一种普罗布考纳米混悬液及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201110138638.8	申请日：	2011.05.26
公开号：	CN102793662A	公开日：	2012.11.28
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):A61K 9/10申请公布日:20121128\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/10申请日:20110526\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K9/10; A61K31/10; A61P3/06; A61P9/10; A61P39/06	主分类号：	A61K9/10
申请人：	中国科学院上海药物研究所
发明人：	张志文; 蒋世军; 高芳; 黄健; 顾王文; 李亚平
地址：	201203 上海市浦东新区张江祖冲之路555号
优先权：
专利代理机构：	北京金信立方知识产权代理有限公司 11225	代理人：	朱梅;鲁云博
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内容摘要

本发明涉及一种疏水性药物普罗布考的纳米混悬液及其制备方法。本发明的普罗布考纳米混悬液是由普罗布考和一种表面活性剂组成的半透明、有乳光的溶液。所述普罗布考纳米混悬液含普罗布考1份，表面活性剂0.1～1000份，水20～1000份。所述普罗布考纳米混悬液采用白组装技术制备，制得的纳米混悬液粒径小。所述普罗布考纳米混悬液降低了难溶性药物普罗布考的粒径，增加了药物的比表面积，使药物在体内更容易被吸收，有利于提高药物的生物利用度。所述普罗布考纳米混悬液与普罗布考混悬液相比，大鼠体内生物利用度提高了3～14倍，能充分发挥其疗效。

权利要求书

1.一种普罗布考纳米混悬液，其特征在于，是仅由普罗布考活性成分和
一种表面活性剂经自组装技术制得的纳米混悬液；按重量份计，该纳米混悬
液包含：
普罗布考        1份
表面活性剂      0.1～1000份
水              20～1000份。
2.根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述的表
面活性剂选自吐温20、吐温80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇-8
辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙基代蓖麻油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇-12-羟基
硬脂酸锂、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、生物木聚糖、司盘80、司盘
85和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，按重量份
计，该纳米混悬液包含：
普罗布考       1份
表面活性剂     0.5～200份
水             30～700份。
4.根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，按重量份
计，该纳米混悬液包含：
普罗布考       1份
表面活性剂     1～10份
水             40～400份。
5.根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述纳米
混悬液粒径为10～180nm。
6.根据权利要求5所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述纳米
混悬液粒径为30～120nm。
7.根据权利要求6所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述纳米
混悬液粒径为20～80nm。
8.根据权利要求1～7任一项所述的普罗布考纳米混悬液的制备方法，
其特征在于，该方法采用自组装技术制备，具体包括以下步骤：
(1)称取普罗布考、表面活性剂备用；
(2)将步骤(1)称取的所述普罗布考和表面活性剂混合，溶解于适量
有机溶剂中；
(3)将步骤(2)所得溶液中的有机溶剂除去，再与水进行水化，即可
得到所述的普罗布考纳米混悬液。
9.根据权利要求8所述的普罗布考纳米混悬液的制备方法，其特征在于，
步骤(2)中，所述有机溶剂包含：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、
二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。
10.根据权利要求8所述的普罗布考纳米混悬液的制备方法，其特征在
于，步骤(3)中，所述水化的温度为4～80℃。

说明书

一种普罗布考纳米混悬液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种疏水性抗高脂血症、抗动脉粥样硬化药物普罗布考的新
剂型，具体涉及一种普罗布考纳米混悬液及其制备方法。

背景技术

普罗布考(probucol)又名丙丁酚，是1977年首先在美国上市的降血脂
药。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇(HDL)而淡出市
场。经过二十年的临床研究，发现普罗布考虽然降低了HDL，但却没有加重
动脉粥样硬化，相反却显示了很强的抗动脉粥样硬化的活性。除此之外，普
罗布考还具有抗氧化、防衰老、治疗血管成形术后再狭窄等作用。

普罗布考的主要药理作用包括降低胆固醇合成和促进胆固醇分解，改变
高密度脂蛋白亚型的性质和功能，抗氧化作用，抑制泡沫细胞的形成，延缓
动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化病变。

普罗布考是水不溶性药物，在胃肠道的溶出度很小，难以吸收，导致其
口服生物利用度低(只有约10％)，因此限制了其在临床中的应用。为解决
这一问题，中国专利文献(申请号01119582)制备了普罗布考包合物胶囊，
中国专利文献(申请号200410012170)制备了普罗布考固体分散体等，但均
存在载药量低、制备工艺复杂或稳定性较差等问题。因此，采用一种新的药
物传递系统来改善普罗布考的口服生物利用度正引起人们的广泛关注。

纳米混悬液是以表面活性剂为助悬剂的纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态
分散体系。与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同，纳米混悬液无需载体
材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中
形成稳定的体系。纳米混悬液具有以下优点：能提高药物制剂的稳定性；载
药量高；粒径小，比表面积大，与胃肠道生物膜有很强的粘附作用，不易被
清除；从而提高难溶性药物的口服生物利用度。目前，有文献采用高压乳匀
法制备了普罗布考纳米混悬液，但其组分多、粒径大(粒径为364.9nm)，口
服生物利用度只提高了3.13倍[吕守磊，靳文仙，王成港等.普罗布考纳米混悬
液的制备及其家兔体内药动学研究.中国药学杂志，2010，45(21)1634-1638]。
与之相比，本发明普罗布考纳米混悬液是仅由一种表面活性剂和药物在水中
自组装形成的，是一种粒径为10～180nm的热力学稳定、胃肠道环境稳定、
透明或半透明的分散体系，能将大鼠体内生物利用度提高3～14倍。

自组装技术是指分子及纳米颗粒等结构单元在没有外来干涉的情况下，
通过非共价键作用自发地缔结成热力学稳定、结构稳定、组织规则的聚集体
的一种技术。自组装技术有其自身的特点，首先，自组装过程是一个自发过
程，整个组装过程无需人的参与，因而避免了一些人为误差的干扰，并且只
要合理设计，自组装技术可以多组分同时并行组装而不影响产物的形成；其
次，自组装技术不仅可用于不同尺度组分的组装，而且可用于组装不同的材
料，自组装技术的应用小至分子自组装，大到各种元件的自组装，涉及到光
电材料、生物材料、医药材料等多个领域；再次，某种意义上自组装产物的
缺陷程度是最低的，因为自组装的过程是自发的，这说明组装过程中各个组
分之间就是按照最佳的结构和组合方式组装的。另外，自组装技术所需要的
仪器设备比较廉价，自组装过程比较迅速。

本发明采用简便的自组装技术制备了一种普罗布考纳米混悬液，有效克
服了其因水溶性差而导致的口服生物利用度低的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种普罗布考纳米混悬液，能有效降低药物普罗布
考的粒径，提高普罗布考的溶解度，增加其在胃肠道的吸收，提高普罗布考
的口服生物利用度。

本发明的另一个目的是提供上述普罗布考纳米混悬液的制备方法，首次
使用自组装技术制备纳米混悬液，该制备方法简单可靠，重复性好。

根据本发明的一个目的，本发明提供了一种普罗布考纳米混悬液，它是
仅由普罗布考活性成分和一种表面活性剂经自组装技术制得的半透明、有乳
光的溶液；按重量份计，该纳米混悬液包含：

普罗布考 1份

表面活性剂 0.1～1000份

水 20～1000份

优选的，本发明提供的普罗布考纳米混悬液，按重量份计，该纳米混悬
液包含：

普罗布考 1份

表面活性剂 0.5～200份

水 30～700份

最佳的，本发明提供的普罗布考纳米混悬液，按重量份计，该纳米混悬
液包含：

普罗布考 1份

表面活性剂 1～10份

水 40～400份

其中，所述的表面活性剂为吐温20、吐温80、poloxamer 188(泊洛沙
姆188)、poloxamer 407(泊洛沙姆407)、Labrasol(聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘
油酯)、Cremophor EL(聚氧乙基代蓖麻油)、十二烷基硫酸钠、Solutol HS 15
(聚乙二醇-12-羟基硬脂酸锂)、TPGS(聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯)、
生物木聚糖、Span 80(司盘80)、Span 85(司盘85)、Triton X-100(聚乙二
醇辛基苯基醚，曲拉通)中的一种。

本发明提供的普罗布考纳米混悬液粒径大小在10～180nm之间，并优选
在30～120nm之间，更优选在20～80nm之间。

本发明的另一目的是提供一种普罗布考纳米混悬液的制备方法。

本发明制备普罗布考纳米混悬液，采用自组装技术，具体包括以下步骤：

(1)称取普罗布考、表面活性剂备用。

(2)将步骤(1)称取的所述普罗布考和表面活性剂按配方比例(1∶0.1～
1000)混合，溶解于适量的有机溶剂中。

(3)步骤(2)所得溶液(例如，经减压旋转蒸发)除去有机溶剂，再
与适量水进行水化，即可形成有乳光的普罗布考口服纳米混悬液。

其中，步骤(2)中，所述有机溶剂包含：甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、
异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。

按重量份计，步骤(3)中，所述水的用量为步骤(1)所述普罗布考用
量的20～1000倍。

步骤(3)中，所述水化的温度为4～80℃。

本发明提供的普罗布考纳米混悬液是由普罗布考和一种表面活性剂采用
自组装技术制备而成。本发明制备的普罗布考纳米混悬液热力学稳定，外观
有乳光，可用蒸馏水稀释成不同浓度。

目前仅有文献报道采用高压均质法制备普罗布考纳米混悬液，其组分复
杂，粒径大(粒径为364.9nm)，将普罗布考的口服生物利用度提高了3.13
倍，而自组装技术制备纳米混悬液用于改善普罗布考口服生物利用度未见文
献报道。本发明的创新之处在于采用自组装技术制备普罗布考纳米混悬液，
药物与表面活性剂溶于有机溶剂后，旋转蒸发成膜，加入水后，药物与表面
活性剂自组装形成纳米混悬液。自组装技术制备出来的粒子具有以下优点：
物理稳定性好，可提高药物的稳定性；可极大提高难溶性药物在水中的溶解
性；粒径小且均匀，药物粒子比表面积大，促进药物吸收；可提高药物的生
物利用度；制备工艺简便，易于保存等。本发明应用Solutol HS 15等新型表
面活性剂，采用自组装技术制备普罗布考纳米混悬液，与高压均质法相比，
该方法增溶效果明显，实用简单，节能简便，重复性好。

本发明制备的普罗布考纳米混悬液，粒径小，解决了普罗布考水溶性差
的问题，增加了普罗布考的分散性，稳定性好，避免肝脏首过效应，胃肠道
吸收增加，与游离药物相比，大鼠口服生物利用度有显著提高。

附图说明

图1为本发明实施例5制备的普罗布考纳米混悬液的粒径分布图。

图2为本发明实施例5制备的普罗布考纳米混悬液在SD大鼠体内的平
均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。

实施例1

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，吐温80(国
药集团化学制药有限公司)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，吐温802g，将其溶解于20ml二氯甲烷中，超声
溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37℃水浴中与20ml蒸馏
水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

大鼠血浆中普罗布考含量检测方法：

选用HPLC-UV法测定大鼠血浆中普罗布考的浓度，测定条件如下：色
谱柱为Eclipse XCB-C18柱(4.6mm×150mm，5μm，美国Agilent公司)；
预柱为C18保护柱(4mm×3.0mm，美国Phenomenex公司)；流动相为甲醇
-水(95∶5，v/v)；流速：1.0mL·min^-1；进样量20μL；检测波长242nm；柱
温为室温。在该色谱条件下，普罗布考的保留时间为5.902±0.105min，峰形
良好，血浆对普罗布考的测定无干扰，在0.05～5μg·mL^-1范围内，线性关系
良好，其标准曲线方程为y＝64071x-483.09，r＝0.9999。

SD大鼠体内药动学实验：

大鼠随机分成A、B两组，每组6只，实验前禁食12h，自由饮水，灌
胃给药。A组给予普罗布考混悬液(药物普罗布考分散在0.5％羟丙基纤维素
溶液中制成药物含量为20mg/mL的普罗布考混悬液)，B组给予本发明的普
罗布考纳米混悬液(药物含量为20mg/mL)，给药剂量均为250mg·kg^-1。给
药后0、0.5、1、2、3、4、6、8、24、48h，从静脉取血0.4mL，置肝素化
抗凝离心管中，振摇均匀，10000g离心5min，分离血浆，置-20℃冰箱中
冻存。取大鼠血浆50μL，精密加入350μL甲醇，涡旋30s，15000g离心
10min，取上清液于上述色谱条件下进样测定，计算血浆样品中的药物浓度，
得药物浓度-时间曲线图。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为58.2nm，PDI
为0.260。SD大鼠体内药动学结果表明，与普罗布考混悬液相比，AUC_0-t提
高了4.4倍。

实施例2

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，Solutol HS 15
(BASF)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，Solutol HS 152g，将其溶解于20ml二氯甲烷中，
超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在51℃水浴中与20ml
蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为43.62nm，PDI
为0.268。SD大鼠体内药动学(试验方法同实施例1)结果表明，与普罗布
考混悬液相比，AUC_0-t提高了10.8倍。

实施例3

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，TPGS(Sigma)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，TPGS 2.5g，将其溶解于25ml二氯甲烷中，超声
溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在25℃水浴中与50ml蒸馏
水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为58.97nm，PDI
为0.408。SD大鼠体内药动学(试验方法同实施例1)结果表明，与普罗布
考混悬液相比，AUC_0-t提高了5.6倍。

实施例4

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，吐温20(国
药集团化学制药有限公司)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，吐温202g，将其溶解于20ml二氯甲烷中，超声
溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37℃水浴中与40ml蒸馏
水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为54.66nm，PDI
为0.215。SD大鼠体内药动学(试验方法同实施例1)结果表明，与普罗布
考混悬液相比，AUC_0-t提高了3倍。

实施例5

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，Triton X-100
(国药集团化学制药有限公司)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，Triton X-1002g，将其溶解于20ml二氯甲烷中，
超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37℃水浴中与80ml
蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为26.81nm，PDI
为0.070。SD大鼠体内药动学(试验方法同实施例1)结果表明，与普罗布
考混悬液相比，AUC_0-t提高了13倍。

实施例6

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，Triton X-100
(国药集团化学制药有限公司)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，Triton X-1003g，将其溶解于20ml二氯甲烷中，
超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37℃水浴中与50ml
蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为19.92nm，PDI
为0.133。SD大鼠体内药动学(试验方法同实施例1)结果表明，与普罗布
考混悬液相比，AUC_0-t提高了13.8倍。

实施例7

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，生物木聚糖
(Sigma)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考10mg，生物木聚糖9990mg，将其溶解于100ml乙醇
中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，在37℃水浴中与15ml
蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为99.62nm，PDI
为0.303。

实施例8

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，poloxamer 407
(BASF)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，poloxamer 407 10g，将其溶解于100ml甲醇中，
超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37℃水浴中与100ml蒸馏
水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为109.64nm，PDI
为0.458。

实施例9

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，poloxamer 188
(BASF)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，poloxamer 18820g，将其溶解于100ml甲醇中，
超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37℃水浴中与100ml蒸馏
水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为139.64nm，PDI
为0.489。

实施例10

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，Labrasol
(Sigma)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考50mg，Labrasol 5mg，将其溶解于20ml甲醇中，超
声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37℃水浴中与15ml蒸馏水
振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为176.61nm，PDI
为0.493。

实施例11

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，Cremophor EL
(BASF)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，Cremophor EL 15g，将其溶解于70ml丙酮中，
超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去丙酮，在37℃水浴中与20ml蒸馏
水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为143.59nm，PDI
为0.374。

实施例12

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，Span 80(国
药集团试剂有限公司)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考1g，Span 8025g，将其溶解于100ml丙酮中，超声溶
解。将上述溶液减压旋转蒸发除去丙酮，在37℃水浴中与50ml蒸馏水振摇
水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为173.88nm，PDI
为0.479。

实施例13

(1)试验材料：

普罗布考(河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904)，十二烷基硫
酸钠(国药集团试剂有限公司)。

(2)试验方法：

精密称取普罗布考10mg，十二烷基硫酸钠100mg，将其溶解于50ml甲
醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37℃水浴中与2ml
蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。

(3)试验结果：

经马尔文nano zs90(英国)粒径测定仪测定，Z均粒径为121.48nm，PDI
为0.341。

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1、10申请公布号CN102793662A43申请公布日20121128CN102793662ACN102793662A21申请号201110138638822申请日20110526A61K9/10200601A61K31/10200601A61P3/06200601A61P9/10200601A61P39/0620060171申请人中国科学院上海药物研究所地址201203上海市浦东新区张江祖冲之路555号72发明人张志文蒋世军高芳黄健顾王文李亚平74专利代理机构北京金信立方知识产权代理有限公司11225代理人朱梅鲁云博54发明名称一种普罗布考纳米混悬液及其制备方法57摘要本发明涉及一种疏水性药物。

2、普罗布考的纳米混悬液及其制备方法。本发明的普罗布考纳米混悬液是由普罗布考和一种表面活性剂组成的半透明、有乳光的溶液。所述普罗布考纳米混悬液含普罗布考1份，表面活性剂011000份，水201000份。所述普罗布考纳米混悬液采用白组装技术制备，制得的纳米混悬液粒径小。所述普罗布考纳米混悬液降低了难溶性药物普罗布考的粒径，增加了药物的比表面积，使药物在体内更容易被吸收，有利于提高药物的生物利用度。所述普罗布考纳米混悬液与普罗布考混悬液相比，大鼠体内生物利用度提高了314倍，能充分发挥其疗效。51INTCL权利要求书1页说明书9页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说。

3、明书9页附图1页1/1页21一种普罗布考纳米混悬液，其特征在于，是仅由普罗布考活性成分和一种表面活性剂经自组装技术制得的纳米混悬液；按重量份计，该纳米混悬液包含普罗布考1份表面活性剂011000份水201000份。2根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述的表面活性剂选自吐温20、吐温80、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯、聚氧乙基代蓖麻油、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇12羟基硬脂酸锂、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、生物木聚糖、司盘80、司盘85和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种。3根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，按重量份计，该纳米混悬液。

4、包含普罗布考1份表面活性剂05200份水30700份。4根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，按重量份计，该纳米混悬液包含普罗布考1份表面活性剂110份水40400份。5根据权利要求1所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述纳米混悬液粒径为10180NM。6根据权利要求5所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述纳米混悬液粒径为30120NM。7根据权利要求6所述的普罗布考纳米混悬液，其特征在于，所述纳米混悬液粒径为2080NM。8根据权利要求17任一项所述的普罗布考纳米混悬液的制备方法，其特征在于，该方法采用自组装技术制备，具体包括以下步骤1称取普罗布考、表面活性剂备用；2将。

5、步骤1称取的所述普罗布考和表面活性剂混合，溶解于适量有机溶剂中；3将步骤2所得溶液中的有机溶剂除去，再与水进行水化，即可得到所述的普罗布考纳米混悬液。9根据权利要求8所述的普罗布考纳米混悬液的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述有机溶剂包含甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。10根据权利要求8所述的普罗布考纳米混悬液的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述水化的温度为480。权利要求书CN102793662A1/9页3一种普罗布考纳米混悬液及其制备方法技术领域0001本发明涉及一种疏水性抗高脂血症、抗动脉粥样硬化药物普罗布考的新剂型，具体涉及一种普罗布考纳。

6、米混悬液及其制备方法。背景技术0002普罗布考PROBUCOL又名丙丁酚，是1977年首先在美国上市的降血脂药。由于其在降胆固醇的同时降低了高密度脂蛋白胆固醇HDL而淡出市场。经过二十年的临床研究，发现普罗布考虽然降低了HDL，但却没有加重动脉粥样硬化，相反却显示了很强的抗动脉粥样硬化的活性。除此之外，普罗布考还具有抗氧化、防衰老、治疗血管成形术后再狭窄等作用。0003普罗布考的主要药理作用包括降低胆固醇合成和促进胆固醇分解，改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，抗氧化作用，抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化病变。0004普罗布考是水不溶性药物，在胃肠道的溶出。

7、度很小，难以吸收，导致其口服生物利用度低只有约10，因此限制了其在临床中的应用。为解决这一问题，中国专利文献申请号01119582制备了普罗布考包合物胶囊，中国专利文献申请号200410012170制备了普罗布考固体分散体等，但均存在载药量低、制备工艺复杂或稳定性较差等问题。因此，采用一种新的药物传递系统来改善普罗布考的口服生物利用度正引起人们的广泛关注。0005纳米混悬液是以表面活性剂为助悬剂的纯药物纳米颗粒的亚微细粒胶态分散体系。与传统意义上的基质骨架型纳米体系不同，纳米混悬液无需载体材料，它可通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的药物粒子分散在水中形成稳定的体系。纳米混悬液具有以下优点能。

8、提高药物制剂的稳定性；载药量高；粒径小，比表面积大，与胃肠道生物膜有很强的粘附作用，不易被清除；从而提高难溶性药物的口服生物利用度。目前，有文献采用高压乳匀法制备了普罗布考纳米混悬液，但其组分多、粒径大粒径为3649NM，口服生物利用度只提高了313倍吕守磊，靳文仙，王成港等普罗布考纳米混悬液的制备及其家兔体内药动学研究中国药学杂志，2010，452116341638。与之相比，本发明普罗布考纳米混悬液是仅由一种表面活性剂和药物在水中自组装形成的，是一种粒径为10180NM的热力学稳定、胃肠道环境稳定、透明或半透明的分散体系，能将大鼠体内生物利用度提高314倍。0006自组装技术是指分子及纳米。

9、颗粒等结构单元在没有外来干涉的情况下，通过非共价键作用自发地缔结成热力学稳定、结构稳定、组织规则的聚集体的一种技术。自组装技术有其自身的特点，首先，自组装过程是一个自发过程，整个组装过程无需人的参与，因而避免了一些人为误差的干扰，并且只要合理设计，自组装技术可以多组分同时并行组装而不影响产物的形成；其次，自组装技术不仅可用于不同尺度组分的组装，而且可用于组装不同的材料，自组装技术的应用小至分子自组装，大到各种元件的自组装，涉及到光电材料、生说明书CN102793662A2/9页4物材料、医药材料等多个领域；再次，某种意义上自组装产物的缺陷程度是最低的，因为自组装的过程是自发的，这说明组装过程中。

10、各个组分之间就是按照最佳的结构和组合方式组装的。另外，自组装技术所需要的仪器设备比较廉价，自组装过程比较迅速。0007本发明采用简便的自组装技术制备了一种普罗布考纳米混悬液，有效克服了其因水溶性差而导致的口服生物利用度低的问题。发明内容0008本发明的目的是提供一种普罗布考纳米混悬液，能有效降低药物普罗布考的粒径，提高普罗布考的溶解度，增加其在胃肠道的吸收，提高普罗布考的口服生物利用度。0009本发明的另一个目的是提供上述普罗布考纳米混悬液的制备方法，首次使用自组装技术制备纳米混悬液，该制备方法简单可靠，重复性好。0010根据本发明的一个目的，本发明提供了一种普罗布考纳米混悬液，它是仅由普罗布。

11、考活性成分和一种表面活性剂经自组装技术制得的半透明、有乳光的溶液；按重量份计，该纳米混悬液包含0011普罗布考1份0012表面活性剂011000份0013水201000份0014优选的，本发明提供的普罗布考纳米混悬液，按重量份计，该纳米混悬液包含0015普罗布考1份0016表面活性剂05200份0017水30700份0018最佳的，本发明提供的普罗布考纳米混悬液，按重量份计，该纳米混悬液包含0019普罗布考1份0020表面活性剂110份0021水40400份0022其中，所述的表面活性剂为吐温20、吐温80、POLOXAMER188泊洛沙姆188、POLOXAMER407泊洛沙姆407、LAB。

12、RASOL聚乙二醇8辛酸/癸酸甘油酯、CREMOPHOREL聚氧乙基代蓖麻油、十二烷基硫酸钠、SOLUTOLHS15聚乙二醇12羟基硬脂酸锂、TPGS聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、生物木聚糖、SPAN80司盘80、SPAN85司盘85、TRITONX100聚乙二醇辛基苯基醚，曲拉通中的一种。0023本发明提供的普罗布考纳米混悬液粒径大小在10180NM之间，并优选在30120NM之间，更优选在2080NM之间。0024本发明的另一目的是提供一种普罗布考纳米混悬液的制备方法。0025本发明制备普罗布考纳米混悬液，采用自组装技术，具体包括以下步骤00261称取普罗布考、表面活性剂备用。0027。

13、2将步骤1称取的所述普罗布考和表面活性剂按配方比例1011000混合，溶解于适量的有机溶剂中。00283步骤2所得溶液例如，经减压旋转蒸发除去有机溶剂，再与适量水进行水化，即可形成有乳光的普罗布考口服纳米混悬液。说明书CN102793662A3/9页50029其中，步骤2中，所述有机溶剂包含甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物。0030按重量份计，步骤3中，所述水的用量为步骤1所述普罗布考用量的201000倍。0031步骤3中，所述水化的温度为480。0032本发明提供的普罗布考纳米混悬液是由普罗布考和一种表面活性剂采用自组装技术制备而成。本发明制备的普罗。

14、布考纳米混悬液热力学稳定，外观有乳光，可用蒸馏水稀释成不同浓度。0033目前仅有文献报道采用高压均质法制备普罗布考纳米混悬液，其组分复杂，粒径大粒径为3649NM，将普罗布考的口服生物利用度提高了313倍，而自组装技术制备纳米混悬液用于改善普罗布考口服生物利用度未见文献报道。本发明的创新之处在于采用自组装技术制备普罗布考纳米混悬液，药物与表面活性剂溶于有机溶剂后，旋转蒸发成膜，加入水后，药物与表面活性剂自组装形成纳米混悬液。自组装技术制备出来的粒子具有以下优点物理稳定性好，可提高药物的稳定性；可极大提高难溶性药物在水中的溶解性；粒径小且均匀，药物粒子比表面积大，促进药物吸收；可提高药物的生物利。

15、用度；制备工艺简便，易于保存等。本发明应用SOLUTOLHS15等新型表面活性剂，采用自组装技术制备普罗布考纳米混悬液，与高压均质法相比，该方法增溶效果明显，实用简单，节能简便，重复性好。0034本发明制备的普罗布考纳米混悬液，粒径小，解决了普罗布考水溶性差的问题，增加了普罗布考的分散性，稳定性好，避免肝脏首过效应，胃肠道吸收增加，与游离药物相比，大鼠口服生物利用度有显著提高。附图说明0035图1为本发明实施例5制备的普罗布考纳米混悬液的粒径分布图。0036图2为本发明实施例5制备的普罗布考纳米混悬液在SD大鼠体内的平均血药浓度时间曲线。具体实施方式0037下列实施例旨在进一步举例描述本发明，。

16、而不是以任何方式限制本发明。0038实施例100391试验材料0040普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，吐温80国药集团化学制药有限公司。00412试验方法00420043说明书CN102793662A4/9页60044精密称取普罗布考1G，吐温802G，将其溶解于20ML二氯甲烷中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37水浴中与20ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。0045大鼠血浆中普罗布考含量检测方法0046选用HPLCUV法测定大鼠血浆中普罗布考的浓度，测定条件如下色谱柱为ECLIPSEXCBC18柱46MM150MM，5M，美。

17、国AGILENT公司；预柱为C18保护柱4MM30MM，美国PHENOMENEX公司；流动相为甲醇水955，V/V；流速10MLMIN1；进样量20L；检测波长242NM；柱温为室温。在该色谱条件下，普罗布考的保留时间为59020105MIN，峰形良好，血浆对普罗布考的测定无干扰，在0055GML1范围内，线性关系良好，其标准曲线方程为Y64071X48309，R09999。0047SD大鼠体内药动学实验0048大鼠随机分成A、B两组，每组6只，实验前禁食12H，自由饮水，灌胃给药。A组给予普罗布考混悬液药物普罗布考分散在05羟丙基纤维素溶液中制成药物含量为20MG/ML的普罗布考混悬液，B组。

18、给予本发明的普罗布考纳米混悬液药物含量为20MG/ML，给药剂量均为250MGKG1。给药后0、05、1、2、3、4、6、8、24、48H，从静脉取血04ML，置肝素化抗凝离心管中，振摇均匀，10000G离心5MIN，分离血浆，置20冰箱中冻存。取大鼠血浆50L，精密加入350L甲醇，涡旋30S，15000G离心10MIN，取上清液于上述色谱条件下进样测定，计算血浆样品中的药物浓度，得药物浓度时间曲线图。00493试验结果0050经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为582NM，PDI为0260。SD大鼠体内药动学结果表明，与普罗布考混悬液相比，AUC0T提高了44倍。0051。

19、实施例200521试验材料0053普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，SOLUTOLHS15BASF。00542试验方法00550056精密称取普罗布考1G，SOLUTOLHS152G，将其溶解于20ML二氯甲烷中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在51水浴中与20ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。00573试验结果0058经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为4362NM，PDI为0268。SD大鼠体内药动学试验方法同实施例1结果表明，与普罗布考混悬液相比，AUC0T提高说明书CN102793662A5/9页7了108。

20、倍。0059实施例300601试验材料0061普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，TPGSSIGMA。00622试验方法00630064精密称取普罗布考1G，TPGS25G，将其溶解于25ML二氯甲烷中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在25水浴中与50ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。00653试验结果0066经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为5897NM，PDI为0408。SD大鼠体内药动学试验方法同实施例1结果表明，与普罗布考混悬液相比，AUC0T提高了56倍。0067实施例400681试验材料0069普罗布考。

21、河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，吐温20国药集团化学制药有限公司。00702试验方法00710072精密称取普罗布考1G，吐温202G，将其溶解于20ML二氯甲烷中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37水浴中与40ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。00733试验结果0074经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为5466NM，PDI为0215。SD大鼠体内药动学试验方法同实施例1结果表明，与普罗布考混悬液相比，AUC0T提高了3倍。0075实施例500761试验材料0077普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号2010090。

22、4，TRITONX100国药集团化学制药有限公司。00782试验方法说明书CN102793662A6/9页800790080精密称取普罗布考1G，TRITONX1002G，将其溶解于20ML二氯甲烷中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37水浴中与80ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。00813试验结果0082经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为2681NM，PDI为0070。SD大鼠体内药动学试验方法同实施例1结果表明，与普罗布考混悬液相比，AUC0T提高了13倍。0083实施例600841试验材料0085普罗布考河北武邑慈航药业有限公。

23、司，批号20100904，TRITONX100国药集团化学制药有限公司。00862试验方法00870088精密称取普罗布考1G，TRITONX1003G，将其溶解于20ML二氯甲烷中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去二氯甲烷，在37水浴中与50ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。00893试验结果0090经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为1992NM，PDI为0133。SD大鼠体内药动学试验方法同实施例1结果表明，与普罗布考混悬液相比，AUC0T提高了138倍。0091实施例700921试验材料0093普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号2010。

24、0904，生物木聚糖SIGMA。00942试验方法0095说明书CN102793662A7/9页90096精密称取普罗布考10MG，生物木聚糖9990MG，将其溶解于100ML乙醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去乙醇，在37水浴中与15ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。00973试验结果0098经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为9962NM，PDI为0303。0099实施例801001试验材料0101普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，POLOXAMER407BASF。01022试验方法01030104精密称取普罗布考1G。

25、，POLOXAMER40710G，将其溶解于100ML甲醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37水浴中与100ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。01053试验结果0106经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为10964NM，PDI为0458。0107实施例901081试验材料0109普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，POLOXAMER188BASF。01102试验方法01110112精密称取普罗布考1G，POLOXAMER18820G，将其溶解于100ML甲醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37水浴中与。

26、100ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。01133试验结果0114经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为13964NM，PDI为0489。0115实施例1001161试验材料0117普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，LABRASOLSIGMA。01182试验方法0119说明书CN102793662A8/9页100120精密称取普罗布考50MG，LABRASOL5MG，将其溶解于20ML甲醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37水浴中与15ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。01213试验结果012。

27、2经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为17661NM，PDI为0493。0123实施例1101241试验材料0125普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，CREMOPHORELBASF。01262试验方法01270128精密称取普罗布考1G，CREMOPHOREL15G，将其溶解于70ML丙酮中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去丙酮，在37水浴中与20ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。01293试验结果0130经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为14359NM，PDI为0374。0131实施例1201321试验材。

28、料0133普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，SPAN80国药集团试剂有限公司。01342试验方法01350136精密称取普罗布考1G，SPAN8025G，将其溶解于100ML丙酮中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去丙酮，在37水浴中与50ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。01373试验结果0138经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为17388NM，PDI为0479。说明书CN102793662A109/9页110139实施例1301401试验材料0141普罗布考河北武邑慈航药业有限公司，批号20100904，十二烷基硫酸钠国药集团试剂有限公司。01422试验方法01430144精密称取普罗布考10MG，十二烷基硫酸钠100MG，将其溶解于50ML甲醇中，超声溶解。将上述溶液减压旋转蒸发除去甲醇，在37水浴中与2ML蒸馏水振摇水化，即得到有乳光的普罗布考纳米混悬液溶液。01453试验结果0146经马尔文NANOZS90英国粒径测定仪测定，Z均粒径为12148NM，PDI为0341。说明书CN102793662A111/1页12图1图2说明书附图CN102793662A12。

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