技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体而言，本发明涉及人尿激肽原酶的新医药用 途，即人尿激肽原酶在制备治疗和/或预防脓毒症药物中的应用。
背景技术
人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)，是从健康男性人尿中 提取精制的糖蛋白，分子量约54000道尔顿，具有激活人血浆激肽原转化为激肽、 扩张血管增加血流量、改善血液循环的作用，并且还有增加红细胞的变形性和抑 制血小板聚集、延长再钙化时间改善血液粘稠的作用。本申请人的在先专利申请 “02116783.4人尿激肽原酶在制备治疗和预防脑梗塞药物中的应用”公开了它 的一种医药用途。
脓毒症(Sepsis)是感染所引发的全身性炎症反应综合征，多由肺炎、创伤、 烧伤、外科手术、癌症等疾病引起。事实上，因患上述疾病而死亡的病例中，大 部分是因脓毒症致死。如创伤后死亡的患者，80％的死因是脓毒症。当代医学对 脓毒症还缺少有力的治疗和/或预防手段。本发明人经过认真研究和动物试验发 现，人尿激肽原酶对脓毒症有明显的治疗和/或预防作用。
发明内容
本发明的目的是提供人尿激肽原酶用于治疗和/或预防脓毒症的用途，即用 于制备治疗和/或预防脓毒症药物的用途。本发明的另一目的是提供一种用于治 疗和/或预防脓毒症的含有人尿激肽原酶的药物组合物。
本发明的人尿激肽原酶对脓毒症有明显的治疗和/或预防作用，一般以药物 组合物的形式使用。这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的人尿激肽原酶 和可药用辅料，主要剂型包括冻干粉针剂和注射液剂，通常以静脉注射途径给药。
经静脉注射给药的人尿激肽原酶组合物，一般是固体的灭菌组合物形式。这 些组合物还可以含有添加剂，特别是甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、 甘氨酸等。在使用时溶解于灭菌注射用水或其它注射用灭菌介质中。
经静脉注射给药的人尿激肽原酶组合物也可以是水溶液形式。组合物还可以 含有添加剂，特别是甘露醇、氯化钠、葡萄糖等。
应用人尿激肽原酶组合物治疗和/或预防脓毒症的剂量根据病情的严重程 度、治疗时间而定，一般静脉注射给药每次0.1-0.2万单位，每天给药1-2次。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1制备人尿激肽原酶干粉针
取过滤灭菌的人尿激肽原酶150PNA单位，加7.5克甘露醇，2克右旋糖酐 40、5克柠檬酸钠溶解，调节PH至中性，加注射用水至500毫升，无菌过滤， 分装1000个安瓿中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
实施例2制备人尿激肽原酶注射液
取过滤灭菌的人尿激肽原酶水溶150PNA单位，调节PH至中性，加注射用水 至500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿中，即得。
实施例3人尿激肽原酶对脓毒症大鼠的治疗实验
动物和分组：体重180～220g的SD大鼠56只，雌雄各半。随机分为4组： ①空白组8只，麻醉后活杀；②脓毒症病理对照组(简称对照组)16只，盲肠 结扎穿孔后，分别于术后4、16小时各处死8只；③结扎前应用人尿激肽原酶药 物组(简称预防组)16只，于盲肠结扎穿孔前10分钟内开始静脉滴注人尿激肽 原酶，剂量为0.015PNA/kg，④结扎后应用人尿激肽原酶药物组(简称治疗组) 16只，于盲肠结扎穿孔120分钟后开始静脉滴注人尿激肽原酶，剂量为 0.015PNA/kg。分别于术后4和16小时各处死8只。
脓毒症大鼠模型制备方法：将SD大鼠实验前禁食(不禁水)24小时。腹正 中线切口2cm，用丝线结扎盲肠根部，用18号针穿通盲肠3次，留置一条宽2mm、 两头贯通盲肠的橡皮片防止针孔闭合，其后将盲肠放回腹腔，逐层缝合腹部切口。 皮下注射生理盐水抗休克。
检测指标和方法：各组动物处死前取静脉血2ml，分离血清，-20℃保存待 测。TNF-α检测按试剂盒说明书的要求进行。
结果：TNF-α变化：术后4、16小时，脓毒症大鼠对照组血中TNF-α水平 明显升高；人尿激肽原酶预防组和治疗组，血中TNF-α浓度较脓毒症大鼠组下 降，16小时后两组间有显著性差异。见表1。
表1人尿激肽原酶对脓毒症大鼠TNF-α的影响 0小时 4小时 16小时 空白组 0.39±0.16 对照组 0.52±0.13 0.59±0.11 预防组 0.41±0.10* 0.39±0.15* 治疗组 0.43±0.12* 0.41±0.12*
*治疗组与对照组比较，P＜0.05
脓毒症患者在全身炎症反应发展过程中，TNF-α是一种重要的指标。本实验 结果显示脓毒症大鼠血浆中TNF-α浓度明显升高，人尿激肽原酶可明显抑制脓 毒症大鼠血浆TNF-α含量的升高，对全身性炎症反应产生抑制作用。
试验结果表明：人尿激肽原酶能够治疗和/或预防脓毒症。