含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂.pdf

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1、10申请公布号CN101977598A43申请公布日20110216CN101977598ACN101977598A21申请号200980110350022申请日20090324200807848620080325JPA61K31/192200601A61K9/70200601A61K47/02200601A61K47/10200601A61K47/30200601A61P29/0020060171申请人帝国制药株式会社地址日本香川县72发明人稻付昌弘74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人庞立志高旭轶54发明名称含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂57摘要本发明提供水性贴剂，其是。

2、含有酮基布洛芬的水性贴剂，其中，不仅提高制造的操作效率，而且酮基布洛芬的保存稳定性和透皮吸收性优异。含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其是具备衬里层和叠层于衬里层的粘合剂膏体层的贴剂，其特征在于，将作为主药成分的酮基布洛芬赖氨酸盐以完全溶解的状态配合至膏体中，该膏体不含甘油、而配合了平均分子量为1000以下的聚乙二醇。含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中，平均分子量为1000以下的聚乙二醇是选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇1000中的1种或2种以上的聚乙二醇。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010092186PCT申请的申请数据PCT/JP2009/0。

3、558482009032487PCT申请的公布数据WO2009/119601JA2009100151INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页附图1页CN101977603A1/1页21含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其特征在于，将作为活性成分的酮基布洛芬赖氨酸盐以溶解状态配合至膏体中，该膏体不含甘油、而配合了平均分子量为1000以下的聚乙二醇。2权利要求1所述的含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中，平均分子量为1000以下的聚乙二醇是选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇1000中的1种或2种以上的聚乙二醇。3权利要求1或2所。

4、述的含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中，平均分子量为1000以下的聚乙二醇的配合量是230。4权利要求13中任一项所述的含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中，作为膏体成分不含甘油、而包括平均分子量为1000以下的聚乙二醇230重量、水溶性高分子320重量、保湿剂1030重量、多价金属化合物00011重量以及水3080重量，且配合了作为活性成分的酮基布洛芬赖氨酸盐015重量。权利要求书CN101977598ACN101977603A1/9页3含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂技术领域0001本发明涉及含有酮基布洛芬赖氨酸盐作为活性成分的水性贴剂，更详细地涉及，将在水中溶解度高的酮基布洛芬的赖。

5、氨酸盐作为活性成分、且使用平均分子量为1000以下的聚乙二醇作为膏体基质的水性贴剂。背景技术0002已知一些含有具有抗炎活性的酮基布洛芬作为活性成分的水性贴剂专利文献1和2。然而，由于作为活性成分的酮基布洛芬本身在水中的溶解度低，因此在配合到膏体基质中来形成水性贴剂时，使用增溶剂或分散剂来溶解或分散在膏体中。0003作为这样的增溶剂，可列举以下特定的增溶剂作为对于难溶性药物的增溶剂已知的克罗米通、脂肪酸、脂肪酸酯、精油类、多元醇、表面活性剂、N取代邻甲苯胺衍生物等专利文献3。此外，作为使用分散剂的方法，可采用将酮基布洛芬在液态的分散剂中分散后与酸性粘合剂基质混合的方法专利文献4。0004这些制。

6、造方法中，由于酮基布洛芬本身在水中的溶解性低，因此其制造方法需要进行一些设计，具有制造的操作效率差的基本缺点。0005即，为了溶解酮基布洛芬而使用的这些特定的增溶剂，通常大多为亲油性的增溶剂，在制备水性贴剂时，将这些增溶剂添加到其它的膏体成分中时，如果不仔细地操作，则可能对贴剂的物性产生不良影响，例如亲水性高分子的不溶、或者亲油性溶剂的分离等。0006另外，在高浓度地配合了甘油作为基质成分的以前的含有酮基布洛芬的水性贴剂的情况下，由于酮基布洛芬在基质中的溶解性不足，因而存在透皮吸收性低的问题，并且，在分子中具有羧酸基的酮基布洛芬与具有羟基的多元醇例如甘油、低级醇、薄荷醇等增溶剂之间，作为水性贴。

7、剂的基质成分的有机酸、聚丙烯酸等弱酸成为催化剂，即使在较低的温度下也进行酯化反应，而存在保存稳定性低的问题。0007专利文献5中提出了，通过使含有在分子中具有羧酸基的酮基布洛芬的非甾体消炎镇痛剂溶解或分散在甘油和碳原子数330的二醇中，从而进行稳定化。然而，即使是专利文献5中记载的以前的贴剂，在配合酮基布洛芬作为活性成分时，由于使用甘油作为基质成分，因而在考虑长期稳定性的情况下，存在由于酯化反应而导致保存稳定性降低的可能。0008另外，通常，如果药物在贴剂膏体中以分散状态存在，则其保存稳定性变高，相反药物本身的透皮吸收性变低。因此，期望含有酮基布洛芬作为活性成分、且保存稳定性和透皮吸收性均良好。

8、的更进一步的改良品。0009专利文献1日本特开昭58083623号公报0010专利文献2日本特开昭61275212号公报0011专利文献3国际公开WO96/11022号公报0012专利文献4日本特开2006104170号公报0013专利文献5日本特开2002193793号公报说明书CN101977598ACN101977603A2/9页4发明内容0014发明要解决的技术问题0015本发明是解决上述问题的发明，其目的是提供水性贴剂，其是含有酮基布洛芬的水性贴剂，其中，不仅提高制造的操作效率，而且酮基布洛芬的保存稳定性和透皮吸收性也优异。0016本发明人为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现，通。

9、过在酮基布洛芬的盐或衍生物之中选择在水中溶解度高的酮基布洛芬赖氨酸盐作为活性成分有效成分，而且使其溶解在不使用甘油、含有相互作用小的平均分子量为1000以下的聚乙二醇作为基质成分的膏体中，由此得到下述水性贴剂，其制造上的操作效率高、不损害酮基布洛芬的透皮吸收性、而且由于不含甘油而保存稳定性良好，从而完成了本发明。0017解决技术问题的手段0018因此，本发明的基本实施方式是含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其是具备衬里层支持体和叠层于衬里层上的粘合剂膏体层的贴剂，其特征在于，将作为活性成分的酮基布洛芬赖氨酸盐以完全溶解的状态配合至膏体中，该膏体不含甘油、而配合了平均分子量为1000以下的聚乙二。

10、醇。0019更优选地是，含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中，平均分子量为1000以下的聚乙二醇是选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600和聚乙二醇1000中的1种或2种以上的聚乙二醇。0020进一步优选地是，含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中，平均分子量为1000以下的聚乙二醇的配合量是230。更优选的本发明是含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，其中膏体成分包括酮基布洛芬赖氨酸盐015重量、水3080重量、平均分子量为1000以下的聚乙二醇230重量、水溶性高分子320重量、保湿剂1030重量、多价金属化合物00011重量。0021即，最优选的本发明的贴剂是含有酮基布洛芬赖氨酸。

11、盐的水性贴剂，其中，作为膏体成分不含甘油、而包括平均分子量为1000以下的聚乙二醇230重量、水溶性高分子320重量、保湿剂1030重量、多价金属化合物00011重量及水3080重量，且配合了作为活性成分的酮基布洛芬赖氨酸盐015重量。0022发明效果0023根据本发明，通过使用在水中溶解度高的酮基布洛芬赖氨酸盐作为活性成分，并使其溶解在不含甘油作为膏体成分、而配合了平均分子量为1000以下的聚乙二醇的膏体中，由此提供制造操作变得简单、而且稳定地配合酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂。0024根据本发明，可提供水性贴剂，该水性贴剂兼具以前的溶解型或分散型的水性贴剂中所未能获得的、酮基布洛芬的高透皮吸。

12、收性以及保存稳定性。0025本发明所提供的含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂，即使在40以上高温的严酷条件下长期保存稳定性仍然优异。进一步地，酮基布洛芬的透皮吸收性也优异。0026获得上述优异效果的原因虽不必明确，但认为是，由于作为膏体成分使用的平均分子量为1000以下的聚乙二醇，与配合了其它多元醇等的保湿剂的制剂相比，溶解膏体中生成的游离体分子型酮基布洛芬的能力较高，即使在PH3565的酸性区域对酮基说明书CN101977598ACN101977603A3/9页5布洛芬的反应性也较低，因而使酮基布洛芬稳定化。0027即认为，本发明通过不配合在通常的水性贴剂中使用的甘油，而在含聚乙二醇的酸性粘合。

13、剂基质中混合酮基布洛芬赖氨酸盐，由此可以将酮基布洛芬以溶解状态稳定地配合，其结果使保存稳定性优异。附图说明0028图1是表示根据本发明的试验例2，利用体外试验INVITRO得到的酮基布洛芬的皮肤透过量的图。具体实施方式0029本发明提供的水性贴剂中，作为活性成分使用的酮基布洛芬赖氨酸盐是酮基布洛芬的分子内的羧基与碱性的赖氨酸通过盐键而形成的，与酮基布洛芬相比在水中的溶解性非常高，可以在水中直接溶解，因此具有制造的操作效率高的特征。0030酮基布洛芬赖氨酸盐在本发明的水性贴剂中的配合量优选为0150重量，更优选为0330重量。即，配合量不足01重量则不能获得充分的药效，另一方面如果配合量超过50。

14、重量，则由于过量给药而导致出现皮肤刺激等弊端且从经济性方面考虑也不合适。0031本发明的水性贴剂中，优选使用水来溶解酮基布洛芬赖氨酸盐。水的含量，相对于膏体重量为3080重量，优选为4070重量。含水量超过80重量时，出现由于膏体粘度降低而导致的外形保持性恶化、以及发黏现象。此外，粘合力显著降低，不能充分获得对贴附部位的粘附性，故不优选。另一方面，不足30重量时，膏体粘度过高而导致在将膏体铺展展延至衬里层及衬垫LINER来制备贴剂时的操作性变差。此外，由于粘合力变得过强，使得在剥离时产生疼痛或皮肤刺激，故不优选。0032本发明中，为了在水溶性基质中稳定地配合作为活性成分的酮基布洛芬赖氨酸盐，可。

15、以单独或2种以上组合使用平均分子量为1000以下的聚乙二醇。0033作为这种平均分子量为1000以下的聚乙二醇，优选聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000。更优选聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600。0034本发明中的特征之一为，作为膏体成分不使用甘油，而使用平均分子量为1000以下的聚乙二醇。当配合平均分子量大于1000的聚乙二醇时，其熔点超过40，因此存在不能充分地分散作为膏体成分配合的水溶性高分子、在膏体中产生未溶解团块等的问题，故不优选。0035前述聚乙二醇在膏体组成中的含量优选为230重量，更优选为520重量。即，含量不足2重量时，。

16、不能充分地溶解水性贴剂中产生的游离体的酮基布洛芬。另一方面，如果超过30重量则引起不能保持于凝胶表面的聚乙二醇浮出的现象，发生在贴附时产生发黏的问题。0036通过特别是以上述的配合量使用这些聚乙二醇，可以形成未使用甘油、使酮基布洛芬在水溶性基质中稳定地溶解、而且膏体的流动性变高、铺展性优异、初期粘合力良好的含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂。说明书CN101977598ACN101977603A4/9页60037构成本发明提供的含有酮基布洛芬赖氨酸盐的含水性贴剂的基质成分，只要是通常制造含水性贴剂时所用的基质成分则没有特别限定，例如可以适当配合水溶性高分子、保湿剂、赋形剂、稳定剂、交联剂、抗氧化。

17、剂、清凉剂清凉化剤等。0038作为水溶性高分子，例如可单独或2种以上组合使用明胶、水解明胶、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酸淀粉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲纤维素钠、羧基乙烯基聚合物、甲氧基乙烯马来酸酐共聚物、N乙烯基乙酰胺共聚物、黄原胶、阿拉伯胶等。0039前述水溶性高分子在膏体组成中的含量优选为320重量，更优选为515重量。含量不足3重量时，膏体粘度过低而产生膏体的垂下现象而难以成型为贴剂。另一方面，如果超过20重量，则水溶性高分子在膏体中未均匀溶解而不能形成良好的膏体，故不优选。0040此外，作为保湿剂，除。

18、甘油外，例如可单独或2种以上组合使用D山梨醇溶液、吡咯烷酮羧酸盐等，其含量优选为1030重量。0041作为赋形剂，例如可单独或2种以上组合使用高岭土、氧化钛、无水硅酸、氧化锌、膨润土等。0042作为稳定剂，例如可单独或2种以上组合使用依地酸盐、酒石酸、柠檬酸、亚硫酸氢钠等。0043膏体组成的PH值，从皮肤刺激性的观点考虑优选为PH3565的范围，更优选为PH4055的范围。0044作为交联剂，例如可单独或2种以上组合使用干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、二羟基铝氨基乙酸盐、合成水滑石、正硅铝酸镁MAGNESIUMALUMINOMETASILICATE、硅铝酸镁MAGNESIUMALUMINOSIL。

19、ICATE等多价金属化合物等。其含量根据其种类而不同，但优选为00011重量。0045作为抗氧化剂，例如可单独或2种以上组合使用醋酸生育酚、抗坏血酸、丁羟甲苯、生育酚等。0046作为清凉剂，可列举樟脑、百里酚、1薄荷醇、N乙基对薄荷烷甲酰胺、对薄荷烷3，8二醇、1异蒲勒醇、1薄荷基甘油醚等的1薄荷醇衍生物等，它们可以单独或适当组合2种以上使用。另外，根据需要可以配合防腐剂、增塑剂、乳化剂、表面活性剂等。0047本发明提供的水性贴剂的膏体的厚度优选为2501400M，更优选为3001000M。应予说明，前述膏体的厚度不足250M时，粘合性或粘附性的持续有降低的倾向，另一方面，如果前述膏体的厚度超。

20、过1400M，则内聚力或外形保持性有降低的倾向。0048作为被覆膏体组成表面的塑料膜，可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、剥离纸等的单独或贴合得到的塑料膜，进而还可以使用对它们的表面实施了有机硅处理、电晕放电处理、压花处理EMBOSSING、等离子体处理等的塑料膜。0049另一方面，作为含水性贴剂的衬里层，可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、尼龙、聚氨酯、人造丝等多孔体；发泡体；织物；无纺织物；以及膜或片与多孔体、发泡体、织物、无纺织物的叠层制品等。0050本发明提供的水性贴剂的制造方法没有特别的限制，可以用公知的制造方法进行制造。例如，通过将以如上所述的构成而组成的膏体组成铺展在衬里。

21、层上，用塑料膜被覆膏说明书CN101977598ACN101977603A5/9页7体组成表面，由此可以成型含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂。0051实施例0052以下示出实施例和比较例，对本发明进行更具体的说明，但本发明不受这些实施例的限定。0053实施例10054基于下述表1中记载的实施例1的膏体组成，按照以下的程序，制作实施例1的贴剂。0055将羟丙基纤维素05G、对羟基苯甲酸甲酯015G、依地酸钠006G、二羟基铝氨基乙酸盐006G、酒石酸05G、羧甲纤维素钠45G、20聚丙烯酸水溶液20G、聚丙烯酸部分中和物4G、聚山梨酯8002G、70D山梨醇溶液25G、聚乙二醇20015G、薄荷。

22、醇05G、醋酸生育酚05G、聚乙烯醇05G、适量纯水均匀混合来配制含水凝胶。0056接着在适量纯水中溶解酮基布洛芬赖氨酸盐15G之后，均匀地混合到事先配制的含水凝胶中，得到贴剂用膏体。0057在由聚乙烯膜与人造丝纤维的叠层无纺织物构成的衬里层上涂布该膏体，使得膏体重量为300G/M2，用聚酯膜被覆粘合面，冲切成710CM的长方形，从而制作贴剂。0058实施例24和比较例130059基于下述表1中记载的组成，按照与实施例1同样的程序，制作实施例24和比较例13的贴剂。0060比较例13的贴剂中，使用浓甘油代替聚乙二醇。0061应予说明，聚乙二醇1500由于疏水性高而不能配合到贴剂中。0062表1。

23、0063说明书CN101977598ACN101977603A6/9页80064试验例10065将上述实施例14和比较例13中配制的各贴剂以5片一袋密封在铝袋中后，在40和50条件下保存1个月时间，用高效液相色谱法测定保存后的各制剂中的酮基布洛芬含量、以及作为分解产物的酮基布洛芬甘油酯的比率。0066所得结果示于下述表2和表3。0067表2各制剂中的相对于初始值的酮基布洛芬含量0068表20069初始值40/1个月50/1个月实施例1100982975实施例21001005995实施例3100982995说明书CN101977598ACN101977603A7/9页9实施例4100100699。

24、0比较例1100974966比较例2100970922比较例31009839680070表3各制剂中的作为分解产物的酮基布洛芬甘油酯的百分率0071表30072初始值40/1个月50/1个月实施例1000000实施例2000000实施例3000000实施例4000900比较例1021224比较例2021541比较例30107140073由表2和表3所示的结果明确显示，使用聚乙二醇的本发明的水性贴剂实施例14与使用甘油的贴剂比较例13相比，在严酷条件下的保存稳定性显著优异。0074比较例40075参考日本特开2002193793号公报专利文献5中记载的实施例2，基于表4中记载的组成，按照与实施例。

25、1同样的程序，制作贴剂，使得每单位面积的酮基布洛芬含量为30MG/140CM2作为酮基布洛芬的换算量，酮基布洛芬赖氨酸盐为47MG/140CM2。0076比较例50077使用配合了酮基布洛芬含有03重量作为有效成分的、涂布重量为714G/M2的水性贴剂市售品。0078实施例5和60079与比较例4和5同样，基于表4中记载的组成，按照与实施例1同样的程序制作实施例5和6的膏体，使得每单位面积的酮基布洛芬含量为30MG/140CM2作为酮基布洛芬的换算量，酮基布洛芬赖氨酸盐含量为47MG/140CM2，在由聚乙烯膜与人造丝纤维的叠层无纺织物构成的衬里层上涂布该膏体，用聚酯膜被覆粘合面，冲切成101。

26、4CM的长方形，从而制作各贴剂。0080表4说明书CN101977598ACN101977603A8/9页1000810082试验例20083将威斯塔WISTAR雄性大鼠67周龄的腹部摘取皮肤装载于弗兰茨FRANZ扩散池，将实施例5和6、以及比较例4和5的制品分别冲切成直径16MM的圆形作为酮基布洛芬含有043MG的试验片，将该试验片贴附到扩散池的大鼠皮肤上部。0084在接收器侧使用磷酸缓冲生理盐水，每一定时间采集接收液，采用HPLC来测定采集液中的酮基布洛芬浓度，求出透过大鼠皮肤的药物量。0085试验结果示于图1。0086由该结果可以明确，实施例5和6的水性贴剂与市售的巴布剂即比较例5相比，。

27、显示出更高的药物透过量，且确认了同等以上的良好的药物释放的持续性。0087产业上的可利用性0088如上所述，根据本发明，通过将在水中溶解度高的酮基布洛芬赖氨酸盐作为活性成分，且使其溶解在不含甘油、而配合了平均分子量为1000以下的聚乙二醇的膏体中，从而可以提供制造操作变得简便，且稳定地配合了酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂。说明书CN101977598ACN101977603A9/9页110089本发明提供的水性贴剂兼具以前的溶解型或分散型的水性贴剂所未能获得的、酮基布洛芬的高透皮吸收性以及保存稳定性，其在医疗上的有用性极大。说明书CN101977598ACN101977603A1/1页12图1说明书附图CN101977598A。