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1、(10)授权公告号 CN 101022807 B (45)授权公告日 2012.05.09 CN 101022807 B *CN101022807B* (21)申请号 200580009682.1 (22)申请日 2005.03.23 0406757.5 2004.03.26 GB A61K 31/505(2006.01) C07D 405/06(2006.01) C07D 309/10(2006.01) C07D 309/30(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (73)专利权人 REDX 医药有限公司 地址 英国曼彻斯特 (72)发明人 DJ穆迪 JW威芬 (74)专利。
2、代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 周慧敏 刘玥 US 20030232989 A,2003.12.18, 权利要求 3. US 4677211 A,1987.06.30, 说明书第 7 栏 . US 4625039 A,1986.11.25, 说明书第 4 栏 . US 4474971 A,1984.10.02, 说明书第 4 栏 . WO 0185702 A,2001.11.15, 全文 . (54) 发明名称 可用于制备他汀类药物尤其是罗苏伐他汀的 方法和中间体化合物 (57) 摘要 本发明提供一种制备式 (7) 化合物的方法 ： 式 (7) 化合物中 R1代表。
3、烷基 ； R 2代表芳基 ； R3代 表氢、 保护基团或烷基 ； R4代表氢、 保护基团或 SO2R5， 其中 R5是烷基 ； 该方法包括 ： a) 羟基化式 (1) 化合物 ： 式 (1) 化合物中 Y 代表卤素 ； P1代 表氢或保护基团 ； W 代表 O 或 -OP2， 其中 P2代 表氢或保护基团， 得到式 (2) 化合物 ； b) 氧化式 (2) 化合物得到式 (3) 化合物 ； c) 将式 (3) 化合 物与式 (4) 化合物偶合， 式 (4) 化合物中 R3代表 保护基团或烷基 ； R4代表保护基团或 SO2R5， 其中 R5为烷基 ； R 6代表 (PR7R8)+X-或 P( 。
4、O)R7R8， 其中 X 为阴离子， R7和 R 8各自独立地代表烷基、 芳基。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2006.09.26 (86)PCT申请的申请数据 PCT/GB2005/001099 2005.03.23 (87)PCT申请的公布数据 WO2005/092867 EN 2005.10.06 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 林冠 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 3 页 说明书 8 页 CN 101022807 B1/3 页 2 1. 一种制备下式 (7) 化合物的方法 ： 其中 R1代表 C1-6烷基 。
5、； R2代表 4- 氟苯基 ； R3代表氢、 苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或 C1-6烷基 ； 并且 R4代表氢、 苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或SO2R5， 其中R5是C1-6 烷基 ； 该方法包括 ： a) 羟基化如下的式 (1) 化合物 ： 其中 Y 代表 Cl 或 Br ； P1代表氢或四氢吡喃基、 苄基、 甲硅烷基或甲基 ； W 代表 -OP2， 其 中 P2代表氢、 四氢吡喃基、 苄基、 甲硅烷基或甲基， 得到下式 (2) 化合物 ： b) 氧化上式 (2) 化合物得到下式 (3) 化合物 ： c) 将上式 (3) 化合物。
6、与下式 (4) 化合物偶合 权 利 要 求 书 CN 101022807 B2/3 页 3 其中 R3代表苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或 C1-6烷基 ； R4代表 苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或 SO2R5， 其中 R5为 C1-6烷基 ； R6代表 (PR7R8)+X-或 P( O)R7R8， 其中 X 为阴离子， R7和 R8各自独立地代表 C1-6烷基、 C6-12芳基、 C1-6烷氧基或 C6-12芳氧基， 以得到下式 (5) 化合物 ： 其中 R3代表苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或 C1-6烷。
7、基 ； R4代表 苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或 SO2R5， 其中 R5为 C1-6烷基， d) 当 W 代表 -OP2时， 除去所有 P2保护基团， 并且氧化上式 (5) 化合物以得到下式 (6) 化合物 ： 以及 e) 让上式 (6) 化合物开环， 除去所有 P1保护基团， 任选地除去所有额外的保护基团以 得到上式 (7) 化合物。 2. 一种制备式下 (5) 化合物的方法 ： 权 利 要 求 书 CN 101022807 B3/3 页 4 包括将下式 (3) 化合物 ： 与下式 (4) 化合物相偶合 ： 其中 ： R1代表 C1-6烷基 ； R2代表 4-。
8、 氟苯基 ； R3代表苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或 C1-6烷基 ； R4代表苄基、 氨基甲酸酯、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷基基团或SO2R5， 其中R5是C1-6烷 基 ； 并且 R6代表 (PR7R8)+X-或 P( O)R7R8， 其中 X 为阴离子， R7和 R8各自独立地代表 C1-6烷基、 C6-12芳基、 C1-6烷氧基或 C6-12芳氧基 ； P1代表氢或四氢吡喃基、 苄基、 甲硅烷基或甲基 ； 并且 W 代表 O 或 -OP2， 其中 P2代表氢或四氢吡喃基、 苄基、 甲硅烷基或甲基。 3. 权利要求 1 或 2 的方法， 其中 R1代表。
9、异丙基。 4. 权利要求 1 或 2 的方法， 其中 R5是甲基。 5. 权利要求 3 的方法， 其中 R5是甲基。 权 利 要 求 书 CN 101022807 B1/8 页 5 可用于制备他汀类药物尤其是罗苏伐他汀的方法和中间体 化合物 0001 本发明涉及可用于制备他汀类药物 (statins)， 尤其是罗苏伐他汀的方法和中间 体化合物。 0002 本发明提供了一种制备式 (7) 化合物的方法 ： 0003 0004 其中 0005 R1代表烷基， 例如 C1-6烷基， 优选异丙基 ； 0006 R2代表芳基， 优选为 4- 氟苯基 ； 0007 R3代表氢、 保护基团或烷基， 例如 C。
10、1-6烷基， 优选为甲基 ； 0008 R4代表氢、 保护基团或 SO2R5， 其中 R5为烷基， 例如 C1-6烷基， 优选为甲基 ； 0009 该方法包括 ： 0010 a) 羟基化如下的式 (1) 化合物 ： 0011 0012 其中 Y 代表卤素， 优选为 Cl 或 Br ； P1代表氢或保护基团 ； W 代表 O 或 -OP2， 0013 其中 P2代表氢或保护基团， 0014 得到式 (2) 化合物 ： 0015 0016 b) 氧化式 (2) 化合物得到式 (3) 化合物 ： 0017 0018 c) 将式 (3) 化合物与式 (4) 化合物偶合 ： 0019 说 明 书 CN 。
11、101022807 B2/8 页 6 0020 其中 R3代表保护基团或烷基， 例如 C1-6烷基， 优选为甲基 ； R4代表保护基团或 SO2R5， 其中 R5是烷基， 例如 C1-6烷基， 优选为甲基 ； R6代表 (PR7R8)+X-或 P( O)R7R8， 其中 X 为阴离子， R7和 R8各自独立地代表烷基、 芳基、 0021 烷氧基或芳氧基， 优选为苯基， 0022 得到式 (5) 化合物 ： 0023 0024 其中 R3代表保护基团或烷基， 例如 C1-6烷基， 优选为甲基 ； R4代表保护基团或 SO2R5， 其中 R5是烷基， 例如 C1-6烷基， 优选为甲基， 0025 。
12、d) 当 W 代表 -OP2时， 除去所有 P2保护基团， 并且氧化式 (5) 化合物以得到式 (6) 化合物 ： 0026 0027 以及 0028 e) 让 W 为 O 的式 (5) 化合物或者式 (6) 化合物开环， 除去所有 P1保护基团， 任 选地除去所有额外的保护基团以得到式 (7) 化合物。 0029 在步骤 (e) 中， 所有 P1保护基团和额外的保护基团可以在式 (5) 或式 (6) 化合物 开环前、 开环期间或开环之后， 分别或一起除去。 0030 优选地， 在步骤 (a) 到 (c) 中， 式 (1)、 (2)、 (3) 和 (5) 化合物中的 W 为 OP2。 0031。
13、 可被P1和P2所代表的保护基团包括醇类保护基团， 其实例是本领域技术人员熟知 的。特别的例子包括四氢吡喃基、 苄基和甲基， 及其任选被取代的变体。取代基可以有利地 用于让保护基团的引入和除去更容易。优选的保护基团是甲硅烷基团， 例如三芳基甲硅烷 基团， 特别是三烷基甲硅烷基团。 特别优选的例子是三甲基甲硅烷基、 叔丁基二甲基甲硅烷 基和叔丁基二苯基甲硅烷基。 0032 可被 P1和 P2所代表的保护基团可以相同或不同。当保护基团 P1和 P2不同时， 有 利的是可选择性地仅除去 P1或 P2。优选地， 当保护基团 P1和 P2不同时， P1为四氢吡喃基、 苄基或甲硅烷基， P2为甲基。更优选。
14、地， 当保护基团 P1和 P2不同时， P1为苄基或甲硅烷基， 说 明 书 CN 101022807 B3/8 页 7 P2为甲基。 0033 可被R3和R4所代表的保护基团包括胺类保护基团， 其实例是本领域技术人员熟知 的。特别的例子包括苄基、 氨基甲酸酯 ( 例如 CBZ、 Boc、 Fmoc)、 磷酸酯、 硫代磷酸酯、 甲硅烷 基等， 当 R3和 R4并为一个保护基团时， 可以是亚胺基。 0034 式 (1) 化合物的羟基化可以通过本领域已知方法， 用氢氧化物源替换卤素基团来 实现。优选地， 该方法包括将式 (1) 化合物与氢氧化物源相接触。氢氧化物源包括氢氧化 物盐类 ( 特别是铵或碱。
15、金属氢氧化物， 尤其是氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾 )， 和各种水 性介质例如水在碱性介质 ( 例如 N- 甲基吡咯烷二酮、 HMPA、 Al2O3、 CaCO3、 Na2CO3、 K2CO3或 KO2/18- 冠 -6)， 银盐 ( 例如 AgNO3或 Ag2O)， 或者氧化剂 ( 例如过苯甲酸 ) 存在下。一个特 别优选的方法包括在温度为例如约50下， 在二甲亚砜溶剂存在下， 将式(1)化合物与5摩 尔当量的 KOH 相接触。 0035 或者， 羟基化也能够通过以下方法实现 ： 首先， 任选在银盐存在下用离去基团， 例 如醋酸酯、 三氟甲基磺酸酯 (triflate) 或硫酸酯， 置换卤。
16、素基团， 然后再用氢氧化物源置 换离去基团。特别优选的方法包括如下步骤 ： 在温度为例如约 100下在二甲基甲酰胺溶 剂和氯化四正丁基铵存在下将式 (1) 化合物与 3 摩尔当量的 NaOAc 相接触， 分离乙酰基化 合物， 并且在温度为例如 0下， 在甲醇溶剂存在下与碳酸钾相接触。 0036 式 (2) 化合物的氧化反应可以通过本领域公知的氧化醇类的氧化系统来实现， 特 别是那些已知的氧化伯醇的氧化系统。例子包括使用 Dess-Martinperiodinane、 溴的氧化 反应、 Swern 氧化反应， 或者使用各种金属基氧化剂， 例如 Fetizon 试剂， 锰酸盐基试剂和铬 酸盐基试剂。
17、， 例如 Collins 试剂。优选 Swern 氧化反应。当使用 Swern 氧化反应时， 优选的 反应条件包括在降低的温度下 ( 例如 0 至 -100， 优选 -50 至 -80 ) 在溶剂例如二氯甲 烷或二氯甲烷 /THF 中使用二甲亚砜和乙二酰氯或溴。优选地， 试剂在降低的温度下 ( 例 如 -30 至 -80 ) 加入， 一旦所有试剂都加入以后， 反应混合物可以热至 15 至 20。 0037 或者， 式 (3) 化合物也可以通过例如使用二甲亚砜和酸受体处理式 (1) 化合物直 接得到。 0038 式 (3) 化合物与式 (4) 化合物偶合反应可以使用与 WO01/85702 中给。
18、出的相应的 偶合式 (4) 化合物相似条件。或者， 也可以使用在烃类溶剂如甲苯、 环己烷或其混合物中回 流式 (3) 和式 (4) 化合物， 然后再与含水酸例如 HCl 水溶液相接触的条件。 0039 可由 R7和 R8代表的烷基、 芳基、 烷氧基或芳氧基包括 C1-6烷基， 例如甲基和乙基 ； C6-12芳基， 例如苯基、 甲苯基或萘基 ； C1-6烷氧基， 例如乙氧基 ； 以及 C6-12芳氧基， 例如苯氧 基。 0040 可由 X 代表的阴离子包括卤离子。 0041 R6优选为 P( O)R7R8， 其中 R7和 R8各自独立地代表烷基、 芳基、 烷氧基或芳氧基， 优选为苯基。 0042。
19、 当 W 代表 OP2时， 保护基团可以通过本领域公知的除去保护基团的方法除去形成 羟基。例如， 甲硅烷基保护基团的除去可以通过与氟化物离子源 ( 例如氟化四丁基铵 ) 相 接触来实现。 0043 通过去保护其中 W 代表 -OP2的化合物所形成的化合物的氧化反应可以使用本领 域公知的将吡喃醇类氧化成吡喃酮类的条件， 并且包括披露在 “Comprehensive Organic 说 明 书 CN 101022807 B4/8 页 8 Transformations” R.C.Larock， 2nd Ed(1999)p1670， Wiley VCH出版， 中的反应条件， 该文献 通过援引并入本文。
20、。优选的氧化系统包括 Ag2CO3/Celite( 特别是 Celite J2)、 溴或 Swern。 0044 当 W 代表 O 时的式 (5) 化合物或式 (6) 化合物的开环反应可以使用本领域公知 的吡喃酮开环反应的条件。优选地， 通过与碱例如氢氧化钠或氧化钙接触来打开环。通常 使用极性溶剂， 例如甲醇、 乙腈、 四氢呋喃或者它们的混合物。 0045 剩余的保护基团可以使用本领域公知的除去给定保护基团的方法除去。例如， 甲 硅烷基保护基团的除去可以通过与氟化合物离子源例如氟化四丁基铵相接触来实现， 并且 苄基可以通过用 TMSI 处理或者在选择性氢化反应条件下除去。 0046 还应认识到。
21、式 (2)、 (3) 和 (5) 的化合物也可以通过氧化反应 ( 当 W 代表 -OH 时 ) 或通过去保护和氧化反应 ( 当 W 代表 -O- 保护基团时 ) 来形成相应的化合物 ( 其中 W 为 O)。 0047 优选的式 (1) 化合物为下式化合物 ： 0048 0049 其中 W、 P1和 Y 如前所述。 0050 优选的式 (2) 化合物为下式化合物 ： 0051 0052 其中 W 和 P1如前所述。 0053 优选的式 (3) 化合物为下式化合物 ： 0054 0055 其中 W 和 P1如前所述。 0056 优选的式 (5) 化合物为下式化合物 ： 0057 0058 其中 R。
22、1、 R2、 W 和 P1如前所述。 0059 优选的式 (6) 化合物为下式化合物 ： 说 明 书 CN 101022807 B5/8 页 9 0060 0061 其中 R1和 R2如前所述。 0062 优选的式 (7) 化合物具有下式 ： 0063 0064 其中 R1和 R2如前所述。 0065 式 (7) 化合物可有利地转化成药物学上可接受的盐， 特别是它们的钙盐 ( 例如 WO01/60804)。 0066 式 (4) 化合物可有利地通过 WO00/49014 和 WO01/85702 中的方法来制备。特别优 选的式 (4) 化合物为下式化合物 ： 0067 0068 式(1)化合物。
23、可有利地通过乙醛和2-卤化乙醛的酶催化缩合反应来制备， 例如使 用美国专利 No.5795749 中的方法。 0069 式 (2) 和式 (3) 化合物以及当 W 为 OP2的式 (5) 化合物形成本发明的另一方面。 0070 本发明通过如下实施例加以举例说明。 0071 实 施 例 1 制 备 氯 代 内 半 缩 醛 甲 缩 醛 (chlorolactol methyl acetal)(2S， 4R)-2-( 氯甲基 )-6- 甲氧基四氢 -2H- 吡喃 -4 醇 )， 式 (1) 化合物， 其中 Y Cl， P1 H， 并 且 W -OP2， 其中 P2 Me。 0072 将粗制氯代内半缩。
24、醛(chlorolactol)(15g)溶解于甲醇(150ml)中， 并且在0.1ml 硫酸存在下， 加热至40 2小时。 通过旋转蒸发除去溶剂， 得到暗褐色的流动油状产物。 将 该产物溶于 DCM 中， 用碳酸氢钠溶液洗涤。再通过旋转蒸发除去溶剂， 得到暗褐色的流动油 状产物。该产物用柱色谱纯化 (16.1g) 含有端基异构体的混合物。 0073 m/z 179， 149 和 113 ； 1Hnmr CDCl 3 3.6-3.7(m 2H)， 4.1(m 1H)， 1.5-1.6(m 2H)， 4.0(m 1H)， 1.3-1.6(m 2H)， 4.9(m 1H)， 3.3&3.5(s 3H。
25、) ； 13CnmrCDCl 3 32， 36， 45， 55&56， 64， 65， 94。 说 明 书 CN 101022807 B6/8 页 10 0074 实施例 2 制备 O- 苄基 - 氯代内半缩醛甲缩醛 (2S， 4R)-4-( 苄氧基 )-2-( 氯甲 基 )-6- 甲氧基四氢 -2H- 吡喃 )， 式 (1) 化合物， 其中 Y Cl， P1 Bn， 并且 W -OP2， 其中 P2 Me。 0075 将氯代内半缩醛甲缩醛 (1g) 溶于 THF(5ml) 中， 并于室温加至在 THF(5ml) 中的氢 化钠 (0.33g 60在矿物油中 ) 中。逐滴加入苄基溴 (1.9g)。
26、 并整体加热至 80 2 小时。 加入甲醇 (2ml)， 并且整体在 DCM/ 水之间分配， 然后用水洗涤。干燥有机相， 通过旋转蒸发 除去溶剂得到橙色流动油状物 (2.1g)， 含有端基异构体的混合物。 0076 m/z 270 ； 238 ； 203 ； 132 ； 91 ； 1Hnmr CDCl 3 1.6-2.0(m 4H)， 3.4&3.5(s 3H)， 3.6(m 2H)， 3.8(m 1H)， 4.0(m 1H)， 4.5(m 2H)， 4.7(m 1H)， 7.3-7.5(m 5H) ； 13CnmrCDCl 3 32&33， 46， 55&56， 58， 66， 74， 96。
27、&98， 128-131。 0077 实施例3 制备羟基-O-苄基内半缩醛甲缩醛(2R， 4R)-4-(苄氧基)-6-甲氧基 四氢 -2H- 吡喃 -2 基 甲醇 )， 式 (2) 化合物， 其中 P1 Bn， 并且 W -OP2， 其中 P2 Me。 0078 乙酸酯中间体的制备 ： 0079 在用干燥的氮气吹洗过的 3L 的圆底三颈瓶中把 O- 苄基 - 氯代内半缩醛甲缩醛 (30g) 加向干燥的 N- 甲基吡咯烷酮 (756ml) 中。再将无水乙酸四丁基铵 (102.57g) 加入该 溶液中。将反应混合物加热至 100 24 小时。按照常规的时间间隔对反应混合物取样， 并 通过薄层层析法。
28、 (TLC) 和气相色谱 - 质谱 (GC/MS) 法对样品直接进行分析。 0080 用水 (150ml) 稀释黑色的溶液， 并且用乙酸乙酯 (31500ml) 萃取。随后用水 (31500ml)洗涤合并的上层有机层。 在此处显示水相部分不含有产品。 随后进行相分离， 干燥 (Na2SO4)， 在真空下除去溶剂， 得到含有端基异构体混合物的黑色流动油状物 (31g， 95 )。 0081 1Hnmr CDCl 3 1.4-1.8(m 4H)， 2.0-2.1(duplicate s， 3H)， 3.4&3.5(s 3H)， 3.8(m 1H)， 4.0(m 1H)， 4.1(m 2H)， 4.。
29、5(m 2H)， 4.7-4.9(m 1H)， 7.2-7.3(m 5H) ； 13C nmr CDCl 3 20.8 ； 30-35 ； 55&56 ； 57&64， 66&68 ； 69&72 ； 70&71 ； 98&99 ； 127-128&138 ； 170.5 ； m/z 293， 262， 221， 203， 156， 91 和 43。 0082 从乙酸酯中间体制备醇 ： 0083 在用干燥的氮气吹洗过的 50ml 圆底三颈瓶中把 O- 苄基 - 氯代内半缩醛甲缩醛乙 酸酯 (2g) 加向含有无水碳酸钾 (1g) 的干燥甲醇 (10ml) 中。将得到的悬浮液在 20下搅 拌 30。
30、 分钟。气相色谱 - 质谱 (GC/MS) 法分析表明乙酸酯完全转化成醇。滤出固体， 在真空 中除去溶剂得到包含端基异构体混合物的褐色流动油状物 (1.6g， 93 )。 0084 1Hnmr CDCl 3 1.4-1.8(m 4H)， 3.4&3.5(s 3H)， 3.8(m 1H)， 3.9(m 1H)， 4.0(m 2H)， 4.5(m 2H)， 4.7-4.9(m 1H)， 7.2-7.3(m， 5H) ； 13C nmr CDCl 3 30-38 ； 55&56 ； 65&66 ； 65&69 ； 70&71 ； 72&73 ； 99&100 ； 128&140 ； m/z 252，。
31、 221， 189， 163， 114 和 91。 0085 实施例 4 制备甲酰基 -O- 苄基 - 内半缩醛甲缩醛 (2S， 4R)-4-( 苄氧基 )-6- 甲氧 基四氢 -2H- 吡喃 -2- 甲醛 )， 式 (3) 化合物， 其中 P1 Bn， 并且 W -OP2， 其中 P2 Me。 0086 向用干燥的氮气吹扫过的 1000ml 圆底瓶中加入在二氯甲烷 (50ml) 中的 Dess-Martin periodinane 试剂 (1.91g)。将羟基 -O- 苄基 - 内半缩醛甲缩醛 (1.0g) 溶于 二氯甲烷(50ml)中， 并且在20下加至Dess-Martin period。
32、inane试剂中。 随后将反应混 合物在室温下搅拌 30 分钟。反应通过薄层层析法监测。随后使用二乙醚 (500ml) 稀释反 说 明 书 CN 101022807 B7/8 页 11 应混合物以沉淀多余的试剂。使用 10的氢氧化钠 (200ml) 水溶液洗涤悬浮液。随后用 水 (250ml) 洗涤上层有机层， 将上层的有机层分离， 干燥 (Na2SO4)， 在真空中除去溶剂得到 端基异构体混合物形式的黑色流动油状物 (0.8g)。 0087 1Hnmr CDCl 3 1.6-1.9(m 4H)， 3.3&3.5(s 3H)， 3.7(m 1H)， 3.8(m 1H)， 4.4(m 2H)， 。
33、4.7-4.9(m 1H)， 7.2-8.1(m 5H)， 9.6-9.7(2s， 1H)。 0088 13Cnmr CDCl 3 30-38 ； 55&56 ； 65&66 ； 65&69 ； 70&71 ； 99&100 ； 128&140 ； 201。 0089 m/z 250， 221， 189， 163， 143， 117 和 91。 0090 或者， 可以如下实施例所示进行 Swern 氧化反应 ： 0091 将在氮气存在下的乙二酰氯(0.037cm3， 0.44mmol)的二氯甲烷(4cm3)搅拌溶液冷 却至-78并一次性加入DMSO。 将实施例3所得的醇(100mg， 0.40。
34、mmol)的二氯甲烷(1cm3) 溶液加入反应混合物中， 并将反应混合物置于-78下搅拌5分钟。 加入三乙胺(0.272cm3， 19.8mmol)， 并将所得溶液在 -78下搅拌 25 分钟， 不经分离或纯化立即使用。薄层层析 rf0.40 乙酸乙酯己烷 (1 1)， 用 2， 4- 二硝基苯肼染色呈桔色斑点。 0092 实施例 5 制备嘧啶基 - 乙烯基 -O- 苄基 - 内半缩醛甲缩醛， 式 (5) 化合物， 其中 R1 iPr， R2 4-FC6H4， R3 Me， R4 SO2Me， P1 Bz， 并且 W -OP2， 其中 P2 Me。 0093 首先将0.21g的式(4)化合物(。
35、其中R3Me， R4SO2Me， R6PO(Ph)2)溶于10ml 干燥的THF中， 冷却至-60并且加入0.2ml的2M的六甲基二硅叠氮化钠， 获得嘧啶基-乙 烯基 -O- 苄基内半缩醛甲缩醛。20 分钟后， 在 -30下加入 0.1g 甲酰基 -O- 苄基 - 内半缩 醛甲缩醛在 10ml 干燥 THF 中的溶液。随后反应混合物在该温度下保持 8 小时， 并且通过薄 层层析监测反应。让反应混合物缓慢升温至 20。然后加入冰醋酸 (5ml) 终止反应， 再向 混合物中加入水(5ml)。 随后在真空条件下除去溶剂， 并用甲苯(15ml)和水(15ml)重新组 成系统。将上层有机层分离， 水层用。
36、乙酸乙酯 (15ml) 洗涤。随后干燥合并的有机层， 并在 真空下除去溶剂得含有异构体混合物的油状物， 其能够用层析法进行纯化。所需产物具有 预计的 NMR 值。 0094 1Hnmr CDCl 3 1.2(d， 6H)， 1.6-1.9(m4H)， 3.3(s 3H)， 3.4(s 3H)， 3.2&3.5(2s， 3H)， 3.7(m 1H)， 3.8(m 1H)， 4.2(m 1H)， 4.4(m 2H)， 4.7-4.9(m 1H)， 5.35(dd， 1H)， 5.85-6.7(d， 1H)， 7.1-8.1(m， 9H)。 0095 实施例6制备嘧啶基-乙烯基-OH-内半缩醛甲缩醛。
37、(罗苏伐他汀内半缩醛-OMe)， 式 (5) 化合物， 其中 R1 iPr， R2 4-FC6H4， R3 Me， R4 SO2Me， P1 H， 并且 W -OP2， 其 中 P2 Me。 0096 通过嘧啶基-乙烯基-O-苄基-内半缩醛甲缩醛与TMSI反应可以得到嘧啶基-乙 烯基 -OH- 内半缩醛甲缩醛。 0097 实施例 7 制备嘧啶基 - 乙烯基 - 羟基 - 内半缩醛 ( 罗苏伐他汀内半缩醛 )， 式 (5) 化合物， 其中 R1 iPr， R2 4-FC6H4， R3 Me， R4 SO2Me， P1 H， 并且 W -OP2， 其中 P2 H 0098 在甲醇中， 用 0.1N。
38、 HCl 处理嘧啶基 - 乙烯基 -OH- 内半缩醛甲缩醛可以得到嘧啶 基 - 乙烯基 -OH- 内半缩醛。 0099 实施例 8 制备内酯， 式 (6) 化合物， 其中 R1 iPr， R2 4-FC6H4， R3 Me， R4 SO2Me， P1 H 说 明 书 CN 101022807 B8/8 页 12 0100 将嘧啶基 - 乙烯基 -OH- 内半缩醛 (35mg， 0.065mmol) 的二氯甲烷 (0.5ml) 溶液加 入 Dess-Martin periodinane(30mg， 0.07mmol) 中， 在室温下搅拌 2.5 小时。反应物在 1M 氢氧化钠和乙醚之间分配， 将各相分离， 真空减少有机相体积得到粗制油状产品。 0101 实施例9制备罗苏伐他汀(水解内酯)， 式(7)化合物， 其中R1iPr， R24-FC6H4， R3 Me， R4 SO2Me 0102 将内酯 (1.1g) 溶于乙醇 (10ml) 中。加入水 (2ml) 和 Ca(OH)2(0.15g)， 将悬浮液 加热至 60保持 3 小时。再加入 10ml 热水， 然后将混合物缓慢冷却至室温。过滤所形成的 沉淀物， 并干燥， 得到罗苏伐他汀的钙盐。所得到的产品的混合熔点、 NMR 值和质谱分析与 标准样品一致。 说 明 书 。