 0.2％ 按重量计的生育酚。 在另一个实施方式中， 在胶囊壳中提供大约 500mg 至大约 1g 的组合物。 在另一个实施方式中， 胶囊壳不含有化学改性的明胶。 在另一个实施方式中， 根据本发明的有用的组合物包括以下、 基本由以下组成、 或由以下组成 ： 按重量计至少 96％二十碳五烯酸乙酯、 按重量计大约 0.22％至大约 0.4％ 十八碳四烯酸乙酯、 按重量计大约 0.075％至大约 0.20％十九碳五烯酸乙酯、 按重量计大 约 0.25％至大约 0.40％花生四烯酸乙酯、 按重量计大约 0.3％至大约 0.4％二十碳四烯酸 乙酯和大约 0.075％至大约 0.25％二十一碳五烯酸乙酯。任选地， 组合物包含按重量计不 多于大约 0.06％、 大约 0.05％或大约 0.04％的 DHA 或其衍生物诸如乙基 -DHA。 在一个实施 方式中， 组合物基本不含有或不含有一定量的 DHA 或其衍生物诸如乙基 -DHA。组合物进一 步任选地包括不多于大约 0.5％或不多于 0.05％量的抗氧化剂 ( 例如生育酚 )。在另一个 实施方式中， 组合物包括大约 0.05％至大约 0.4％、 例如大约 0.2％按重量计的生育酚。在 另一个实施方式中， 本发明提供胶囊壳中包含大约 500mg 至大约 1g 的前述组合物的剂型。 在一个实施方式中， 剂型是含凝胶或液体的胶囊和以每片大约 1 至大约 20 个胶囊的泡罩包 装进行包装。
     在另一个实施方式中， 据本发明的有用的组合物包括以下、 基本由以下组成、 或 由以下组成 ： 至少 96 ％、 97 ％或 98 ％按重量计的二十碳五烯酸乙酯， 大约 0.25 ％至大约 0.38％按重量计的十八碳四烯酸乙酯， 大约 0.10％至大约 0.15％按重量计的十九碳五烯 酸乙酯， 大约 0.25％至大约 0.35％按重量计的花生四烯酸乙酯， 大约 0.31％至大约 0.38％ 按重量计的二十碳四烯酸乙酯， 和大约 0.08％至大约 0.20％按重量计二十一碳五烯酸乙 酯。任选地， 组合物按重量计包含不多于大约 0.06％、 大约 0.05％或大约 0.04％的 DHA 或 其衍生物诸如乙基 -DHA。在一个实施方式中， 组合物基本不包含或不包含一定量的 DHA 或 其衍生物诸如乙基 -DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约 0.5％或不多于 0.05％量 的一种或多种抗氧化剂 ( 例如生育酚 )。在另一个实施方式中， 组合物按重量计包括大约 0.05％至大约 0.4％、 例如大约 0.2％的生育酚。在另一个实施方式中， 本发明提供胶囊壳 中大约 500mg 至大约 1g 的前述组合物的剂型。在另一个实施方式中， 胶囊壳不含有化学改 性的明胶。
     在各种实施方式中， 本发明提供包囊在药物胶囊壳中的多不饱和脂肪酸诸如 EPA( 例如， E-EPA 或超纯 E-EPA)。在一个实施方式中， 胶囊壳阻止、 阻碍、 减弱或预防脂肪 酸或脂肪酸衍生物的氧化。在另一个实施方式中， 胶囊壳阻止、 阻碍、 减弱或预防多不饱和 脂肪酸或衍生物的氧化到大于标准型 IIa 胶囊程度。在另一个实施方式中， 胶囊不含有化 学改性的明胶， 例如琥珀酸化、 琥珀酰化、 邻苯二甲酸化、 氨甲酰化和 / 或酚氨甲酰化明胶。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包囊在如本文描述的胶囊壳中的包括 EPA( 例 如， E-EPA 或超纯 E-EPA) 的药物组合物， 并具有不大于以下的基线过氧化值 ： 大约 10Meq/ kg、 大约 9Meq/kg、 大约 8Meq/kg、 大约 7Meq/kg、 大约 6Meq/kg、 大约 5Meq/kg、 大约 4Meq/kg、 大约 3Meq/kg 或大约 2Meq/kg， 其中当组合物在 23℃和 50％ RH 贮存以下时间段时 ： 大约 1、 大约 2、 大约 3、 大约 4、 大约 5、 大约 6、 大约 7、 大约 8、 大约 9、 大约 10、 大约 11、 大约 12、 大约 13、 大约 14、 大约 15、 大约 16、 大约 17、 大约 18、 大约 19、 大约 20、 大约 21、 大约 22、 大约 23 或大约 24 时， 超纯的 EPA 具有不大于以下的第二过氧化值 ： 大约 25Meq/kg、 大约 24Meq/kg、 大约 23Meq/kg、 大约 22Meq/kg、 大约 21Meq/kg、 大约 20Meq/kg、 大约 19Meq/kg、 大约 18Meq/ kg、 大 约 17Meq/kg、 大 约 16Meq/kg、 大 约 15Meq/kg、 大 约 14Meq/kg、 大 约 13Meq/kg、 大约 12Meq/kg、 大约 11Meq/kg、 大约 10Meq/kg、 大约 9Meq/kg、 大约 8Meq/kg、 大约 7Meq/kg、 大约 6Meq/kg、 大约 5Meq/kg、 大约 4Meq/kg、 大约 3Meq/kg 或大约 2Meq/kg。 “基线过氧化值” 和 “第二过氧化值” 可以以任何合适方式进行测量， 例如通过使用 U.S. 或 PhEur 或 JP 药典方法。 典型地， 提供多个包囊的 EPA 组合物， 含有 EPA 的每个组合物 在基本相同时间已经被包囊。提供来自复数的 1 个或多个胶囊的第一个取样， 胶囊被打开， 且基本紧接着其后测量 EPA 的过氧化值， 提供平均的基线过氧化值。在基本同时， 提供来自 复数的 1 个或多个胶囊的第二个取样， 且第二个取样放置在期望的贮存条件下持续期望的 时间段。在期望的时间段结束时， 胶囊被打开， 且基本紧接着其后测量 EPA 的过氧化值， 提 供平均的第二过氧化值。基线和第二过氧化值然后可以比较。在一个实施方式中， “基线过 氧化值” 和 “第二过氧化值” 使用多个包囊的 EPA 剂量单元进行测定， 其中每个剂量单元在 相同的 60 天时间段内、 相同 30 天时间段、 相同 20 天时间段、 相同 10 天时间段、 相同 5 天时 间段或相同 1 天时间段内被包囊 ( 即， EPA 填充和密封进入胶囊中 )。
     在 另 一 个 实 施 方 式 中， 本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 所述药物组合物具有不大于以下的基线 过氧化值 ： 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg， 其中在 25℃和 60％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物具有不大于以下的第二过 氧化值 ： 约 25Meq/kg、 约 24Meq/kg、 约 23Meq/kg、 约 22Meq/kg、 约 21Meq/kg、 约 20Meq/kg、 约 19Meq/kg、 约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、 约 15Meq/kg、 约 14Meq/kg、 约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、 约 11Meq/kg、 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。
     在 另 一 个 实 施 方 式 中， 本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 所述药物组合物具有不大于以下的基线 过氧化值 ： 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约
     4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg， 其中在 30℃和 65％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物具有不大于以下的第二过 氧化值 ： 约 25Meq/kg、 约 24Meq/kg、 约 23Meq/kg、 约 22Meq/kg、 约 21Meq/kg、 约 20Meq/kg、 约 19Meq/kg、 约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、 约 15Meq/kg、 约 14Meq/kg、 约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、 约 11Meq/kg、 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。
     在 另 一 个 实 施 方 式 中， 本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 所述药物组合物具有不大于以下的基线 过氧化值 ： 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg， 其中在 40℃和 75％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物具有不大于以下的第二过 氧化值 ： 约 25Meq/kg、 约 24Meq/kg、 约 23Meq/kg、 约 22Meq/kg、 约 21Meq/kg、 约 20Meq/kg、 约 19Meq/kg、 约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、 约 15Meq/kg、 约 14Meq/kg、 约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、 约 11Meq/kg、 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。
     在 另 一 个 实 施 方 式 中， 本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 所述药物组合物具有不大于以下的基线 过氧化值 ： 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg， 其中胶囊包括不小于 1.75 ∶ 1 的重量比的膜形成材 料和增塑剂， 且其中在 23℃和 50％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物不大于以下的第二过氧化值 ： 约 25Meq/kg、 约 24Meq/kg、 约 23Meq/kg、 约 22Meq/kg、 约 21Meq/kg、 约 20Meq/kg、 约 19Meq/kg、 约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、 约 15Meq/kg、 约 14Meq/kg、 约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、 约 11Meq/ kg、 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。
     在 另 一 个 实 施 方 式 中， 本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 所述药物组合物具有不大于以下的基线 过氧化值 ： 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg， 其中胶囊包括不小于 1.75 ∶ 1 的重量比的膜形成材料 和增塑剂， 且其中在 25℃和 60％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值 ： 约 25Meq/kg、 约 24Meq/kg、 约 23Meq/kg、 约 22Meq/kg、 约 21Meq/kg、 约 20Meq/kg、 约 19Meq/kg、 约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、 约 15Meq/kg、 约 14Meq/kg、 约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、 约 11Meq/ kg、 约 10Meq/kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg。在另一个实施方式中， 本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或 超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值 ： 约 10Meq/ kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg， 其中胶囊包括不小于 1.75 ∶ 1 的重量比的膜形成材料和增塑剂， 且其中在 30 ℃和 65 ％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值 ： 约 25Meq/kg、 约 24Meq/kg、 约 23Meq/kg、 约 22Meq/kg、 约 21Meq/kg、 约 20Meq/kg、 约 19Meq/kg、 约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、 约 15Meq/kg、 约 14Meq/kg、 约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、 约 11Meq/kg、 约 10Meq/ kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或 约 2Meq/kg。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的 EPA( 例如， E-EPA 或 超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值 ： 约 10Meq/ kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或约 2Meq/kg， 其中胶囊包括不小于 1.75 ∶ 1 的重量比的膜形成材料和增塑剂， 且其中在 40 ℃和 75 ％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值 ： 约 25Meq/kg、 约 24Meq/kg、 约 23Meq/kg、 约 22Meq/kg、 约 21Meq/kg、 约 20Meq/kg、 约 19Meq/kg、 约 18Meq/kg、 约 17Meq/kg、 约 16Meq/kg、 约 15Meq/kg、 约 14Meq/kg、 约 13Meq/kg、 约 12Meq/kg、 约 11Meq/kg、 约 10Meq/ kg、 约 9Meq/kg、 约 8Meq/kg、 约 7Meq/kg、 约 6Meq/kg、 约 5Meq/kg、 约 4Meq/kg、 约 3Meq/kg 或 约 2Meq/kg。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量 ( 即， 初始量 ) 的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中在 23℃和 50％ RH 贮存 组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物 按重量计包含至少约 97％、 约 98％、 约 99％、 约 99.5％、 约 99.7％、 约 99.9％或基本所有或 100％的标记量的 EPA 或 E-EPA。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量 ( 即， 初始量 ) 的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中在 25℃和 60％ RH 贮存 组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物 按重量计包含至少约 97％、 约 98％、 约 99％、 约 99.5％、 约 99.7％、 约 99.9％或基本所有或 100％的标记量的 EPA 或 E-EPA。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量 ( 即， 初始量 ) 的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中在 30℃和 65％ RH 贮存 组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物 按重量计包含至少约 97％、 约 98％、 约 99％、 约 99.5％、 约 99.7％、 约 99.9％、 基本所有或100％的标记量的 EPA 或 E-EPA。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量 ( 即， 初始量 ) 的 EPA 的被包 囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中在 40℃和 75％ RH 贮存组合物 以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物按重量 计包含至少约约 97％、 约 98％、 约 99％、 约 99.5％、 约 99.7％、 约 99.8％、 约 99.9％、 基本所 有或 100％的标记量的 EPA 或 E-EPA。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA 的药物组合物， 其中在 23℃和 50％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物包含不多于约 0.5％、 不多于约 0.25％、 不多 于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基 本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。在本上下文种术语 “降解产物” 指 “由组合物中化 学变化产生的杂质， 所述化学变化由组合物的生产和 / 或贮存期间由于例如光、 温度、 pH、 水所导致， 或与赋形剂的反应和 / 或直接的容器密封系统。 ” 在本上下文中的术语 “特定降 解产物” 指具体产品的 “鉴定的或未鉴定的降解产物， 其在产品说明书中被单独地列出并且 用特定接受标准进行限定” 。 在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中在 25℃和 60％ RH 贮存组合物以下 时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 组合物包含不多于约 0.5％、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中在 30℃和 65％ RH 贮存组合物以下 时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 组合物包含不多于 约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或 特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中在 40℃和 75％ RH 贮存组合物以下 时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 组合物包含不多于 约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或 特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括膜形成材料、 吸湿性增塑剂
     和非吸湿性增塑剂， 并且在 23℃和 50％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括膜形成材料、 吸湿性增塑剂和非吸湿 性增塑剂， 并且在 25℃和 60％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月、 组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括膜形成材料、 吸湿性增塑剂和非吸湿 性增塑剂， 并且在 30℃和 65％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月、 组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括膜形成材料、 吸湿性增塑剂和非吸湿 性增塑剂， 并且在 40℃和 75％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括约 2 ∶ 5 ∶ 1 至约 10 ∶ 1 重量比的膜形成材料和增塑剂， 并且在 23℃和 50％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月、 组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括约 2 ∶ 5 ∶ 1 至约 10 ∶ 1 重量比的 膜形成材料和增塑剂， 并且在 25℃和 60％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括约 2 ∶ 5 ∶ 1 至约 10 ∶ 1 重量比的膜形成材料和增塑剂， 并且在 30℃和 65％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记 的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括含有标记量的 EPA 或 E-EPA 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA) 的药物组合物， 其中胶囊包括约 2 ∶ 5 ∶ 1 至约 10 ∶ 1 重量比的膜形成材料和增塑剂， 并且在 40℃和 75％ RH 贮存组合物以下时间段后 ： 约 1、 约 2、 约 3、 约 4、 约 5、 约 6、 约 7、 约 8、 约 9、 约 10、 约 11、 约 12、 约 13、 约 14、 约 15、 约 16、 约 17、 约 18、 约 19、 约 20、 约 21、 约 22、 约 23 或约 24 月， 所述组合物包含不多于约 0.5％ ( 按标记 的 EPA 或 E-EPA 重量计 )、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.15％、 不多于约 0.125％、 不多于约 0.1％、 不多于约 0.075％、 不多于约 0.05％或基本没有降解产物和 / 或特定的降解产物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供包括约 0.5g 至约 1.5g 的 EPA( 例如， E-EPA 或 超纯 E-EPA) 的药物组合物， 具有包囊在药物胶囊中的标记量的 EPA 或 E-EPA， 的被包囊的 EPA( 例如， E-EPA 或超纯的 E-EPA)， 并且在 15℃至 30℃贮存以下时间段后 ： 约 6 月、 12 月、 18 月、 24 月、 30 月、 或 36 月， 至少约 97％、 约 98％、 约 99％、 约 99.5％、 约 99.6％、 约 99.7％、 约 99.8％、 约 99.9％或基本所有标记量的 EPA 仍然在组合物中存在。在相关实施方式中， 在所述贮存期间组合物未到达其标记的过期日期。
     在各种实施方式中， 适合于在本发明中使用的胶囊壳包括一种或多种膜形成材 料、 一种或多种增塑剂和任选地溶剂 ( 例如， 水 )。在相关实施方式中， 膜形成材料包括明 胶。在另一个实施方式中， 增塑剂包括吸湿性和 / 或非吸湿性增塑剂。在还另一个实施方 式中， 胶囊壳包括膜形成材料、 吸湿性增塑剂、 非吸湿性增塑剂和溶剂。
     在另一个实施方式中， 胶囊壳包括按重量计约 30％至约 70％或约 40％至约 65％ 的膜形成材料、 按重量计约 15％至约 40％或约 20％至约 35％的一种或多种增塑剂、 和按重 量计约 3％至约 15％或约 5％至约 10％溶剂诸如水。任选地， 胶囊也包含添加剂诸如着色 剂、 食用香料、 防腐剂、 崩解剂、 表面活性剂、 香料、 甜味剂等等。
     适合于用于本发明的各种实施方式中使用的胶囊包括膜形成材料， 例如明胶。明 胶一般由包含骨胶原的动物副产物制造， 例如在骨、 皮肤和结缔组织中。 从动物副产品生产 明胶的方法在本领域是熟知的。在各种实施方式中明胶可以是碱处理的明胶、 酸处理的明 胶、 化学改性的明胶、 或其混合物。 生产碱处理的明胶、 酸处理的明胶、 化学改性的明胶的方 法在本领域是熟知的， 且例如在 Nakamura 等人的 U.S.2003/0195246 中描述， 在此通过引用 以其整体并入本文。
     膜形成材料也可以包括， 例如， 非动物基水解胶体 (hydrocolloids) 诸如角叉菜 聚糖、 烷基化或羟基烷基化的纤维素醚、 淀粉、 α- 淀粉、 羟烷基淀粉、 藻酸钠、 明胶共聚物的 钠盐和丙烯酸。
     在另一个实施方式中， 膜形成材料可以包括按重量计 20 ∶ 80 至约 80 ∶ 20 羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物， 例如按重量计 60 ∶ 40 的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯 醇的混合物 ( 例如， 约 70％至约 90％， 例如约 88.0％皂化了的 ； 和约 30 至约 50 厘泊粘度， 例如约 45.0 厘泊粘度 )。在另一个实施方式中， 膜形成材料可以包括按重量计 20 ∶ 80 至 约 80 ∶ 20 的羟乙基纤维素和聚乙烯醇的混合物， 例如按重量计 60 ∶ 40 羟乙基纤维素和 聚乙烯醇的混合物 ( 例如， 约 70％至约 99.9％， 例如约 98.5％皂化了的 ； 和约 2 至约 30 厘 泊粘度， 例如约 5.5 厘泊粘度 )。
     合适的胶囊壳可以进一步包括作为膜形成材料一部分的弹性降低凝胶补充剂 (elasticity reducing gel extender)。 弹性降低凝胶补充剂可以包括 ： 淀粉， 淀粉衍生物 诸如高直链淀粉、 氧化淀粉、 酯化淀粉、 酸解淀粉、 醚化淀粉、 水解的淀粉、 水解和氢化淀粉、 酶处理淀粉， 和改性纤维素或其它天然或改性的天然生物聚合物， 诸如细菌多糖、 植物胶、 或其它渗出物——包括藻酸盐、 角叉菜聚糖、 瓜耳胶、 阿拉伯树胶、 印度胶、 刺梧桐树胶、 黄 蓍树胶、 果胶、 罗望子胶、 黄原酸胶， 和葡聚糖以及合成聚合物， 诸如乙烯和丙烯酸型的碳链 聚合物以及多氧和多胺型的杂链聚合物， 包括聚环氧乙烷、 聚环氧丙烷、 聚甲醛、 聚氧化三 亚甲、 环氧乙烷嵌段共聚物、 聚环氧乙烷嵌段共聚物、 聚乙烯基甲基醚、 聚乙烯亚胺、 聚丙烯 酸、 聚丙烯酰胺、 聚甲基丙烯酸、 聚甲基丙烯酰胺、 聚 (N， N- 二甲基丙烯酰胺 )、 聚 (N- 异丙 基丙烯酰胺 )、 聚 (N- 烯丙酰甘氨酰胺 )、 聚 (N- 甲基丙烯酰甘氨酰胺 )、 丙烯酸共聚物、 聚乙 烯醇聚乙酸乙烯酯、 聚乙烯醋酸酯共乙烯醇 (polyvinyl acetate-co-vinyl alcohol)、 聚 乙烯吡咯烷酮、 N- 甲基吡咯烷酮、 N- 乙基吡咯烷酮、 N- 乙烯基吡咯烷酮、 肌氨酸酸酐、 聚乙 烯恶唑烷酮、 和聚乙烯甲恶唑烷酮。淀粉或其它弹性降低凝胶补充剂可以以下的量加入制 剂中 ： 按重量计约 8％至约 30％的范围， 例如按重量计约 10％至约 16％。
     适合于在本发明的各种实施方式中使用的胶囊壳可以包括一种或多种增塑剂， 例 如吸湿性增塑剂和 / 或非吸湿性增塑剂。 合适的吸湿性增塑剂的非限制性实例包括 ： 甘油、 山梨醇和烷撑二醇 ( 例如， 丙二醇和低分子量聚乙二醇 )。 合适的非吸湿性增塑剂的非限制 性实例包括部分脱水氢化的葡萄糖浆、 麦芽糖醇、 麦芽糖、 乳糖醇、 木糖醇、 赤藓醇和平均分 子量为约 400 至约 6000 的聚乙二醇。
     在一个实施方式中， 适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳具有以下的吸湿性 增塑剂与非吸湿性增塑剂的重量比 ： 约 1 ∶ 1 至约 8 ∶ 1、 约 2 ∶ 1 至约 6 ∶ 1、 约3∶1至 约 5 ∶ 1， 例如约 4 ∶ 1、 约 4.25 ∶ 1、 约 4.5 ∶ 1 或约 4.75 ∶ 1。
     在另一个实施方式中， 适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳具有以下的明胶 与甘油的重量比 ： 约 2 ∶ 5 ∶ 1 至约 10 ∶ 1、 约 3.5 ∶ 1 至约 9 ∶ 1、 约 4 ∶ 1 至约 8 ∶ 1、 或约 5 ∶ 1 至约 7 ∶ 1， 例如至少约 2.6 ∶ 1、 至少约 2.7 ∶ 1、 至少约 2.8 ∶ 1、 至少约 2.9 ∶ 1、 至少约 3 ∶ 1、 至少约 3.1 ∶ 1、 至少约 3.2 ∶ 1、 至少约 3.3 ∶ 1、 至少约 3.4 ∶ 1、 至少约 3.5 ∶ 1、 至少约 3.6 ∶ 1、 至少约 3.7 ∶ 1、 至少约 3.8 ∶ 1、 至少约 3.9 ∶ 1、 至少约 4.0 ∶ 1、 至少约 4.1 ∶ 1、 至少约 4.2 ∶ 1、 至少约 4.3 ∶ 1、 至少约 4.4 ∶ 1、 至少约 4.5 ∶ 1、 至少约 4.6 ∶ 1、 至少约 4.7 ∶ 1、 至少约 4.8 ∶ 1、 至少约 4.9 ∶ 1、 至少约 5.0 ∶ 1、 至少约 5.1 ∶ 1、 或至少约 5.2 ∶ 1。
     在另一个实施方式中， 合适的胶囊壳具有以下的膜形成材料 ( 例如， 明胶 ) 与总的 增塑剂重量比 ： 约 1.75 至约 5、 约 1.78 至约 3、 或约 1.8 至约 2.5， 例如至少约 1.76、 至少约 1.77、 至少约 1.78、 至少约 1.79、 至少约 1.8、 至少约 1.81、 至少约 1.82、 至少约 1.83、 或至少约 1.84。
     在另一个实施方式中， 胶囊壳具有 ： 明胶与甘油重量比 ： 约 2 ∶ 5 ∶ 1 至约 10 ∶ 1、 约 3.5 ∶ 1 至约 9 ∶ 1、 约 4 ∶ 1 至约 8 ∶ 1、 或约 5 ∶ 1 至约 7 ∶ 1， 例如至少约 2.6 ∶ 1、 至少约 2.7 ∶ 1、 至少约 2.8 ∶ 1、 至少约 2.9 ∶ 1、 至少约 3 ∶ 1、 至少约 3.1 ∶ 1、 至少约 3.2 ∶ 1、 至少约 3.3 ∶ 1、 至少约 3.4 ∶ 1、 至少约 3.5 ∶ 1、 至少约 3.6 ∶ 1、 至少约 3.7 ∶ 1、 至少约 3.8 ∶ 1、 至少约 3.9 ∶ 1、 至少约 4.0 ∶ 1、 至少约 4.1 ∶ 1、 至少约 4.2 ∶ 1、 至少约 4.3 ∶ 1、 至少约 4.4 ∶ 1、 至少约 4.5 ∶ 1、 至少约 4.6 ∶ 1、 至少约 4.7 ∶ 1、 至少约 4.8 ∶ 1、 至少约 4.9 ∶ 1、 至少约 5.0 ∶ 1、 至少约 5.1 ∶ 1、 或至少约 5.2 ∶ 1 ； 和 / 或 (2) 明胶与 总的增塑剂重量比 ： 约 1.75 ∶ 1 至约 5 ∶ 1、 约 1.78 ∶ 1 至约 3 ∶ 1、 或约 1.8 ∶ 1 至约 2.5 ∶ 1， 例如至少约 1.76 ∶ 1、 至少约 1.77 ∶ 1、 至少约 1.78 ∶ 1、 至少约 1.79 ∶ 1、 至少 约 1.8 ∶ 1、 至少约 1.81、 至少约 1.82、 至少约 1.83、 或至少约 1.84。
     在一个实施方式中， 胶囊壳包括一种或多种 ： 以约 50％至约 70％量的明胶 ； 以约 5％至约 15％甘油 ； 以约 15％至约 25％山梨醇 ； 和 / 或以约 3％至约 10％量的麦芽糖醇， 按 非水成分重量计。这种胶囊可以进一步包括按重量计约 2％至约 16％的溶剂诸如水。
     在另一个实施方式中， 适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳可以使用包括以 下的凝胶质量进行制备 ： 按重量计约 40％至约 50％明胶、 约 2％至约 12％甘油、 约 10％至 约 20％山梨醇溶液、 约 2％至约 10％麦芽糖醇浆、 和约 20％至约 35％水。在一个实施方式 中， 适合于在本发明的组合物中使用的胶囊壳可以使用包括以下的凝胶质量进行制备 ： 按 重量计约 45％明胶， 按重量计约 7％甘油， 按重量计约 17％山梨醇 ( 例如， 30％水 )， 按重量 计约 6％麦芽糖醇浆 ( 例如， 15％ -32％水 )， 和按重量计约 25％水。由这种明胶质量制备 的胶囊可以干燥至约 2％至约 12％最终含湿量。通过这种方法制备、 含有 EPA( 例如， E-EPA 或超纯 E-EPA) 的胶囊， 以及使用其在治疗心血管相关疾病中的方法代表本发明的进一步 实施方式。如本文描述的胶囊组合物可以进一步包括涂料， 例如包囊聚合物或蜡涂料。
     在一个实施方式中， 本发明的组合物提供相对快的溶解情况， 但仍然保持包囊材 料 ( 例如， EPA) 的优良稳定性。 在相关实施方式中， 本发明的组合物具有一种或多种以下的 溶解情况 ( 如通过旋转透析池溶解 (RDC) 装置在本文以下说明的条件下测量 ) ： (1) 在 10 分钟之内溶解至少约 20％、 至少约 23％或至少约 25％的 E-EPA ； (2) 在 30 分钟之内溶解至 少约 45％、 至少约 50％或至少约 55％的 E-EPA ； (3) 在 60 分钟之内溶解至少约 80％、 至少 约 82％、 至少约 85％或至少约 87％的 E-EPA ； 和 / 或 (4) 在 100 分钟之内溶解至少约 95％、 至少约 97％或 100％的 E-EPA。在相关实施方式中， 填充材料仍然保持稳定性 / 过氧化值， 如在整个该说明书中说明。
     在另一个实施方式中， 本发明的组合物提供相对短的 Tmax， 但是仍然保持包囊材料 ( 例如， EPA) 的优良稳定性。在相关实施方式中， 本发明的组合物， 当给与对象时， 显示小于 小于 6 小时、 小于 5.8 小时、 小于 5.6 小时、 小于 5.4 小时或小于 5.2 小时的 EPA Tmax， 例如 约 4.8 至约 5.2 小时。在相关实施方式中， 填充材料仍然保持稳定性 / 过氧化值， 如在整个 该说明书中说明。
     在一个实施方式中， 提供使用如本文描述的组合物治疗和 / 或预防心血管相关 疾病的方法。术语 “心血管相关疾病” 指心脏或血管 ( 即， 动脉和静脉 ) 的任何疾病或病 症或其任何症状。在本文术语 “心血管相关疾病” 指心脏或血管 ( 即， 动脉和静脉 ) 的任何疾病或病症或其任何症状或引起或促进心血管疾病的任何疾病或状况。心血管相关疾 病的非限制性实例包括 ： 急性心肌缺血事件， 急性心肌梗死， 绞痛， 心绞痛， 心律失常， 房颤 (atrial fibrillation)， 动脉硬化症， 动脉纤维性颤动 (arterial fibrillation)， 心功能 不全， 心血管疾病， 慢性心力衰竭， 慢性稳定型心绞痛， 充血性心脏衰竭， 冠状动脉性疾病， 冠心病， 深静脉血栓， 糖尿病， 糖尿病 (diabetes mellitus)， 糖尿病神经病变， 糖尿病患者 中的舒张功能不全， 水肿， 原发性高血压， 最终肺部栓塞， 脂肪肝疾病， 心脏疾病， 心力衰竭， 纯合性家族高胆固醇血症 (HoFH)， 纯合性家族谷固醇血症， 高胆固醇血症， 高脂血症， 在艾 滋病毒阳性对象中高脂血症， 高血压， 高甘油三酯血症， 在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血 性并发症， 低血压， 代谢综合征， 混合性血脂异常， 中度至轻度心力衰竭， 心肌梗死， 肥胖管 理 (obesity management)， 阵发性心房颤动 / 房颤 /fibrulation/ 扑动， 阵发性室上性心动 过速 (PSVT)， 特别严重或快速病发作水肿， 血小板聚集， 原发性高胆固醇血症， 原发性高脂 血症， 肺动脉高压， 肺部高血压， 复发性血液动力学不稳定的室性心动过速 (VT)， 复发性的 心室心律失常， 复发性心室颤动 (VF)， 破裂性动脉瘤， 谷固醇血症， 中风， 室上性心动过速， 症状性房颤 / 扑动， 心动过速， II 型糖尿病， 血管疾病， 静脉血栓栓塞， 心室心律失常， 以及 其它心血管事件。 关于特定疾病或病症的术语 “治疗” 包括但不限于 ： 抑制疾病或病症， 例如， 阻止疾 病或病症的进展 ； 缓解疾病或病症， 例如， 引起疾病或病症的消退 ； 或者缓解由疾病或病症 引起或产生于疾病或病症的状况， 例如， 缓解、 预防或治疗疾病或病症的症状。关于特定疾 病或病症的术语 “预防” 指： 如果没有出现， 预防疾病进展的疾病发作， 预防疾病或病症在可 能易患病症或疾病、 但是还没有诊断为具有病症或疾病的对象中出现， 和 / 或如果已经存 在， 预防疾病 / 病症的进一步进展。
     在一个实施方式中， 本发明提供血脂治疗的方法， 包括给与需要其的对象或对象 组如本文描述的药物组合物。 在另一个实施方式中， 对象或对象组具有高甘油三酯血症、 高 胆固醇血症、 混合性血脂异常和 / 或非常高的甘油三酯。
     在另一个实施方式中， 被治疗的对象或对象组具有基线甘油三酯水平 ( 或者在 对象组的情况下， 中值基线甘油三酯水平 )、 喂养或禁食 ： 至少约 300mg/dl、 至少约 400mg/ dl、 至少约 500mg/dl、 至少约 600mg/dl、 至少约 700mg/dl、 至少约 800mg/dl、 至少约 900mg/ dl、 至 少 约 1000mg/dl、 至 少 约 1100mg/dl、 至 少 约 1200mg/dl、 至 少 约 1300mg/dl、 至少 约 1400mg/dl、 或至少约 1500mg/dl， 例如约 400mg/dl 至约 2500mg/dl、 约 450mg/dl 至约 2000mg/dl 或约 500mg/dl 至约 1500mg/dl。
     在 另 一 个 实 施 方 式 中， 根据本发明的方法治疗的对象或对象组先前已经被 Lovaza 处理， 且已经经历 LDL-C 水平和 / 或非 -HDL-C 水平的增加、 或者没有减少。在一 个这种实施方式中， Lovaza 疗法不继续和被本发明的方法替代。
     在另一个实施方式中， 根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的游离 EPA 的禁食基线绝对血浆水平 ( 或在对象组的情况下其平均 ) ： 不大于约 0.70nmol/ml、 不 大于约 0.65nmol/ml、 不大于约 0.60nmol/ml、 不大于约 0.55nmol/ml、 不大于约 0.50nmol/ ml、 不大于约 0.45nmol/ml、 或不大于约 0.40nmol/ml。在另一个实施方式中， 根据本发明的 方法被治疗的对象或对象组显示以下的游离 EPA 的基线禁食血浆水平 ( 或其平均 )、 表达为 总游离脂肪酸的百分比 ： 不多于约 3％、 不多于约 2.5％、 不多于约 2％、 不多于约 1.5％、 不
     多于约 1％、 不多于约 0.75％、 不多于约 0.5％、 不多于约 0.25％、 不多于约 0.2％或不多于 约 0.15％。在一个这种实施方式中， 游离血浆 EPA 和 / 或总的脂肪酸水平在开始治疗之前 进行测定。
     在另一个实施方式中， 根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下的总脂 肪酸的禁食基线绝对血浆水平 ( 或其平均 ) ： 不大于约 250nmol/ml、 不大于约 200nmol/ml、 不大于约 150nmol/ml、 不大于约 100nmol/ml、 或不大于约 50nmol/ml。
     在另一个实施方式中， 根据本发明的方法被治疗的对象或对象组显示以下禁食 基线血浆、 血清或红细胞膜 EPA 水平 ： 不大于约 70μg/ml、 不大于约 60μg/ml、 不大于约 50μg/ml、 不大于约 40μg/ml、 不大于约 30μg/ml、 或不大于约 25μg/ml。
     在另一个实施方式中， 本发明的方法包括在开始治疗之前， 测量对象 ( 或对象组 的平均 ) 的基线类脂情况的步骤。在另一个实施方式中， 本发明的方法包括鉴定具有一个 或多个以下的对象或对象组 ： 约 200mg/dl 至约 400mg/dl 的基线非 -HDL-C 值， 例如至少 约 210mg/dl、 至少约 220mg/dl、 至少约 230mg/dl、 至少约 240mg/dl、 至少约 250mg/dl、 至少 约 260mg/dl、 至少约 270mg/dl、 至少约 280mg/dl、 至少约 290mg/dl、 或至少约 300mg/dl ； 约 250mg/dl 至约 400mg/dl 的基线总胆固醇值， 例如至少约 260mg/dl、 至少约 270mg/dl、 至少 约 280mg/dl 或至少约 290mg/dl ； 约 140mg/dl 至约 200mg/dl 的基线 vLDL-C 值， 例如至少约 150mg/dl、 至少约 160mg/dl、 至少约 170mg/dl、 至少约 180mg/dl 或至少约 190mg/dl ； 约 10 至约 60mg/dl 的基线 HDL-C 值， 例如不多于约 40mg/dl、 不多于约 35mg/dl、 不多于约 30mg/ dl、 不多于约 25mg/dl、 不多于约 20mg/dl、 或不多于约 15mg/dl ； 和 / 或约 50 至约 300mg/dl 的基线 LDL-C 值， 例如不小于约 100mg/dl、 不小于约 90mg/dl、 不小于约 80mg/dl、 不小于约 70mg/dl、 不小于约 60mg/dl 或不小于约 50mg/dl。
     在一个实施方式中， 本发明的组合物被包装在泡罩包装中。 在另一个实施方式中， 泡罩包装包括用水基粘合剂层压至透明 PVC( 例如 190μ) 的 PCTFE( 例如 50μ)， 其被热密 封至铝箔。
     在相关实施方式中， 当根据本发明处理时， 例如经过以下时间段 ： 约 1 至约 200 周、 约 1 至约 100 周、 约 1 至约 80 周、 约 1 至约 50 周、 约 1 至约 40 周、 约 1 至约 20 周、 约1至 约 15 周、 约 1 至约 12 周、 约 1 至约 10 周、 约 1 至约 5 周、 约 1 至约 2 周或约 1 周， 对象或对 象组显示一个或多个以下结果 ：
     (a) 与基线或安慰剂组相比， 降低的甘油三酯水平 ；
     (b) 与基线或安慰剂组相比， 降低的 Apo B 水平 ；
     (c) 与基线或安慰剂组相比， 增加的 HDL-C 水平 ；
     (d) 与基线或安慰剂组相比， LDL-C 水平没有增加 ；
     (e) 与基线或安慰剂组相比， LDL-C 水平降低 ；
     (f) 与基线或安慰剂组相比， 非 -HDL-C 水平降低 ；
     (g) 与基线或安慰剂组相比， vLDL 水平降低 ；
     (h) 与基线或安慰剂组相比， apo A-I 水平增加 ；
     (i) 与基线或安慰剂组相比， apo A-I/apo B 比增加 ；
     (j) 与基线或安慰剂组相比， 脂蛋白 A 水平降低 ；
     (k) 与基线或安慰剂组相比， LDL 颗粒数量减小 ；(l) 与基线或安慰剂组相比， 平均 LDL 大小增加 ；
     (m) 与基线或安慰剂组相比， 残粒样微粒胆固醇减少 ；
     (n) 与基线或安慰剂组相比， 氧化的 LDL 减少 ；
     (o) 与基线或安慰剂组相比， 空腹血糖 (FPG) 没有变化或降低 ；
     (p) 与基线或安慰剂组相比， 血红蛋白 A1c(HbA1c) 降低 ；
     (q) 与 基 线 或 安 慰 剂 组 相 比， 稳 态 型 胰 岛 素 抵 抗 指 数 (homeostasis model insulin resistance) 降低 ；
     (r) 与基线或安慰剂组相比， 脂蛋白相关磷脂酶 A2 减少 ；
     (s) 与基线或安慰剂组相比， 胞间黏附分子 -1 减少 ；
     (t) 与基线或安慰剂组相比， 白细胞介素 -6 减少 ；
     (u) 与基线或安慰剂组相比， 纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂 -1 减少 ；
     (v) 与基线或安慰剂组相比， 高敏 C- 反应蛋白 (hsCRP) 减少 ；
     (w) 与基线或安慰剂组相比， 血清磷脂 EPA 增加 ；
     (x) 与基线或安慰剂组相比， 红细胞膜 EPA 增加 ； 和/或
     (y) 与基线或安慰剂组相比， 二十二碳六烯酸 (DHA)、 二十碳二碳五烯酸 (DPA)、 花 生四烯酸 (AA)、 棕榈酸 (PA)、 硬脂四烯酸 (SA) 或油酸 (OA) 的一种或多种磷脂和 / 或血红 细胞含量的减少或增加。
     在一个实施方式中， 本发明的方法包括 ： 给对象或对象组服药之前， 测量以上 (a)-(y) 说明的一个或多个标记物的基线水平。在另一个实施方式中， 所述方法包括 ： 在 (a)-(y) 说明的一个或多个标记物的基线水平测定后， 给与如本文所公开的组合物到对象， 和随后进行所述一个或多个标记物的另外的测量。
     在另一个实施方式中， 当用本发明的组合物处理时， 例如在以下的时间段中 ： 大约 1 至大约 200 周、 大约 1 至大约 100 周、 大约 1 至大约 80 周、 大约 1 至大约 50 周、 大约 1 至 大约 40 周、 大约 1 至大约 20 周、 大约 1 至大约 15 周、 大约 1 至大约 12 周、 大约 1 至大约 10 周、 大约 1 至大约 5 周、 大约 1 至大约 2 周或大约 1 周， 对象或对象组显示显示紧接以上描 述 (a)-(y) 的结果 ： 任何 2 或更多个、 任何 3 或更多个、 任何 4 或更多个、 任何 5 或更多个、 任何 6 或更多个、 任何 7 或更多个、 任何 8 或更多个、 任何 9 或更多个、 任何 10 或更多个、 任 何 11 或更多个、 任何 12 或更多个、 任何 13 或更多个、 任何 14 或更多个、 任何 15 或更多个、 任何 16 或更多个、 任何 17 或更多个、 任何 18 或更多个、 任何 19 或更多个、 任何 20 或更多 个、 任何 21 或更多个、 任何 22 或更多个、 任何 23 或更多个、 任何 24 或更多个、 或所有 25 个。
     在另一个实施方式中， 当用本发明的组合物处理时， 对象或对象组显示一个或多 个以下的结果 ：
     (a) 与基线或安慰剂组相比， 甘油三酯水平减少至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少 约 50％、 至少约 55％、 或至少约 75％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (b) 与基线或安慰剂组相比， 非 -HDL-C 水平小于 30％增加、 小于 20％增加、 小于 10％增加、 小于 5％增加或没有增加， 或者非 -HDL-C 水平减少至少约 1％、 至少约 3％、 至少 约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至 少约 40％、 至少约 45％、 至少约 50％、 至少约 55％或至少约 75％ ( 实际％变化或中值％变化)； (c) 与基线或安慰剂组相比， HDL-C 水平没有变化或 HDL-C 水平增加至少约 5％、 至 少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少约 50％、 至少约 55％或至少约 75％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (d) 与基线或安慰剂组相比， LDL-C 水平小于 60％增加、 小于 50％增加、 小于 40％ 增加、 小于 30％增加、 小于 20％增加、 小于 10％增加、 小于 5％增加， 或 LDL-C 水平没有增 加， 或 LDL-C 水平减少至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至 少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少约 50％、 至少约 55％、 至少约 55％ 或至少约 75％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (e) 与基线或安慰剂组相比， Apo B 水平减少至少约 5 ％、 至少约 10 ％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少 约 50％、 至少约 55％或至少约 75％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (f) 与基线或安慰剂组相比， vLDL 水平减少至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20 ％、 至少约 25 ％、 至少约 30 ％、 至少约 35 ％、 至少约 40 ％、 至少约 45 ％、 至少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (g) 与基线或安慰剂组相比， apo A-I 水平增加至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少 约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (h) 与基线或安慰剂组相比， apo A-I/apo B 比增加至少约 5％、 至少约 10％、 至少 约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至 少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (i) 与基线或安慰剂组相比， 脂蛋白 (a) 水平减少至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少 约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (j) 与基线或安慰剂组相比， 平均 LDL 颗粒数量减少至少约 5％、 至少约 10％、 至少 约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至 少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (k) 与基线或安慰剂组相比， 平均 LDL 颗粒尺寸增加至少约 5％、 至少约 10％、 至少 约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至 少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (l) 与基线或安慰剂组相比， 残粒样颗粒胆固醇减少至少约 5％、 至少约 10％、 至 少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (m) 与基线或安慰剂组相比， 氧化的 LDL 减少至少约 5 ％、 至少约 10 ％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少 约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (n) 与基线或安慰剂组相比， 空腹血糖 (FPG) 基本没有变化、 没有变化或减少至少 约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至 少约 40％、 至少约 45％、 至少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (o) 与基线或安慰剂组相比， 血红蛋白 A1c(HbA1c) 基本没有变化、 没有变化或减 少至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 或至少约 50％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (p) 与基线或安慰剂组相比， 稳态型胰岛素抵抗指数减少至少约 5 ％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少 约 45％、 至少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (q) 与基线或安慰剂组相比， 脂蛋白相关磷脂酶 A2 减小至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15 ％、 至少约 20 ％、 至少约 25 ％、 至少约 30 ％、 至少约 35 ％、 至少约 40 ％、 至少约 45％、 至少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (r) 与基线或安慰剂组相比， 胞间黏附分子 -1 减小至少约 5％、 至少约 10％、 至少 约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至 少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (s) 与基线或安慰剂组相比， 白细胞介素 -6 减小至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少 约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (t) 与基线相比， 纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂 -1 减少至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15 ％、 至少约 20 ％、 至少约 25 ％、 至少约 30 ％、 至少约 35 ％、 至少约 40 ％、 至少约 45％、 至少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (u) 与基线或安慰剂组相比， 高敏 C- 反应蛋白 (hsCRP) 减少至少约 5 ％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少 约 45％、 至少约 50％、 或至少约 100％ ( 实际％变化或中值％变化 ) ；
     (v) 与基线或安慰剂组相比， 血清血浆和 / 或 RBC EPA 增加至少约 5 ％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少 约 45％、 至少约 50％、 至少约 100％、 至少约 200％或至少约 400％ ( 实际％变化或中值％变 化)；
     (w) 与基线或安慰剂组相比， 血清磷脂和 / 或血红细胞膜 EPA 增加至少约 5％、 至 少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少约 50％、 至少约 100％、 至少约 200％、 或至少约 400％ ( 实际％变化或中 值％变化 ) ；
     (x) 一种或多种血清磷脂和 / 或血红细胞 DHA、 DPA、 AA、 PA 和 / 或 OA 减少或增加至 少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20％、 至少约 25％、 至少约 30％、 至少约 35％、 至少约 40％、 至少约 45％、 至少约 50％、 至少约 55％或至少约 75％ ( 实际％变化或中值％ 变化 ) ； 和/或
     (y) 与基线或安慰剂组相比， 总胆固醇减小至少约 5％、 至少约 10％、 至少约 15％、 至少约 20 ％、 至少约 25 ％、 至少约 30 ％、 至少约 35 ％、 至少约 40 ％、 至少约 45 ％、 至少约 50％、 至少约 55％或至少约 75％ ( 实际％变化或中值％变化 )。
     在一个实施方式中， 本发明的方法包括 ： 给对象或对象组服药之前， 测量 (a)-(y) 中说明的一个或多个标记物的基线水平。在另一个实施方式中， 所述方法包括 ： 在 (a)-(y) 中说明的一个或多个标记物的基线水平测定后， 给与如本文所公开的组合物到对象， 和随后进行所述一个或多个标记物的第二测量， 其用于与在基线测量比较。
     在另一个实施方式中， 当用本发明的组合物处理时， 例如在以下的时间段中 ： 大约 1 至大约 200 周、 大约 1 至大约 100 周、 大约 1 至大约 80 周、 大约 1 至大约 50 周、 大约 1 至 大约 40 周、 大约 1 至大约 20 周、 大约 1 至大约 15 周、 大约 1 至大约 12 周、 大约 1 至大约 10 周、 大约 1 至大约 5 周、 大约 1 至大约 2 周或大约 1 周， 对象或对象组显示紧接以上描述的 (a)-(y) 结果 ： 任何 2 或更多个、 任何 3 或更多个、 任何 4 或更多个、 任何 5 或更多个、 任何 6 或更多个、 任何 7 或更多个、 任何 8 或更多个、 任何 9 或更多个、 任何 10 或更多个、 任何 11 或更多个、 任何 12 或更多个、 任何 13 或更多个、 任何 14 或更多个、 任何 15 或更多个、 任何 16 或更多个、 任何 17 或更多个、 任何 18 或更多个、 任何 19 或更多个、 任何 20 或更多个、 任 何 21 或更多个、 任何 22 或更多个、 任何 23 或更多个、 任何 24 或更多个、 或所有 25 个。
     参数 (a)-(y) 可以根据临床可接受的方法测量。例如， 甘油三酯、 总胆固醇、 HDL-C 和空腹血糖可以从血清取样和使用标准的光度学技术进行分析。VLDL-TG、 LDL-C 和 VLDL-C 可以使用血清脂蛋白部份通过制备超离心以及通过折射法或通过分析超离心方法进行计 算或测定。Apo A1、 Apo B 和 hsCRP 可以使用标准浊度法技术由血清测定。脂蛋白 (a) 可 以使用标准比浊免疫测定技术由血清测定。LDL 颗粒数量和颗粒大小可以使用核磁共振 (NMR) 光谱测定法测定。残余脂蛋白和 LDL- 磷脂酶 A2 可以使用酶免疫分离技术由 EDTA 血 浆或血清以及血清分别测定。 氧化的 LDL、 细胞间黏附分子 -1 和白细胞介素 -2 水平可以使 用标准酶免疫测定技术由血清测定。 这些技术在标准的教科书中更详细地描述， 例如 Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry， 第 6 版 .(Burtis， Ashwood and Borter Eds.)， WB Saunders Company。
     在一个实施方式中， 在血液样品收集之前， 对象禁食多至 12 小时， 例如约 10 小时。
     在另一个实施方式中， 本发明提供在需要其的患者中治疗或预防原发性高胆固醇 血症和 / 或混合性血脂异常 ( 弗雷德里克森型 IIa 和 IIb) 的方法， 包括给与患者一种或多 种如本文公开的组合物。在相关实施方式中， 当用他汀类药物或烟酸缓释单药治疗被认为 是不足的时候 ( 弗雷德里克森型 IV 高脂血症 )， 本发明提供降低一个或多个对象中甘油三 酯水平的方法。
     在另一个实施方式中， 本发明提供在具有心肌梗死病史的患者中治疗或预防复发 性非致命性的心肌梗死的方法， 包括 ： 给与患者的一种或多种如本文公开的组合物。
     在另一个实施方式中， 本发明在需要其的患者中提供减缓动脉粥样硬化性疾病进 展或促进其消退的方法， 包括 ： 给与需要其的对象的一种或多种如本文公开的组合物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供在需要其的患者中治疗或预防高血清甘油三酯 水平 ( 例如， IV 和 V 型高脂血症 ) 的方法， 包括给与患者如本文公开的一种或多种组合物。
     在另一个实施方式中， 本发明提供治疗具有非常高的血清甘油三酯水平 ( 例如大 于 1000mg/dl 或大于 2000mg/dl) 和处于患胰腺炎风险的对象的方法， 包括 ： 给与患者如本 文公开的一种或多种组合物。
     在一个实施方式中， 本发明的组合物以足以提供以下每天的二十碳五烯酸剂量给 与到对象 ： 大约 1mg 至大约 10,000mg、 25 大约 5000mg、 大约 50 至大约 3000mg、 大约 75mg 至大约 2500mg、 或大约 100mg 至大约 1000mg、 例如大约 75mg、 大约 100mg、 大约 125mg、 大 约 150mg、 大 约 175mg、 大 约 200mg、 大 约 225mg、 大 约 250mg、 大 约 275mg、 大 约 300mg、 大约 325mg、 大 约 350mg、 大 约 375mg、 大 约 400mg、 大 约 425mg、 大 约 450mg、 大 约 475mg、 大 约 500mg、 大 约 525mg、 大 约 550mg、 大 约 575mg、 大 约 600mg、 大 约 625mg、 大 约 650mg、 大 约 675mg、 大约 700mg、 大约 725mg、 大约 750mg、 大约 775mg、 大约 800mg、 大约 825mg、 大约 850mg、 大 约 875mg、 大 约 900mg、 大 约 925mg、 大 约 950mg、 大 约 975mg、 大 约 1000mg、 大约 1025mg、 大约 1050mg、 大约 1075mg、 大约 1100mg、 大约 1025mg、 大约 1050mg、 大约 1075mg、 大 约 1200mg、 大约 1225mg、 大约 1250mg、 大约 1275mg、 大约 1300mg、 大约 1325mg、 大约 1350mg、 大 约 1375mg、 大 约 1400mg、 大 约 1425mg、 大 约 1450mg、 大 约 1475mg、 大 约 1500mg、 大约 1525mg、 大约 1550mg、 大约 1575mg、 大约 1600mg、 大约 1625mg、 大约 1650mg、 大约 1675mg、 大 约 1700mg、 大约 1725mg、 大约 1750mg、 大约 1775mg、 大约 1800mg、 大约 1825mg、 大约 1850mg、 大 约 1875mg、 大 约 1900mg、 大 约 1925mg、 大 约 1950mg、 大 约 1975mg、 大 约 2000mg、 大约 2025mg、 大约 2050mg、 大约 2075mg、 大约 2100mg、 大约 2125mg、 大约 2150mg、 大约 2175mg、 大 约 2200mg、 大约 2225mg、 大约 2250mg、 大约 2275mg、 大约 2300mg、 大约 2325mg、 大约 2350mg、 大约 2375mg、 大约 2400mg、 大约 2425mg、 大约 2450mg、 大约 2475mg 或大约 2500mg。
     在另一个实施方式中， 在本文公开的任一的方法在治疗或预防一个或多个消费传 统西方饮食的对象中使用。 在一个实施方式中， 本发明的方法包括以下步骤 ： 识别作为西方 饮食消费者或审慎的饮食消费者的对象， 然后如果对象被认为是西方饮食消费者， 那么治 疗对象。在本文术语 “西方饮食” 一般指由以下组成的典型的饮食 ： 按总卡路里的百分比， 大约 45％至大约 50％碳水化合物、 大约 35％至大约 40％脂肪、 和大约 10％至大约 15％蛋 白质。西方饮食可以还可以以以下可选地或另外地表征 ： 相对高的红色和加工肉、 糖果、 细 粮和甜点的摄取， 例如当多于 50％、 多于 60％或多于 70％的卡路里来自这些来源。 实施例 以下实施例是仅用于说明的目的， 而不应该解释为以任何方式限制本发明。
     实施例 1
     制备包括以下的测试组合物 (TC) ： 填入软明胶胶囊壳 ( 每个胶囊～ 500mg 填充重 量 ) 中的超纯乙基 -EPA( ＞ 96％ E-EPA、 ～ 3％相关脂肪酸物质 ( 没有 DHA)、 和～ 0.2％ α 生育酚 )， 所述胶囊壳由包含明胶 ( ～ 44％ )、 甘油 ( ～ 7％ )、 山梨醇溶液 ( ～ 17％ )、 麦芽 糖醇溶液、 明胶和纯净水的凝胶制备。 制备包括与测试化合物相同填料的比较组合物 (CC)， 但是填入 IIa 型胶囊， 所述胶囊由包括甘油 ( ～ 20％ )、 明胶 (43.4％ ) 和水 ( ～ 36.6％ ) 的凝胶制备。
     测试组合物和比较组合物然后放置在塑料袋中， 塑料袋密封和贮存在 25℃ /60％ RH 或 30℃ /65％ RH 持续 1、 3、 或 6 月的时间段。在贮存结束时， 胶囊打开和分析填充材料 的过氧化值。结果在表 1 中示出 ( 三个不同批次的胶囊的平均值 )。
     表 1. 贮存后的过氧化值 (Meq/kg)
     如在表 1 中看出， 在两组的贮存条件下贮存 6 个月后， 测试组合物填充材料显示非 常低的过氧化值。在整个研究的时间段中就 EPA-E 和相关物质的效力而言， 在测试组合物 和比较组合物填充材料之间没有观察到显著差别。
     实施例 2
     制备实施例 1 的测试组合物和比较组合物， 并且包装在泡罩包装中 (50μPCTFE 用 水基粘合剂层压至 190μ 透明 PVC， 并被热密封至铝箔 )。包装测试组合物和比较组合物然 后在 25℃ /60％ RH 或 40℃ /70％ RH 贮存 1、 3、 6、 12 或 36 月的时间段。在贮存结束时， 打 开胶囊和填料内含物的过氧化值如在表 2 中分析 ( 三个批次的平均值 )。
     表 2. 贮存后的过氧化值 (Meq/kg)
     如在表 2 中看出， 与比较组合物相比， 在 25℃ /60％ RH 贮存 3、 6、 9 和 12 月后以及 在 40℃ /75％ RH 贮存 1、 3 和 6 月之后， 测试组合物显示非常低的过氧化值。
     在 40℃， 测试组合物显示每个月 0.30％的 E-EPA 效力的平均降低， 而比较组合物 显示每个月 0.44％的 E-EPA 效力的平均降低。但是， 在实施例 1( 不是贮存在泡罩包装中 ) 中用相同批次没有得到类似结果。 另外， 相关的物质测量没有显示任何杂质增加， 暗示正常 的分析变异可能是造成的原因。
     当过氧化值强行进行线性趋势线 (linear trendlines) 时， 实施例 1( 没有泡罩包 装 ) 和实施例 2( 泡罩包装 ) 中的测试组合物之间的平均斜率值是类似的， 表明包装不可能 是造成氧化阻止的原因。
     表 3. 过氧化值 ： 实施例 1 和实施例 2 之间的线性斜率比较
     实施例 3
     在含有 500mg E-EPA 的实施例 1 的胶囊上进行溶解测试， 使用如在 Yamazaki 等 人， Dissolution tests by RDC method for soft capsules containing ethyl icosapentate， Pharmaceutical Technology Japan， 15 ： 595-603(1999) 中说明的旋转透析 池方法。条件是如下说明 ：
     对照在乙醇中制备的 0.5mg/ml 参考标准品， 分析样品， 然后计算在每个时间点溶解 的产物的量。对于大约 60 分钟的 Q85， 得到良好的溶解情况， 情况非常类似于由 Yamazaki(JP 数据 ； 琥珀酸化胶囊 ) 产生的情况。本发明胶囊组合物的溶解情况也通过在含有缓冲液、 SDS 和 IPA 的介质中的搅拌方法评估 (100rpm 搅拌速度， 1000ml， 37℃ )。 间隔去除样品， 并对照标 准溶液 ( 甲醇中 9.5ml/ml) 通过 HPLC 进行分析。所有数据在图 1 中示出。
     实施例 4
     得到根据实施例 1、 含有 500mg E-EPA(AMR101) 的胶囊壳的生物利用度数据， 并对 照 300mg Epadel 胶囊 ( 琥珀酸化明胶 ； 比较物 1 和比较物 2) 的 Yamazaki 数据。Tmax 数据 在表 4 中与在 60min 的溶解百分比一起示出。EPA 琥珀酸化胶囊和 AMR101 胶囊的完整生物 利用度情况分别在图 2 和图 3 中示出。
     表 4. 溶解和 Tmax
     在 60min 溶解 (％ ) 比较物 11 比较物 22 AMR1013
     1Tmax(hrs) 6 6 577 75 87胶囊壳＝ 220mg ； 内含物＝ 323mg。25CN 102458109 A
     2 3说明书22/22 页胶囊壳＝ 134mg ； 内含物＝ 327mg。
     使用 RDC 和 pH 1.2 的三个批次平均值。
     如从表 4 中可以看出， AMR101 在 60 分钟内显示更大的 E-EPA 溶解， 并且具有比琥 珀酸化胶囊中存在的 Epadel 报道的短的 Tmax。