稳定的药物组合物和使用其的方法.pdf

1、10申请公布号CN102458109A43申请公布日20120516CN102458109ACN102458109A21申请号201080024932X22申请日2010042961/173,76320090429USA01N37/00200601A61K31/2020060171申请人阿马里纳制药公司地址美国康涅狄格72发明人梅哈曼科库74专利代理机构北京金信立方知识产权代理有限公司11225代理人黄威王智54发明名称稳定的药物组合物和使用其的方法57摘要除其它之外，本发明涉及包括多不饱和脂肪酸的药物组合物以及使用其治疗或预防心血管相关疾病的方法。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2

2、011120586PCT申请的申请数据PCT/US2010/0329522010042987PCT申请的公布数据WO2010/127103EN2010110451INTCL权利要求书3页说明书22页附图3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书22页附图3页1/3页21药物组合物，其包括装入胶囊壳中的至少95EPA，其中所述组合物具有不大于5MEQ/KG的基线过氧化值，且在25和60RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述组合物具有不大于8MEQ/KG的第二过氧化值。2权利要求1所述的组合物，其中所述EPA是乙基EPA。3权利要求2所述的组合物，其中除二十碳五烯酸

3、乙基酯外，所述乙基EPA包含小于约1的任何单独的脂肪酸。4权利要求2所述的组合物，其中除二十碳五烯酸乙基酯外，所述乙基EPA包含小于约05的任何单独的脂肪酸。5权利要求2所述的组合物，其中所述乙基EPA包含小于约03DHA，如果有。6权利要求5所述的组合物，其中所述乙基EPA基本不包含DHA。7权利要求1所述的组合物，其中所述乙基EPA按重量计包括约01至约1的抗氧化剂。8权利要求7所述的组合物，其中所述抗氧化剂是生育酚。9权利要求1所述的组合物，其中在25和60RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述EPA具有不大于7MEQ/KG的第二过氧化值。10权利要求1所述的组合物，其中在25和60R

4、H贮存所述组合物6个月的时间段后，所述EPA具有不大于6MEQ/KG的第二过氧化值。11权利要求1所述的组合物，其中在30和65RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述EPA具有不大于12MEQ/KG的第二过氧化值。12权利要求11所述的组合物，其中在30和65RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述EPA具有不大于10MEQ/KG的第二过氧化值。13权利要求1所述的组合物，其中在30和65RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述EPA具有不大于10MEQ/KG的第二过氧化值。14权利要求13所述的组合物，其中在30和65RH贮存所述组合物6个月的时间段后，所述EPA具有不大于6MEQ/KG的

5、第二过氧化值。15权利要求1所述的组合物，其中所述胶囊壳包括膜形成材料和至少一种增塑剂。16权利要求15所述的组合物，其中所述至少一种增塑剂包括吸湿性增塑剂。17权利要求16所述的组合物，其中所述吸湿性增塑剂包括甘油。18权利要求17所述的组合物，其中所述膜形成材料包括明胶。19权利要求18所述的组合物，其中所述膜形成材料基本不包含化学改性明胶。20权利要求19所述的组合物，其中所述膜形成材料基本不包含琥珀酸化明胶。21权利要求18所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约251至约101的明胶与甘油的重量比。22权利要求18所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约41至约81的明胶与甘油的重量比。23权利

6、要求18所述的组合物，其中所述胶囊壳进一步包括非吸湿性增塑剂。24权利要求21所述的组合物，其中所述非吸湿性增塑剂选自麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、氢化淀粉水解物和葡萄糖糖浆。25权利要求22所述的组合物，其中所述非吸湿性增塑剂包括麦芽糖醇。权利要求书CN102458109A2/3页326权利要求21所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约11至约81的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂的重量比。27权利要求21所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约31与约51的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂的重量比。28权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有通过RDC测量的以下溶解情况，其中110分钟期间内溶解至少约20的所

7、述EEPA；230分钟期间内溶解至少约45的所述EEPA；360分钟期间内溶解至少约80的所述EEPA；和/或4100分钟期间内溶解至少约95的所述EEPA。29权利要求28所述的组合物，其中所述组合物具有通过RDC测量的以下溶解情况，其中110分钟期间内溶解至少约20的所述EEPA；230分钟期间内溶解至少约45的所述EEPA；360分钟期间内溶解至少约80的所述EEPA；和4100分钟期间内溶解至少约95的所述EEPA。30权利要求1所述的组合物，其中在给与所述组合物到人对象之后，所述对象在所述给与的至少55小时内达到EPATMAX。31药物组合物，其包括装入胶囊壳中的至少95乙基EPA，

8、其中所述乙基EPA具有不大于5MEQ/KG的基线过氧化值，且所述组合物在30和65RH贮存6个月的时间段后，所述乙基EPA具有不大于5MEQ/KG的第二过氧化值，其中所述胶囊壳不包含化学改性明胶。32权利要求31所述的组合物，其中所述胶囊壳包括明胶、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂。33权利要求32所述的组合物，其中所述吸湿性增塑剂包括甘油。34权利要求32所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约251至约101的明胶与甘油的重量比。35权利要求34所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约41至约81的明胶与甘油的重量比。36权利要求34所述的组合物，其中所述非吸湿性增塑剂选自麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、氢化淀

9、粉水解物、葡萄糖糖浆和其混合物。37权利要求36所述的组合物，其中所述所述非吸湿性增塑剂包括麦芽糖醇。38权利要求32所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约11至约81的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂重量比。39权利要求38所述的组合物，其中所述胶囊壳具有约31至约51的吸湿性增塑剂与非吸湿性增塑剂重量比。40药物组合物，其包括包囊在胶囊壳中的至少约95乙基EPA，所述胶囊壳包括未化学改性的明胶、吸湿性增塑剂和非吸湿性增塑剂，其中所述胶囊壳具有约41至约81的明胶与吸湿性增塑剂的重量比，和约31致约51的吸湿性增塑剂与非吸收性增塑剂的重量比。41权利要求40所述的组合物，其中所述吸湿性增塑剂包括甘油

10、和山梨醇，而所述非吸湿性增塑剂包括麦芽糖醇。42权利要求40所述的组合物，其中所述组合物具有不大于5MEQ/KG的基线过氧化值，权利要求书CN102458109A3/3页4且所述组合物在25和60RH贮存6个月的时间段后，所述组合物具有不大于8MEQ/KG的第二过氧化值。43权利要求40所述的组合物，其中所述组合物具有不大于5MEQ/KG的基线过氧化值，且所述组合物在25和60RH贮存6个月的时间段后，所述超纯的EPA具有不大于5MEQ/KG的第二过氧化值。44在需要其的对象中治疗或预防心血管相关的疾病的方法，包括给与所述对象治疗有效量的权利要求1的组合物。45权利要求44所述的方法，其中其中

11、所述心血管相关疾病选自急性心肌缺血事件、急性心肌梗死、绞痛、心绞痛、心律失常、动脉纤维性颤动、动脉硬化症、房颤、心功能不全、心血管疾病、慢性心力衰竭、慢性稳定型心绞痛、充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病、冠心病、深静脉血栓、糖尿病、糖尿病、糖尿病神经病变、糖尿病患者中的舒张功能不全、水肿、原发性高血压、最终肺部栓塞、脂肪肝疾病、心脏疾病、心力衰竭、纯合性家族高胆固醇血症HOFH、纯合性家族谷固醇血症、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、高甘油三酯血症、在不稳定心绞痛和心肌梗死中缺血性并发症、低血压、代谢综合征、混合性血脂异常、中度至轻度心力衰竭、心肌梗死、血小板聚集、原发性高胆固醇血症、原发性高脂血症、

12、肺动脉高压、肺部高血压、复发性血液动力学不稳定的室性心动过速VT、复发性的心室心律失常、复发性心室颤动VF、破裂性动脉瘤、谷固醇血症、中风、室上性心动过速、症状性房颤/扑动、心动过速、型糖尿病、血管疾病、静脉血栓栓塞和心室心律失常。46权利要求45所述的方法，其中所述心血管相关疾病是高甘油三酯血症。权利要求书CN102458109A1/22页5稳定的药物组合物和使用其的方法0001优先权权利要求0002本申请要求在2009年4月29日提交的美国临时申请61/173,763的优先权，其整个内容通过在此引用并入本文。背景技术0003混合的3脂肪酸酯一般包囊在含有明胶434、甘油20和水的3662A

13、型胶囊中，且在它们的整个存放时间中不经受稳定性问题。虽然化学改性的明胶诸如琥珀酸化/琥珀酰化的明胶已经被用于包囊活性填充成分，但是这种明胶在美国和其它市场没有被批准。0004发明概述0005我们出人意料地发现高纯度二十碳五烯酸EPA比混合的3酸乙基酯更容易氧化降解。在各种实施方式中，本发明提供在胶囊壳中包括脂肪酸或其衍生物的药物组合物，所述胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化，例如到大于标准的IIA胶囊可所提供的程度。在相关实施方式中，脂肪酸包括二十碳五烯酸EPA或EPA的衍生物，例如，二十碳五烯酸乙基酯乙基EPA或EEPA。在另一个实施方式中，脂肪酸包括超纯的EPA。000

14、6在一个实施方式中，本发明提供包括在胶囊壳中被包囊超纯的EPA的药物组合物，当超纯的EPA具有大于约5MEQ/KG的基线过氧化值是，并且当在23和50RH贮存组合物一段时间后，超纯EPA具有大于约20MEQ/KG的第二过氧化值。0007在其它实施方式中，本发明提供包括包囊在胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯EEPA的药物组合物，所述胶囊壳包括膜形成材料和吸湿性增塑剂，其中膜形成材料与吸湿性增塑剂的重量比不小于约251。进一步地，胶囊壳可以任选地包括非吸湿性增塑剂。在一个实施方式中，胶囊不含有化学改性的明胶，例如琥珀酸化或琥珀酰化的明胶。0008在还其它实施方式中，本发明提供使用如本文描述的组

15、合物治疗或预防心血管相关的疾病的方法。0009本发明的这些和其它实施方式将在本文以下进一步细述中公开。0010附图简述0011图1示出含有500MGEEPA的发明胶囊组合物对在琥珀酸化胶囊中包括EPA的组合物的溶解度图。0012图2示出在琥珀酸化胶囊中的300MG的EPA的生物利用度。0013图3示出含有500MGEEPA的发明AMR101组合物的生物利用度。具体实施方式0014虽然本发明能够以各种形式体现，做出数个实施方式的以下描述，理解为本公开内容应该被考虑为本发明的举例，而不意欲限制本发明到说明的特定的实施方式。提供标题仅为了方便，而不应该解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下说明的实

16、施方式可说明书CN102458109A2/22页6以与任何其它标题下说明的实施方式合并。0015除非另外清楚指出，在本申请中指定的不同定量值中使用的数值作为近似值陈述，好像在陈述的范围内最小和最大值之前加入词语“大约”。以这种方式，陈述值的微小变化可以用于获得与陈述值基本相同的结果。同样，范围的公开意欲作为连续范围，包括列举的最小和最大值之间的每个值以及由这些值可以形成的任何范围。同样，本文公开的是列举的数值除以任何其它列举的数值可以形成的任何和所有比和任何这些比的范围。因此，本领域技术人员将意识到多个这种比、范围和比的范围可以由本文提供的数值毫无疑义地得到，且在所有情况中这些比、范围和比的范

17、围代表本发明的各种实施方式。0016多不饱和脂肪酸0017在一个实施方式中，本发明的组合物包括作为活性成分的多不饱和脂肪酸。在另一个实施方式中，本发明的组合物包括作为活性成分的EPA。如本文使用的术语“EPA”指二十碳五烯酸例如，二十碳5，8，11，14，17五烯酸和/或其药学上可接受的酯、衍生物、偶联物或盐、任一前述的混合物。0018在一个实施方式中，EPA包括所有的顺式二十碳5，8，11，14，17五烯酸。在另一个实施方式中，EPA以二十碳五烯酸酯的形式。在另一个实施方式中，EPA包括EPA的C1C5烷基酯。在另一个实施方式中，EPA包括二十碳五烯酸乙基酯、二十碳五烯酸甲基酯、二十碳五烯酸

18、丙基酯或二十碳五烯酸丁基酯。在还另一个实施方式中，EPA包括所有顺式二十碳5，8，11，14，17五烯酸乙基酯。0019在还其它实施方式中，EPA包括乙基EPA、锂EPA、单、双或三甘油酯EPA或EPA的任何其它酯或盐、或EPA的游离酸形式。EPA也可以是以2取代衍生物的形式或者降低其氧化速度的其它衍生物，但是另外不以任何显著程度地改变其生物作用。0020在本文中术语“药学上可接受”指正被讨论的物质对于对象不产生不可接受的毒性或与不与组合物的其它成分相互作用。0021在一个实施方式中，在本发明的组合物中存在的EPA包括超纯的EPA。就EPA而言，如本文使用的术语“超纯”指包括按重量计至少96E

19、PA的组合物如在本文定义和示例的术语“EPA”。超纯EPA包括甚至更高纯度EPA，例如按重量计至少97EPA或按重量计至少98EPA，其中EPA是本文说明的EPA的任何形式。超纯EPA可以通过如本文提供的任一的EPA的描述进一步地限定例如，杂质情况。0022在其它实施方式中，EPA在本发明的组合物中以以下的量存在大约50MG至大约5000MG、大约75MG至大约2500MG、或大约100MG至大约1000MG、例如大约75MG、大约100MG、大约125MG、大约150MG、大约175MG、大约200MG、大约225MG、大约250MG、大约275MG、大约300MG、大约325MG、大约35

20、0MG、大约375MG、大约400MG、大约425MG、大约450MG、大约475MG、大约500MG、大约525MG、大约550MG、大约575MG、大约600MG、大约625MG、大约650MG、大约675MG、大约700MG、大约725MG、大约750MG、大约775MG、大约800MG、大约825MG、大约850MG、大约875MG、大约900MG、大约925MG、大约950MG、大约975MG、大约1000MG、大约1025MG、大约1050MG、大约1075MG、大约1100MG、大约1025MG、大约1050MG、大约1075MG、大约1200MG、大约1225MG、大约1250

21、MG、大约1275MG、大约1300MG、大约1325MG、大约1350MG、大约1375MG、大约1400MG、大约1425MG、大约1450MG、大约1475MG、大约1500MG、大约1525MG、大约1550MG、大约1575MG、大约1600MG、大约1625MG、大约1650MG、大说明书CN102458109A3/22页7约1675MG、大约1700MG、大约1725MG、大约1750MG、大约1775MG、大约1800MG、大约1825MG、大约1850MG、大约1875MG、大约1900MG、大约1925MG、大约1950MG、大约1975MG、大约2000MG、大约2025

22、MG、大约2050MG、大约2075MG、大约2100MG、大约2125MG、大约2150MG、大约2175MG、大约2200MG、大约2225MG、大约2250MG、大约2275MG、大约2300MG、大约2325MG、大约2350MG、大约2375MG、大约2400MG、大约2425MG、大约2450MG、大约2475MG、或大约2500MG。0023在各种实施方式中，一种或多种抗氧化剂可以在EPA例如，EEPA或超纯的EEPA中存在。合适的抗氧剂的非限制性实例包括生育酚、卵磷脂、柠檬酸和/或抗坏血酸。如果需要，一种或多种抗氧化剂在本发明的组合物中以以下的量存在按重量计大约001至大约01

23、、或按重量计大约0025至大约005。0024在一个实施方式中，本发明的组合物包含不多于大约10、不多于大约9、不多于大约8、不多于大约7、不多于大约6、不多于大约5、不多于大约4、不多于大约3、不多于大约2、不多于大约1、或不多于大约05的按重量计的总脂肪酸、二十二碳六烯酸或其衍生物诸如EDHA，如果有的话。在另一个实施方式中，本发明的组合物基本上不包含二十二碳六烯酸或其衍生物诸如EDHA。在还另一个实施方式中，本发明的组合物不含有二十二碳六烯酸或EDHA。0025在另一个实施方式中，EPA按重量计占至少约60、至少约70、至少约80、至少约90、至少约95、至少约97、至少约98、至少约9

24、9、或100的本发明的组合物中存在的所有脂肪酸。0026在另一个实施方式中，本发明的组合物按重量计含有小于30、小于20、小于10、小于9、小于8、小于7、小于6、小于5、小于4、小于3、小于2、小于1、小于05或小于025的总的组合物脂肪酸或按重量计的脂肪酸含量、除EPA或其衍生物之外的任何脂肪酸。“除EPA之外的脂肪酸”说明性的实例包括亚麻酸LA或其衍生物诸如乙基亚麻酸、花生四烯酸AA或其衍生物诸如乙基AA、二十二碳六烯酸DHA或其衍生物诸如乙基DHA、亚麻酸ALA或其衍生物诸如乙基ALA、十八碳四烯酸STA或其衍生物诸如乙基SA、二十碳三烯酸ETA或其衍生物诸如乙基ETA和/或二十碳二碳

25、五烯酸DPA或其衍生物诸如乙基DPA。0027在另一个实施方式中，本发明的组合物具有一个或多个以下特征A二十碳五烯酸乙酯按重量计占至少96、至少97、或至少98的组合物中存在的总的脂肪酸；B组合物按重量计包含不多于4、不多于3、或不多于2的除二十碳五烯酸乙酯之外的总的脂肪酸；C组合物包含不多于06、05或04的除二十碳五烯酸乙酯之外的任何单独的脂肪酸；D组合物具有以下的折射率20大约1至大约2、大约12至大约18或大约14至大约15；E组合物具有以下的比重20大约08至大约10、大约085至大约095或大约09至大约092；F组合物包含不多于20PPM、15PPM或10PPM重金属，G组合物包

26、含不多于5PPM、4PPM、3PPM或2PPM砷，和/或H组合物具有以下的过氧化值不多于5、4、3或2MEQ/KG。0028在另一个实施方式中，根据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成按重量计至少95二十碳五烯酸乙酯EPAE、按重量计大约02至大约05十八碳四烯酸乙酯ODTAE、按重量计大约005至大约25十九碳五烯酸乙酯说明书CN102458109A4/22页8NDPAE、按重量计大约02至大约045花生四烯酸乙酯AAE、按重量计大约03至大约05二十碳四烯酸乙酯ETAE和大约005至大约032二十一碳五烯酸乙酯HPAE。在另一个实施方式中，组合物是在胶囊壳中存在。在还

27、另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。0029在另一个实施方式中，据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成按重量计至少95、96或97二十碳五烯酸乙酯、按重量计大约02至大约05十八碳四烯酸乙酯、按重量计大约005至大约025十九碳五烯酸乙酯、按重量计大约02至大约045花生四烯酸乙酯、按重量计大约03至大约05二十碳四烯酸乙酯和按重量计大约005至大约032二十一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物按重量计包含不多于大约006、大约005或大约004的DHA或其衍生物诸如乙基DHA。在一个实施方式中，组合物基本上不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物诸如乙基DHA。组合物

28、进一步任选地包括不多于大约05或不多于005量的一种或多种抗氧化剂例如，生育酚。在另一个实施方式中，组合物包括大约005至大约04、例如大约02按重量计的生育酚。在另一个实施方式中，在胶囊壳中提供大约500MG至大约1G的组合物。在另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。0030在另一个实施方式中，根据本发明的有用的组合物包括以下、基本由以下组成、或由以下组成按重量计至少96二十碳五烯酸乙酯、按重量计大约022至大约04十八碳四烯酸乙酯、按重量计大约0075至大约020十九碳五烯酸乙酯、按重量计大约025至大约040花生四烯酸乙酯、按重量计大约03至大约04二十碳四烯酸乙酯和大约0075

29、至大约025二十一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物包含按重量计不多于大约006、大约005或大约004的DHA或其衍生物诸如乙基DHA。在一个实施方式中，组合物基本不含有或不含有一定量的DHA或其衍生物诸如乙基DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约05或不多于005量的抗氧化剂例如生育酚。在另一个实施方式中，组合物包括大约005至大约04、例如大约02按重量计的生育酚。在另一个实施方式中，本发明提供胶囊壳中包含大约500MG至大约1G的前述组合物的剂型。在一个实施方式中，剂型是含凝胶或液体的胶囊和以每片大约1至大约20个胶囊的泡罩包装进行包装。0031在另一个实施方式中，据本发明的有用的组合物包

30、括以下、基本由以下组成、或由以下组成至少96、97或98按重量计的二十碳五烯酸乙酯，大约025至大约038按重量计的十八碳四烯酸乙酯，大约010至大约015按重量计的十九碳五烯酸乙酯，大约025至大约035按重量计的花生四烯酸乙酯，大约031至大约038按重量计的二十碳四烯酸乙酯，和大约008至大约020按重量计二十一碳五烯酸乙酯。任选地，组合物按重量计包含不多于大约006、大约005或大约004的DHA或其衍生物诸如乙基DHA。在一个实施方式中，组合物基本不包含或不包含一定量的DHA或其衍生物诸如乙基DHA。组合物进一步任选地包括不多于大约05或不多于005量的一种或多种抗氧化剂例如生育酚。

31、在另一个实施方式中，组合物按重量计包括大约005至大约04、例如大约02的生育酚。在另一个实施方式中，本发明提供胶囊壳中大约500MG至大约1G的前述组合物的剂型。在另一个实施方式中，胶囊壳不含有化学改性的明胶。说明书CN102458109A5/22页90032在各种实施方式中，本发明提供包囊在药物胶囊壳中的多不饱和脂肪酸诸如EPA例如，EEPA或超纯EEPA。在一个实施方式中，胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防脂肪酸或脂肪酸衍生物的氧化。在另一个实施方式中，胶囊壳阻止、阻碍、减弱或预防多不饱和脂肪酸或衍生物的氧化到大于标准型IIA胶囊程度。在另一个实施方式中，胶囊不含有化学改性的明胶，例如琥珀酸化

32、、琥珀酰化、邻苯二甲酸化、氨甲酰化和/或酚氨甲酰化明胶。0033在另一个实施方式中，本发明提供包囊在如本文描述的胶囊壳中的包括EPA例如，EEPA或超纯EEPA的药物组合物，并具有不大于以下的基线过氧化值大约10MEQ/KG、大约9MEQ/KG、大约8MEQ/KG、大约7MEQ/KG、大约6MEQ/KG、大约5MEQ/KG、大约4MEQ/KG、大约3MEQ/KG或大约2MEQ/KG，其中当组合物在23和50RH贮存以下时间段时大约1、大约2、大约3、大约4、大约5、大约6、大约7、大约8、大约9、大约10、大约11、大约12、大约13、大约14、大约15、大约16、大约17、大约18、大约19

33、、大约20、大约21、大约22、大约23或大约24时，超纯的EPA具有不大于以下的第二过氧化值大约25MEQ/KG、大约24MEQ/KG、大约23MEQ/KG、大约22MEQ/KG、大约21MEQ/KG、大约20MEQ/KG、大约19MEQ/KG、大约18MEQ/KG、大约17MEQ/KG、大约16MEQ/KG、大约15MEQ/KG、大约14MEQ/KG、大约13MEQ/KG、大约12MEQ/KG、大约11MEQ/KG、大约10MEQ/KG、大约9MEQ/KG、大约8MEQ/KG、大约7MEQ/KG、大约6MEQ/KG、大约5MEQ/KG、大约4MEQ/KG、大约3MEQ/KG或大约2MEQ/

34、KG。0034“基线过氧化值”和“第二过氧化值”可以以任何合适方式进行测量，例如通过使用US或PHEUR或JP药典方法。典型地，提供多个包囊的EPA组合物，含有EPA的每个组合物在基本相同时间已经被包囊。提供来自复数的1个或多个胶囊的第一个取样，胶囊被打开，且基本紧接着其后测量EPA的过氧化值，提供平均的基线过氧化值。在基本同时，提供来自复数的1个或多个胶囊的第二个取样，且第二个取样放置在期望的贮存条件下持续期望的时间段。在期望的时间段结束时，胶囊被打开，且基本紧接着其后测量EPA的过氧化值，提供平均的第二过氧化值。基线和第二过氧化值然后可以比较。在一个实施方式中，“基线过氧化值”和“第二过氧

35、化值”使用多个包囊的EPA剂量单元进行测定，其中每个剂量单元在相同的60天时间段内、相同30天时间段、相同20天时间段、相同10天时间段、相同5天时间段或相同1天时间段内被包囊即，EPA填充和密封进入胶囊中。0035在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG，其中在25和60RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4

36、、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25MEQ/KG、约24MEQ/KG、约23MEQ/KG、约22MEQ/KG、约21MEQ/KG、约20MEQ/KG、约19MEQ/KG、约18MEQ/KG、约17MEQ/KG、约16MEQ/KG、约15MEQ/KG、约14MEQ/KG、约13MEQ/KG、约12MEQ/KG、约11MEQ/KG、约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG

37、、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG。0036在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约说明书CN102458109A6/22页104MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG，其中在30和65RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约1

38、9、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25MEQ/KG、约24MEQ/KG、约23MEQ/KG、约22MEQ/KG、约21MEQ/KG、约20MEQ/KG、约19MEQ/KG、约18MEQ/KG、约17MEQ/KG、约16MEQ/KG、约15MEQ/KG、约14MEQ/KG、约13MEQ/KG、约12MEQ/KG、约11MEQ/KG、约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG。0037在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如

39、本文描述的胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG，其中在40和75RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25MEQ/KG、约24MEQ/KG、约23MEQ/KG、约22M

40、EQ/KG、约21MEQ/KG、约20MEQ/KG、约19MEQ/KG、约18MEQ/KG、约17MEQ/KG、约16MEQ/KG、约15MEQ/KG、约14MEQ/KG、约13MEQ/KG、约12MEQ/KG、约11MEQ/KG、约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG。0038在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约

41、8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG，其中胶囊包括不小于1751的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在23和50RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物不大于以下的第二过氧化值约25MEQ/KG、约24MEQ/KG、约23MEQ/KG、约22MEQ/KG、约21MEQ/KG、约20MEQ/KG、约19MEQ/KG、约18MEQ/KG、约17

42、MEQ/KG、约16MEQ/KG、约15MEQ/KG、约14MEQ/KG、约13MEQ/KG、约12MEQ/KG、约11MEQ/KG、约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG。0039在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在如本文描述的胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ

43、/KG或约2MEQ/KG，其中胶囊包括不小于1751的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在25和60RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25MEQ/KG、约24MEQ/KG、约23MEQ/KG、约22MEQ/KG、约21MEQ/KG、约20MEQ/KG、约19MEQ/KG、约18MEQ/KG、约17MEQ/KG、约16MEQ/KG、约15MEQ/KG、约14MEQ/KG、约13MEQ/KG、

44、约12MEQ/KG、约11MEQ/KG、约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG。说明书CN102458109A107/22页110040在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG，其中胶囊包括不小于1751的重量

45、比的膜形成材料和增塑剂，且其中在30和65RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25MEQ/KG、约24MEQ/KG、约23MEQ/KG、约22MEQ/KG、约21MEQ/KG、约20MEQ/KG、约19MEQ/KG、约18MEQ/KG、约17MEQ/KG、约16MEQ/KG、约15MEQ/KG、约14MEQ/KG、约13MEQ/KG、约12MEQ/KG、约11MEQ/KG、约10MEQ/KG

46、、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG。0041在另一个实施方式中，本发明提供包括被包囊在胶囊壳中的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，所述药物组合物具有不大于以下的基线过氧化值约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/KG、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG，其中胶囊包括不小于1751的重量比的膜形成材料和增塑剂，且其中在40和75RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约

47、7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物具有不大于以下的第二过氧化值约25MEQ/KG、约24MEQ/KG、约23MEQ/KG、约22MEQ/KG、约21MEQ/KG、约20MEQ/KG、约19MEQ/KG、约18MEQ/KG、约17MEQ/KG、约16MEQ/KG、约15MEQ/KG、约14MEQ/KG、约13MEQ/KG、约12MEQ/KG、约11MEQ/KG、约10MEQ/KG、约9MEQ/KG、约8MEQ/KG、约7MEQ/KG、约6MEQ/KG、约5MEQ/KG、约4MEQ/K

48、G、约3MEQ/KG或约2MEQ/KG。0042在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量即，初始量的EPA或EEPA的被包囊的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，其中在23和50RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97、约98、约99、约995、约997、约999或基本所有或100的标记量的EPA或EEPA。0043在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量即，初始量的EPA或EEP

49、A的被包囊的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，其中在25和60RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23或约24月，所述组合物按重量计包含至少约97、约98、约99、约995、约997、约999或基本所有或100的标记量的EPA或EEPA。0044在另一个实施方式中，本发明提供包括含有标记量即，初始量的EPA或EEPA的被包囊的EPA例如，EEPA或超纯的EEPA的药物组合物，其中在30和65RH贮存组合物以下时间段后约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约