《一种艾司西酞普兰化合物及其制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种艾司西酞普兰化合物及其制备方法.pdf（12页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104072390A43申请公布日20141001CN104072390A21申请号201410088542922申请日20140311C07C255/59200601C07C253/30200601C07C253/34200601C07D307/87200601G01N33/1520060171申请人江苏奥赛康药业股份有限公司地址211112江苏省南京市江宁区科建路699号72发明人陈庆财赵俊赵小伟杜有国于春江刘子宁54发明名称一种艾司西酞普兰化合物及其制备方法57摘要本发明提供了一种高纯度的艾司西酞普兰化合物，及其制备方法和制备过程中的工艺杂质，所述工艺杂质可以用于合成艾。
2、司西酞普兰的过程中的质量控制。此外提供了一种制备高纯度艾司西酞普兰的合成方法，使用该方法，可以有效的将上述的工艺杂质控制在低的限度。51INTCL权利要求书2页说明书8页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书8页附图1页10申请公布号CN104072390ACN104072390A1/2页21一种艾司西酞普兰化合物，由式I化合物中双羟基关环得到，其特征在于反应前对式I化合物中式II化合物的含量进行测定，其中式II化合物的质量百分数不高于1；制得的艾司西酞普兰中式III化合物的质量百分数不高于01，2根据权利要求1所述的艾司西酞普兰，其特征在于当式I化合物中。
3、式II化合物的的质量百分数高于1时，将式I化合物与L樟脑磺酸在乙酸乙酯中成盐析出固体，所述析出固体再碱化获得式II化合物的质量百分数不高于1的式I化合物。3根据权利要求1所述的艾司西酞普兰，其特征在于将式I化合物溶于甲苯，加入三乙胺、对甲苯磺酰氯，反应获得艾司西酞普兰。4式II化合物，5权利要求4中所述式II化合物作为艾司西酞普兰中间体杂质检测对照品的用途，所述艾司西酞普兰中间体为式I化合物。6一种制备权利要求4中所述式II化合物的方法，其特征在于由式IV化合物与式V化合物在醚类溶剂中反应得到，所述醚类溶剂为四氢呋喃和/或乙醚；其中式V化合物中的权利要求书CN104072390A2/2页3X为。
4、CL、BR或I；7根据权利要求6中所述的制备式II化合物的方法，其特征在于式IV化合物与式V化合物的摩尔比为125；反应温度为1020；式IV化合物中的X为CL或BR。8式III化合物，9权利要求8中所述式III化合物作为艾司西酞普兰杂质检测对照品的用途。10一种制备权利要求8中所述式III化合物的方法，其特征在于将式II化合物的双羟基关环获得。权利要求书CN104072390A1/8页4一种艾司西酞普兰化合物及其制备方法技术领域0001本发明属于医药领域，涉及到一种高纯度艾司西酞普兰及其制备方法，以及制备过程中的杂质化合物、及其制备方法和在药品生产过程中质量控制方面的应用。背景技术0002艾。
5、司西酞普兰（ESCITALOPRAM）是西酞普兰的单一光学异构体，目前在临床上用于抑郁症的治疗。在报道的合成路线中，式I化合物是艾司西酞普兰的重要中间体。00030004式I化合物是将5氰基苯酞化合物1与对氟苯基溴化镁化合物2和N,N二甲胺基丙基氯化镁依次反应，然后酸解、拆分得到式I化合物。从化合物1至酸解的过程是“一锅煮”的反应，所形成的中间体均不经分离，所以反应会产生较多的杂质。需要对该反应过程中可能形成的杂质进行研究，从而提高对反应过程的控制，降低中间体中的杂质水平。发明内容0005本发明提供了艾司西酞普兰合成过程中重要中间体式I化合物的一种杂质；所述杂质化合物可以作为式I化合物杂质检测。
6、的对照品。本发明还提供了由式I化合物的杂质说明书CN104072390A2/8页5进一步反应获得的式III化合物；所述式III可以作为艾司西酞普兰杂质检测的对照品。0006本发明发明人在对制得的式I化合物研究过程中，通过HPLC研究，发现式I化合物中存在未知物质。图1为示例性的式I化合物HPLC图谱，色谱条件为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，用醋酸钠缓冲溶液（无水醋酸钠15G，加水1000ML溶解，加三乙胺5ML，用冰醋酸调节PH值至40）与乙腈按照45的体积比混合为流动相，检测器波长239NM。发明人发现图1所示的式I化合物HPLC图谱中，除保留时间为17683MIN的式I化合物外；。
7、还含有杂质，如保留时间6009MIN的未知物质。经质谱（ESIMS）分析保留时间6009MIN的未知物质其质荷比为334MH。发明人经研究确认图1中保留时间6009MIN的未知物质为式II化合物，00070008发明人合成并分离获得了式II化合物，其ESIMS分析的质荷比为334MH；典型的1HNMR分析结果为500M,D6DMSOD2O782S,1H,779D,1H,J78HZ,752D,1H,78HZ,497DD,2H,J1665HZ,J2134HZ,224218M,4H,208S,12H,201188M,4H,156150M,2H,126117M,2H。图2为示例性的式II化合物HPLC。
8、图谱，色谱条件与式I化合物HPLC色谱条件相同。图2中保留时间为6140MIN的即为式II化合物。0009式II化合物与式I化合物均具有N,N二甲胺基的基团，因此制得式I化合物后，通过调节酸碱后萃取难以将式II化合物与式I化合物有效分离，需要对式I化合物中式II化合物含量进行控制。0010本发明提供了一种制备式I化合物的方法，可以将式I化合物中式II化合物的质量百分数控制在不高于1。0011艾司西酞普兰（ESCITALOPRAM）合成路线中的化合物6在经过二对甲苯甲酰D酒石酸拆分后，将获得的式I化合物的二对甲苯甲酰D酒石酸盐用碱游离，得到游离的式I化合物以后，将其与L樟脑磺酸在乙酸乙酯中成盐，。
9、析出固体，将得到的固体滤出，再碱化获得游离的式I化合物，可以将式II杂质有效除去。优选地L樟脑磺酸的用量为按照摩尔比是式I化合物的15倍。示例性的降低式I化合物中式II化合物含量的方法为每克游离的式I化合物用10ML的乙酸乙酯溶解，将15摩尔当量的L樟脑磺酸溶解在10ML乙酸乙酯中，将两个乙酸乙酯溶液在室温下混合，搅拌，渐渐有固体析出，将析出的固体抽滤，抽干，用少量乙酸乙酯洗涤固体，然后用水溶解，用碱调节PH至碱性，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，得到油状物为式I化合物。经过检测其中式II的杂质含量小于1。0012本发明还提供了式II化合物作为艾司西酞普兰中间体杂质检测对照品的用途，所述艾司西酞普。
10、兰中间体为式I化合物。0013本发明还提供了合成式II化合物的一种方法，优选地由式IV化合物与式V化合说明书CN104072390A3/8页6物在醚类溶剂中反应得到；0014合成式II化合物的方法进一步优选地为，将式IV化合物溶解于醚类溶剂中，通入氮气，滴加式V化合物，反应结束后将反应液淬灭，加入冰醋酸调节反应液PH至中性，将混合液浓缩至干，向残余物中加入萃取溶剂，搅拌下用氨水调节PH至碱性，分取有机层，有机层经纯化、分离得到式II所示化合物；00150016所述醚类溶剂优选地为四氢呋喃和/或乙醚；0017式V化合物中的X，优选地为CL、BR或I，更优选地为CL或BR；0018式IV化合物与式。
11、V化合物的摩尔比优选地为125；0019式IV化合物与式V化合物的反应温度，优选地为1020，更优选地为1010，进一步优选为105；0020式IV化合物与式V化合物的反应时间优选地为318小时；0021所述反应液淬灭是指将反应液加入冰水混合物中；0022所述调节反应液PH至中性，优选地调节PH至5585，更优选地为68，进一步优选地为6575；0023所述萃取溶剂优选地为甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯中一种或多种，更优选地为甲苯；0024所述调节PH至碱性，优选地调节PH不低于9，更优选地为912，进一步优选地为9105。0025合成式II化合物的一个优选的示例性合成方法为将式IV化合物溶解在四氢。
12、呋喃中，在氮气保护下，将反应液降温至0，缓慢滴加N,N二甲胺基丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，然后在5反应5小时，室温（1530）放置过夜后，将反应液倒入冰水混合物中淬灭，加入冰醋酸，调节PH至68，将混合液浓缩至干，向残余物中加入甲苯，搅拌下用浓氨水调节PH9，分取甲苯层；将甲苯层与醋酸水溶液（冰醋酸/水37，体积比）混合搅拌后静置，分取水层，水层加入甲苯，用浓氨水调节PH9，分出水层，合并甲苯层，甲苯层用水洗涤、干燥、浓缩，得到为棕色油状物的式II化合物。棕色油状物可以使用柱色谱或者薄层色谱进一步分离纯化，柱色谱的洗脱液为乙酸乙酯石油醚110V/V。本发明中的N,N二甲胺基丙基氯化镁（式V化合物。
13、，XCL）的四氢呋喃溶液按照中国药学杂志4418,14291431,2009中报道的方法制备。0026本发明发明人进一步地发现，在由式I化合物关环制备艾司西酞普兰的过程中；式II化合物也会关环获得式III化合物，0027说明书CN104072390A4/8页70028式III化合物典型的1HNMR分析结果为500M,D6DMSOD2O801S,1H,750D,1H,J78HZ,747D,1H,J78HZ,463DD,2H,J1642HZ,J2103HZ,248243M,4H,226S,12H,172T,4H,J37HZ,136134M,4H。0029本发明还提供了式III化合物作为艾司西酞普兰。
14、杂质检测对照品的用途。0030对式III化合物进行HPLC分析的色谱条件优选地为C18色谱柱，流速15ML/MIN，波长240NM，进样量20L，按表1梯度洗脱。0031流动相A相为乙腈甲醇缓冲溶液4511，每升A相中还含有094G庚烷磺酸钠；B相为乙腈缓冲溶液73；A相与B相中缓冲溶配制方法为将68G磷酸二氢钾溶解在995ML水中，加入5ML三乙胺，用磷酸调节PH至6001。0032表10033时间A（）B（）010001510003706535371100045010000034本发明还提供了一种制备式III化合物的方法，优选地将式II化合物的双羟基关环获得；0035更优选地为将式II的化。
15、合物溶解在有机溶剂中，加入有机碱、加入酰氯，关环反应得到式III化合物；0036所述有机溶剂优选地为甲苯；0037所述有机碱优选地为三乙胺；0038所述酰氯优选地为对甲苯磺酰氯和/或甲烷磺酰氯；0039优选地关环反应后经过后处理、纯化得到式III化合物。0040合成式III化合物的一个优选的示例性方法为将式II的化合物溶解在甲苯中，降温至010，加入三乙胺，将对甲苯磺酰氯或者甲烷磺酰氯溶解在甲苯中，滴加至反应液。在室温（1530）下反应12小时后，将水加入反应液，淬灭反应，分离水相和有机相，将有机相减压浓缩至干，得到油状物，用柱层析或者薄层层析分离，得到式III的化合说明书CN10407239。
16、0A5/8页8物。柱层析的层析液优选地为石油醚乙酸乙酯三乙胺5101至1101V/V/V。00410042本发明还提供了一种制备艾司西酞普兰的方法及该方法获得的艾司西酞普兰，由式I化合物中双羟基关环得到，反应前对式I化合物中式II化合物的含量进行测定，式II化合物的质量百分数不高于1时方可用于制备艾司西酞普兰。0043优选地，使用HPLC检测式I化合物中式II化合物的含量，色谱条件为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，用醋酸钠缓冲溶液（无水醋酸钠15G，加水1000ML溶解，加三乙胺5ML，用冰醋酸调节PH值至40）与乙腈按照45的体积比混合为流动相，检测器波长239NM。0044由本发明。
17、提供的制备艾司西酞普兰的方法，优选地，制得的艾司西酞普兰中式III化合物的含量不高于01。多个多批次艾司西酞普兰成品中的式I的杂质的含量为001008。0045优选地，当式I化合物中式II化合物的的质量百分数高于1时，将式I化合物与L樟脑磺酸在乙酸乙酯中成盐析出固体，所述析出固体再碱化获得式II化合物的质量百分数不高于1的式I化合物。0046本发明提供的制备艾司西酞普兰的方法，通过将式I化合物溶于甲苯，加入三乙胺、对甲苯磺酰氯，反应获得。0047本发明提供的制备艾司西酞普兰的方法，示例性的可以为将式I化合物用甲苯溶解，加入三乙胺，在05加入对甲苯磺酰氯的甲苯溶液，反应结束以后，将水加入反应液中。
18、淬灭反应，分离有机相，加入硅胶和活性炭，室温下搅拌，然后将硅胶和活性炭滤除，滤液用草酸水溶液萃取，弃去有机相，将水相合并，用氢氧化钠调节PH至910，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯加压浓缩至干，残余物用丙酮溶解，加入草酸，析晶得到高纯度西酞普兰。0048优选地，硅胶与式I化合物的质量比是02151；优选地，活性炭与式I化合物的质量比是01021。0049本发明提供的式II化合物作为艾司西酞普兰合成过程中重要中间体式I化合物的杂质，式III化合物作为式II化合物进一步反应生成的杂质，可以有效控制艾司西酞普兰原料药生产过程中的质量，提高用药安全性。本发明提供的使用经检测基本不含式II化合物的式I化合物。
19、制备艾司西酞普兰的方法同样可以提高艾司西酞普兰原料药的质量与用药安全性。附图说明0050图1实施例1中式I化合物粗品HPLC图谱0051图2实施例2中的式II化合物HPLC图谱说明书CN104072390A6/8页9具体实施方式0052实施例1制备式I化合物0053在干燥的反应瓶中，氮气保护下加入镁屑（22G）和少量四氢呋喃，静止下加入N,N二甲胺基氯丙烷（10G），数粒碘，加热引发。0054将N,N二甲胺基氯丙烷（82G）溶解在无水四氢呋喃（400ML）中，滴加到已经诱发的反应液中，控制加入速度，保持反应液缓慢回流，滴加完毕，油浴加热，保持回流4小时，然后冷却至室温，得到N,N二甲胺基丙基氯。
20、化镁的四氢呋喃溶液。0055干燥的反应瓶中，加入5氰基苯酞（120G）和无水四氢呋喃（770ML），氮气保护下，冷却至0，将对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液（091MOL）滴加进入，保持内温在0左右。然后在3左右反应2小时，停止搅拌，室温静置过夜。次日将反应液降温至10以下，缓慢滴加上述制备的N,N二甲胺基丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，然后在10反应5小时，自然升温至室温，静置过夜。将反应液搅拌下慢慢加入到25的氯化铵溶液（16L）中，静置分层，弃去下层水相。将有机相减压浓缩至无液滴滴下，得到油状物。0056将浓缩后得到的残余物用醋酸水溶液溶解，加入乙酸乙酯，搅拌，静置分层。分出酸水层，有机相再用纯化。
21、水萃取，有机相弃去，将酸水层合并，加入乙酸乙酯08L，搅拌下，用浓氨水调节PH9，搅拌5分钟后，静置分层，分出有机相，水相用乙酸乙酯08L萃取一次，合并有机相，用纯化水洗涤两次、饱和氯化钠溶液洗涤一次。有机相减压浓缩，得到油状物。0057油状物加入异丙醇（800ML），加热溶解，冷却至室温，用40HBR调节PH2，析出大量白色固体，冷却至4，搅拌析晶2小时，将固体滤出，50真空干燥。0058在反应瓶中，加入上步得到的氢溴酸盐（175G），纯化水（500ML），甲基叔丁基醚（500ML），搅拌下滴加2MOL/L氢氧化钠溶液03L，搅拌至体系溶清，静置分层，分出有机层，水相用甲基叔丁基醚（500M。
22、L）萃取一次，合并有机相，用纯化水（500ML）、饱和氯化钠溶液（500ML）依次洗涤。有机相40减压浓缩，得到粘稠油状物。0059将得到粘稠油状物用异丙醇（16L）溶解，加入二对甲苯甲酰D酒石酸（80G），搅拌30分钟，升内温至40，搅拌30分钟后，加入晶种，再在40搅拌3小时，冷却至室温，搅拌3小时，将得到的固体滤出。用异丙醇打浆洗涤。然后用异丙醇800ML重结晶。为式I化合物酒石酸盐。0060将式I化合物酒石酸盐（44G），纯化水（220ML）、甲基叔丁基醚（220ML）加入到反应瓶中，搅拌下将2MOL/L的氢氧化钠溶液（75ML）滴加进入。滴加完毕以后，搅拌15分钟，静置分层，水相用甲。
23、基叔丁基醚（100ML）再萃取一次，合并有机相，用纯化水（100ML）、饱和氯化钠溶液（100ML）依次洗涤，加入无水硫酸钠搅拌干燥，布氏漏斗抽滤，滤除干燥剂，滤液45减压浓缩至干，得到油状物（式I化合物）。取样送分析检测，含有式II杂质为36。0061将10G上述的式I化合物用100ML乙酸乙酯溶解，将L樟脑磺酸1045G,45MMOL溶解在100ML乙酸乙酯中，将两个溶液在室温下混合，搅拌渐渐有固体析出，将析出的固体滤出，用少量乙酸乙酯洗涤，50真空干燥。0062将干燥后的固体用水溶解，加入甲基叔丁基醚（180ML），用2MOL/L的氢氧化钠溶液（60ML）滴加进入，滴加完毕，搅拌15分钟。
24、，静置分层，水相再用甲基叔丁基醚（180ML）萃取一次，合并有机相，用硫酸钠干燥后，滤除干燥剂，减压浓缩，得到油状物，转入下一步反说明书CN104072390A7/8页10应。取样送分析检测，含有式II杂质为07。0063实施例2制备式II化合物0064500ML干燥的三颈瓶中，加入5氰基苯酞9G,57MMOL，加入无水四氢呋喃（60ML），搅拌，通入氮气保护，冰水浴降温至0，开始缓慢滴加N,N二甲胺基氯丙烷的格氏试剂的THF溶液（171MMOL），约2小时加完，然后在10保温反应5小时，室温放置过夜，次日将反应液倒入40G冰和50ML水的冰水混合物中，加入冰醋酸约14ML，调节PH至7左右，。
25、将混合物减压浓缩至干，向残余物中加入甲苯60ML，搅拌下用浓氨水调节PH9，分取甲苯层，水相用60ML甲苯萃取一次，合并甲苯层，再将甲苯层与醋酸水溶液混合（30ML冰醋酸70ML水）搅拌5分钟后静置，分取酸水层，将酸水层再加入甲苯50ML，用浓氨水调节PH9，取甲苯层，水层用甲苯50ML萃取后，合并甲苯层，用水60ML洗涤甲苯3次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，回收甲苯，得到油状物，用柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚110，收集目标物，浓缩，得到白色固体64G。0065ESIMS334MH00661HNMR500M,D6DMSOD2O782S,1H,779D,1H,J78HZ,752D,1H。
26、,78HZ,497DD,2H,J1665HZ,J2134HZ,224218M,4H,208S,12H,201188M,4H,156150M,2H,126117M,2H0067实施例3制备式II化合物0068500ML干燥的三颈瓶中，加入5氰基苯酞9G,57MMOL，加入乙醚（60ML），搅拌，通入氮气保护，冰水浴降温至0，开始缓慢滴加N,N二甲胺基氯丙烷的格氏试剂的THF溶液（285MMOL），约2小时加完，然后在105保温反应5小时，室温放置过夜，次日将反应液倒入40G冰和50ML水的冰水混合物中，加入冰醋酸约14ML，调节PH至7左右，将混合物减压浓缩至干，向残余物中加入乙酸乙酯60ML，。
27、搅拌下用浓氨水调节PH9，分取有机层，水相用60ML乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，再将有机层与醋酸水溶液混合（30ML冰醋酸70ML水）搅拌5分钟后静置，分取酸水层，将酸水层再加入乙酸乙酯50ML，用浓氨水调节PH9，取乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯50ML萃取后，合并有机相层，用水60ML洗涤有机相3次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，减压浓缩至干，得到油状物，用柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚110，收集目标物，浓缩，得到白色固体58G。0069实施例4制备式II化合物0070500ML干燥的三颈瓶中，加入5氰基苯酞9G,57MMOL，加入无水四氢呋喃（60ML），搅拌，通入氮气保护，冰水浴降。
28、温至0，开始缓慢滴加N,N二甲胺基氯丙烷的格氏试剂的THF溶液（114MMOL），约15小时加完，然后在10保温反应5小时，室温放置过夜，次日将反应液倒入40G冰和50ML水的冰水混合物中，加入冰醋酸约14ML，调节PH至7左右，将混合物减压浓缩至干，向残余物中加入甲苯60ML，搅拌下用浓氨水调节PH9，分取甲苯层，水相用60ML甲苯萃取一次，合并甲苯层，再将甲苯层与醋酸水溶液混合（30ML冰醋酸70ML水）搅拌5分钟后静置，分取酸水层，将酸水层再加入甲苯50ML，用浓氨水调节PH9，取甲苯层，水层用甲苯50ML萃取后，合并甲苯层，用水60ML洗涤甲苯3次，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，回收甲。
29、苯，得到油状物，用柱色谱分离，流动相为乙酸乙酯石油醚110，收集目标物，浓缩，得到白色固体34G。0071实施例5制备式III化合物说明书CN104072390A108/8页110072将实施例3中得到的产物15G,45MMOL溶解在30ML甲苯中，冷却至0，加入1ML三乙胺，将对甲苯磺酰氯172G,90MMOL溶解在10ML甲苯中，滴加到反应液中，在25搅拌15小时后，将20ML水加入反应液中，搅拌15分钟后，静置分液，将有机相减压浓缩至干，得到黄色的油状物，用柱层析分离，流动相为石油醚乙酸乙酯三乙胺5101至1101V/V，得到白色的固体，为式III化合物。0073ESIMS316MH00。
30、741HNMR500M,D6DMSOD2O801S,1H,750D,1H,J78HZ,747D,1H,J78HZ,463DD,2H,J1642HZ,J2103HZ,248243M,4H,226S,12H,172T,4H,J37HZ,136134M,4H0075实施例6制备高纯度的艾司西酞普兰0076将游离的式I化合物15G,4498MMOL用甲苯300ML溶解，加入三乙胺137G,1349MMOL，在05加入对甲苯磺酰氯1115G,5847MMOL的甲苯100ML溶液，在10以下反应，反应结束以后，将水加入反应液中淬灭反应，分离有机相，加入硅胶15G和活性炭15G，室温下搅拌，然后将硅胶和活性。
31、炭滤除，滤液用草酸水溶液萃取，弃去有机相，将水相合并，用氢氧化钠调节PH至910，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯加压浓缩至干，残余物用丙酮溶解，加入草酸，析晶得到高纯度艾司西酞普兰。0077HPLC检测，总杂013（质量百分数），其中式I杂质002（质量百分数）。0078实施例7制备高纯度艾司西酞普兰0079将游离的式I化合物15G,4498MMOL用甲苯300ML溶解，加入三乙胺137G,1349MMOL，在05加入对甲苯磺酰氯1115G,5847MMOL的甲苯100ML溶液，在10以下反应，反应结束以后，将水加入反应液中淬灭反应，分离有机相，加入硅胶3G和活性炭15G，室温下搅拌，然后将硅胶和。
32、活性炭滤除，滤液用草酸水溶液萃取，弃去有机相，将水相合并，用氢氧化钠调节PH至910，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯加压浓缩至干，残余物用丙酮溶解，加入草酸，析晶得到高纯度艾司西酞普兰。0080HPLC检测，总杂021（质量百分数），其中式I杂质005（质量百分数）。0081实施例8制备高纯度艾司西酞普兰0082将游离的式I化合物15G,4498MMOL用甲苯300ML溶解，加入三乙胺137G,1349MMOL，在05加入对甲苯磺酰氯1115G,5847MMOL的甲苯100ML溶液，在10以下反应，反应结束以后，将水加入反应液中淬灭反应，分离有机相，加入硅胶225G和活性炭3G，室温下搅拌，然后将硅胶和活性炭滤除，滤液用草酸水溶液萃取，弃去有机相，将水相合并，用氢氧化钠调节PH至910，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯加压浓缩至干，残余物用丙酮溶解，加入草酸，析晶得到高纯度艾司西酞普兰。0083HPLC检测，总杂012（质量百分数），其中式I杂质001（质量百分数）。说明书CN104072390A111/1页12图1图2说明书附图CN104072390A12。