一种掩味的药物涂层组合物 技术领域 本发明涉及一种异味不易被服用者察觉的药物涂层组合物。具体说来， 本发明涉 及一种综合性能改善的异味不易被服用者察觉的药物涂层组合物， 该涂层组合物能最大程 度或基本最大程度地增强掩盖药物的不愉快的异味的效果， 最大程度或基本最大程度地增 强涂层机械性能。本发明还涉及该涂层组合物的制备方法。
本发明还进一步涉及一种综合性能改善的异味不易被服用者察觉的药物涂层组 合物， 该涂层组合物不仅该涂层组合物能最大程度或基本最大程度地增强掩盖药物的不愉 快的异味的效果， 最大程度或基本最大程度地增强涂层机械性能， 而且还能促进药物在胃 及肠中的快速释放， 使涂敷的组合物将药物成分输送至体循环更完全， 药物的生物利用度 更高。
技术背景 很多药物或活性成分， 例如抗生素， 具有强烈的不愉快味道， 如味觉方面的苦味、 辣味、 涩味等， 嗅觉方面的臭味。 这种不愉快的异味常产生多方面的不利影响， 例如， 药物令 人不快的味道会使得难以下咽， 或使病人回避药物治疗， 由此导致病人的低配合性。 当药剂 配制成整体吞服的片剂或胶囊时， 药物或活性成分的味道通常不是问题， 因为胶囊可以防 止药物或活性成分不与嘴接触， 而片剂可以被包覆以防止片剂在嘴里的短时间内药物或活 性成分与嘴接触。 但是， 这种掩蔽味觉的方法不能应用于适合儿童、 老年人和许多其他患者 的在给药前或在给药过程中分解的剂型， 例如咀嚼片剂与液体制剂。 而儿童、 老年人和许多 其他患者在服用未分解的片剂和胶囊时都有困难。因此， 掩蔽这些在给药前或在给药过程 中需分解的制剂中的活性剂的不愉快味道， 使之具备良好的可口性或可食性对于确保病人 遵嘱服用是至关重要的。
一种常用掩蔽药物或活性成分不愉快味道的可能方法是包衣。它将含有不愉快 味道的药物或活性成分的成型制品用味道掩蔽包衣包敷， 包衣阻止了药物或活性成分的释 放， 因而阻止了不愉快味道的产生。
例如， 美国专利 US5489436 揭示包衣掩味的咀嚼片， 其中含药物的颗粒的包衣是 “反肠溶衣” 型的， 设计成在胃里的低 pH 值下可以溶解但在嘴里较高的 pH 值下具有水相对 不溶解性。 这种包衣含有甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯和纤维素酯的聚 合物掺合物。这种包衣的颗粒掩味效果中是令人满意的， 但是， 纤维素聚合物在所有 pH 值 下渗透性和溶解度却很低， 导致活性物质的极为缓慢的释放 ； 甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯 和天然甲基丙烯酸酯聚合物是胃溶性的， 溶解性 pH 依赖性的， 其溶解性受到介质 pH 值的强 烈影响， 或者其只能较低 pH 值下才能溶解， 不能在中性和碱性 pH 条件下溶解， 换而言之， 这 种制剂在胃中的滞留时间不足够长和 / 或胃中 pH 值不足够低， 这类胃溶性的聚合物就不会 充分溶解， 此时制剂离开胃进入肠中将导致活性物质的极为缓慢的释放。这种制剂在胃中 的时间及胃中的 pH 值受胃的机能 ( 如胃排空等 ) 及食物等诸多因素的影响。 胃的机能 ( 如 胃排空等 ) 及胃中的 pH 值等因素受人的体质、 疾病、 年龄、 性别、 体位等生理因素的影响， 而
且个体差异大。多种研究表明， 食物是影响制剂在胃中的时间及胃中的 pH 值非常重要的影 响因素， 如当胃中有约 200ml 或更多 ( 非脂质 ) 流体时， 制剂在胃中的时间及胃中的 pH 值 将受到显著的影响， 制剂在胃中的时间将大幅减少， 胃中的 pH 值将大幅上升。另外， 剂型因 素， 如释药系统的状态 ( 固体或液体 )、 大小以及密度也影响该释药系统胃排空时间等的重 要因素。 如果受到上述不利因素的影响， 该制剂在药物全部释放部位 ( 即胃 ) 不能在够低的 pH 值环境下滞留足够长的时间， 胃溶性的聚合物不经过充分溶解， 药物就不能全部释放， 而 一旦该制剂 ( 释药系统 ) 离开药物主要释放位置之后， 药物的释放及吸收就可能不完全， 药 物的生物利用度因此而降低。类似的技术还有 US6551617B1。
再如， 为了能增强胃中酸环境中上述胃溶性涂料 ( 聚醋酸乙烯酯和甲基丙烯酸 二甲基氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯 ) 的溶解速度， 美国专利 US6663893B2( 或者参见 EP1276470B1) 及 US6551617B1， 在上述涂料组合物中添加了碱性改性剂， 以增强药物或活 性成分的释放。这两个专利公开合适的碱性改性剂实例为三乙醇胺 (TEA)、 碱性氨基酸、 滑石、 油酸铵、 葡甲胺 (meglumine)、 三甲胺、 硅酸钙、 硅酸铝镁、 常规用于食品工业的食品 碱化剂或其混合物。碱性氨基酸可以是例如， L- 精氨酸、 L- 组氨酸、 ( 玉米 ) 醇溶蛋白 (prolamine， zein) 或其混合物。
但是， US6663893B2 及 US6551617B1 也有许多重大缺陷 ：
水溶性的碱性改性剂如三乙醇胺 (TEA)、 碱性氨基酸如 L- 精氨酸及 L- 组氨酸、 葡 甲胺、 三甲胺等因其较大的水溶性， 易在口腔中溶解， 故其易使涂层在口腔产生微孔， 易使 药物从微孔中溶出， 从而产生后继的让人不愉快的异味， 尤其是该涂料组合物在口腔中滞 留时间较长， 如大于 40 秒或更长些。另外， 这些极性很大的物质虽然增强了胃中酸环境中 涂料的溶解速度， 但是它们与涂层中的聚合物相容性很差， 二者共混时会出现两相间界面 能甚高， 相互间的粘合力甚差的问题， ( 采用非水溶媒时， 还会造成分散不均 )， 水溶性的碱 性改性剂 ( 或称致孔剂 ) 也将成为涂层中的应力集中点， 成为涂层中的薄弱环节， 使涂层机 械强度或机械性能大幅降低， 如强度、 韧性、 弹性等下降， 易使涂层破裂。 这些弊端不但限制 了它们在涂层中的添加量， 而且还严重影响制剂产品性能 ( 参见文献 ： US06974591 背景技 术部分 ； 《高分子化学及物理》 ， 王梓杰主编， 中国轻工业出版社出版， 1992 年 04 月第 1 版， 第 345 页 ； 《高聚物的表面与界面》 ， 吴人洁主编， 科学出版社 ( 北京 )， 第 104 ～ 110 页 ； 无 机填料的改性， 江西化工， 2001 年， 第 4 期， 第 17 ～ 18 页 )。
虽然， 滑石、 硅酸钙、 硅酸铝镁及玉米醇溶蛋白等有一定的疏水性， 与聚合物的相 容性相对较好， 然而， 硅酸钙、 硅酸铝镁有较强的吸附性， 易吸附药物， 阻缓药物在胃中的溶 出， 使药物吸收变慢 ； 而且， 硅酸钙、 硅酸铝镁在酸或水等作用下在水中形成凝胶， 而凝胶也 能阻缓胃溶涂层及药物在胃中的溶出， 使药物吸收变慢， 这些因素都将影响药物的生物利 用度 ( 参见文献著作相关条文部分 ： The Merck Index， 13thEdtion ； 《药剂辅料大全》 ， 罗明 生、 高天惠主编， 四川科学技术出版社， 1993 年 3 月第 1 版 ； 《药用辅料手册》 ， ( 原著第四 版 )， R.C. 罗等编， 郑俊民主译， 化学工业出版社， 2005 年 1 月第 1 版 )。
醇溶蛋白是指不溶于水， 也不溶于不含水的醇类， 但可以溶解于体积分数 60％～ 95％的醇类水溶液中的蛋白， 醇溶蛋白除醇类水溶液外通常只溶于含 SDS( 十二烷基硫酸 钠 ) 等表面活性剂的水溶液中。而溶于酸或碱的 ( 种子 ) 蛋白被列为谷蛋白 ( 参见文献 ： Tanaka Y， etal.Isolation and characterization of protein bodies in the riceendosperm， [J].Agric Biol Chem， 1980， 44 ： 1633 ～ 1639 ； 水稻醇溶蛋白提取条件和总含 量分布， 蒋冬花等， 浙江农业学报， 19(3) ： 174 ～ 178， 2007 ； 大麦醇溶蛋白中高赖氨酸组分 的溶解特性研究， 董牛等， 植物学报， 1989， 31(9) ： 689 ～ 695 ； 小麦醇溶蛋白和谷蛋白研究 进展， 董超华等， 山地农业生物学报， 22(2) ： 164 ～ 168， 2003)， 如玉米醇溶蛋白不溶于水、 稀酸及稀碱， 仅在强碱性 (pH11.5 或更高 ) 溶液中才能溶解， 而且在低浓度盐溶液中易产生 沉淀 ( 参见文献 ： 化工词典， http://www.chemyq.com/xz/xz7/63938pkqbn.htm ； 玉米醇溶 蛋白提取工艺及功能性质研究， 张钟、 齐爱云， 粮食与饲料工业， 2004 年 09 期 ； 《药用辅料手 册》 ， ( 原著第四版 )， R.C. 罗等编， 郑俊民主译， 化学工业出版社， 2005 年 1 月第 1 版， 第 801 页 ) 了。由于醇溶蛋白或玉米醇溶蛋白在稀酸中不溶解， 也不能与稀酸作用生成可溶性物 质， 因此， 醇溶蛋白或玉米醇溶蛋白在加速药物在胃中的溶出的作用难以发挥。同样， 滑石 也是如此， 因其在稀酸、 稀碱中均几乎不溶解， 与酸作用不能生成溶于水的物质。
油酸铵有较好的水溶性且有一定的疏水性 ( 含有疏水基油酸基 )， 但是， 它在胃中 酸作用下不产生水溶性的盐， 而仅产生不溶于水的液态油 ( 滴 )， 且此油 ( 滴 ) 较难在肠或 胃中复溶， 故其也很难以进一步加速药物在胃中的溶出 ； 另外， 油酸铵化学性质不够稳定， 易氧化， 生产不良异味。 由于上述与酸作用不能生成溶于水的物质的碱性化合物， 在涂层中不能形成微 孔， 且它们在胃中与胃溶聚合物竞争氢离子， 因此， 它们反而抑制了胃溶聚合物的溶出， 一 定程度减慢了药物在胃中的溶出。
更重要的缺陷是， 美国专利 US6663893B2( 或者参见 EP1276470B1) 及 US6551617B1 提及的水不溶性的碱性改性剂如滑石、 硅酸钙、 硅酸铝镁及玉米醇溶蛋白， 在碱中不溶， 它 们不能促进药物在碱性的肠中的释放， 该制剂 ( 释药系统 ) 在胃中释药不完全就离开药物 主要释放部位之后， 余下的药物的释放及吸收在肠中将难以完全进行， 使药物的生物利用 度降低。
此外， 美国专利 US6663893B2( 或者参见 EP1276470B1) 及 US6551617B1 提及的一 些碱性改性剂有不愉快的异味， 如 L- 精氨酸 ( 味微苦 )、 L- 组氨酸 ( 味苦 )、 油酸铵 ( 有猪 油样臭味， 氧化后更有酸败臭味 ； 及氨臭味 )、 葡甲胺 ( 带咸涩味 )、 三乙醇胺 ( 有氨臭味 )、 三甲胺 ( 具有氨臭和鱼醒臭气味 )。
特别需要指出的是， 上述应用了两种不同聚合物的反 “肠溶衣” 技术， 衣膜中常较 仅应用一种聚合物包衣留有更多的微孔， 因而具有更高的通透性， 更低的机械性能， 特别是 是两种聚合物不相容或相容性不是很好时， 药物特别易从微孔中溶出， 药物涂层组合物也 特别易在外力作用下破裂， 从而更易产生后继的让人不愉快的异味， 尤其是该涂料组合物 在口腔中滞留时间较长时。
因此， 现实中需要对上述技术在继承其优点的基础上克服其缺陷。
发明目的
发明的目的是提供一种综合性能改善的异味不易被服用者察觉的药物涂层组合 物及其制备方法。
具体说来， 发明的目的之一是提供一种综合性能改善的异味不易被服用者察觉的 药物涂层组合物及其制备方法， 该涂层组合物能最大程度或基本最大程度地增强掩盖药物 的不愉快的异味的效果， 延长药物涂层组合物服用后在口腔中被察觉到药物不愉快的异味
的时间。 发明的目的之二是提供一种综合性能改善的异味不易被服用者察觉的药物涂层 组合物及其制备方法， 该涂层组合物的涂层的机械性能最大程度或基本最大程度地被增 强。
发明的目的之三是进一步地提供一种综合性能改善的异味不易被服用者察觉的 药物涂层组合物及其制备方法， 该涂层组合物除了上述优势外， 即能促进药物在胃中的快 速释放， 又能促进在胃中未释放或未完全释放就进入肠的药物在肠中的快速释放， 使药物 输送至体循环更快更完全， 药物的生物利用度更高。
其他发明目的见下面的说明书的详细说明。
发明内容 本发明涉及一种在给药过程中不愉快的异味不易被服用者察觉的药物涂层组合 物， 其特征在于该涂层组合物包括 ：
a)、 含有一种有不愉快的异味的药物的核芯 ；
b)、 外覆于上述核芯的涂层， 该涂层含有 ：
1)、 一种药学上可接受的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物， 及
2)、 一种药学上可接受的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介 质中的聚合物， 和/无
3)、 一种增塑剂 ；
其中， 上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物与上述的溶于酸 性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物相容或完全相容 ； 且上述的 涂层已在高于上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物的和 / 或上述的溶 于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物的玻璃化转变点或其被 增塑后的玻璃化转变点的温度及 0 至 100％的相对湿度下愈合 ( 固化 ) 至涂层对药物的通 透性基本为 0 的终点状态。
本发明还涉及一种在给药过程中不愉快的异味不易被服用者察觉的药物涂层组 合物的制备方法， 其特征在于该方法包括 ：
a)、 制备含有一种有不愉快的异味的药物的核芯 ；
b)、 对上述核芯包覆涂层， 该涂层含有 ：
1)、 一种药学上可接受的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物， 及
2)、 一种药学上可接受的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介 质中的聚合物， 其中， 上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物与上述的溶 于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物相容或完全相容， 和/无
3)、 一种增塑剂 ；
b)、 在高于上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物的和 / 或上述 的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物的玻璃化转变点或 其被增塑后的玻璃化转变点的温度及 0 至 100％的相对湿度下愈合 ( 固化 ) 至涂层对药物 的通透性基本为 0 的终点状态。
本发明还涉及一种在给药过程中不愉快的异味不易被服用者察觉的药物涂层组
合物， 其特征在于该涂层组合物包括 ：
a)、 含有一种有不愉快的异味的药物的核芯 ；
b)、 外覆于上述核芯的涂层， 该涂层含有 ：
1)、 一种药学上可接受的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物，
2)、 一种药学上可接受的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介 质中的聚合物， 以及
3)、 一种药学上可接受的无不愉快的异味的不溶于或几乎不溶于水但能溶于酸性 介质及碱性介质的颗粒物， 和/无
4)、 一种增塑剂 ；
其中， 上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物与上述的溶于酸 性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物相容或完全相容 ； 且上述的 涂层已在高于上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物的和 / 或上述的溶 于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物的玻璃化转变点或其被 增塑后的玻璃化转变点的温度及 0 至 100％的相对湿度下愈合 ( 固化 ) 至涂层对药物的通 透性基本为 0 的终点状态。 本文所用的术语 “不愉快的异味” 是指为服用者在口中含服时在味觉、 嗅觉方面尤 其是味觉方面感到任何不愉快的味道， 包括苦、 涩、 泥土味、 金属味、 咸、 强烈酸、 强烈碱、 强 烈盐、 干、 刺鼻 (sharp)、 强烈凉、 热、 烧、 辛辣、 木质味、 烟、 辣、 臭味和 / 或任何让人不愉快的 回味。
本发明使用的术语 “药物” 、 “活性成分” 、 “生物活性成分” 、 “药用活性组分” 、 “活性 物” 、 “活性剂” 及 “生物活性物质” 等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应 包括任何生理学的、 诊断的、 预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学 的、 治疗学的、 预防性的、 营养学的物质。
本文所用的术语 “涂层对药物的通透性基本为 0 的终点状态” 是指涂层组合物芯 料中的药物在 pH 值高于涂层组合物外覆涂层中的药学上可接受的溶于酸性介质但不溶于 或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物的最低溶解 pH 值及含有外覆涂层所有成分的 且上述所有成分均饱和的水溶液的溶出介质中的通常不低于 1 小时的溶出时间下的溶出 度为 0 或基本为 0。
本文所用的术语 “溶出度为 0 或基本为 0” 指芯料中的药物的不低于 1 小时的溶出 时间下的溶出度不超过 15％， 较佳地不超过 10％， 更佳地不超过 5％， 最佳地不超过 2.5％。
本文所用的术语 “溶于酸性介质或碱性介质” 是指与稀盐酸或稀碱作用生成水溶 性的产物， 不生成不溶于水的非气态产物的意思。
本文所用的术语 “溶于” 是指物质溶剂中的溶解度 ( 温度 25℃时 ) 不小于 33mg/ ml， 较佳地不小于 50mg/ml， 更佳地不小于 100mg/ml， 最佳地不小于 500mg/ml。
本文所用的术语 “不溶于或几乎不溶于” 是指物质在溶剂中的溶解度 ( 温度 25℃ 时 ) 不大于 30mg/ml， 较佳地不大于 20mg/ml， 更佳地不大于 10mg/ml， 最佳地不大于 1mg/ ml。
本发明涉及的 “药学上可接受的” 是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而 不会降低制剂稳定性和 / 或效力且适用于局部或全身给药的意思。
本发明使用的术语 “包含” 及 “含有” 是指包括但不限于或除了此物还可以包含其 他成分等类似的含义。
本发明使用的术语 “一种” 是指至少为一种， 可以为只有一种， 也可以为二种或多 种。
本发明使用的术语 “人工胃液” 是指含或不含 1％胃蛋白酶的 pH 值 1.2 的盐酸液。
本发明使用的术语 “人工肠液” 是指含或不含 1％胰酶的 pH 值 7.8 的磷酸盐缓冲 液。
发明的详细说明
下面详细介绍本发明， 首先介绍涂层中的主要成分。
希望不完全受制于下列原理。 聚合物间的相容性表现为完全不相容、 ( 部分 ) 相容 及完全相容。 两种有一定相容性的聚合物相混， 首先在界面处相互湿润， 然后两相大分子链 段通过热运动而相互扩散， 扩散的结果， 使得两种聚合物在界面两边产生明显的浓度梯度。 这种具有明显浓度梯度的区域构成了两相间的界面层。 界面层的厚度主要决定于两种聚合 物的相容性。 随着相容性的增加， 扩散程度提高， 相界面越来越模糊， 界面层厚度越来越大， 以致最终相界面完全消失， 成为均相共混物， 达到完全相容 ( 聚合物合金的相容性与增容， 青岛大学学报， 1995 年 5 月， 第 10 卷， 第 1 期， 第 91 页 )。正是由于这种相互扩散渗透， 有 一定相容性的聚合物相混后， 在高于聚合物的玻璃化转变点的温度愈合 ( 固化 )， 结果可使 相容的两种聚合物发生一定程度的融合， 从而消除二者间的缝隙， 可使在包衣过程形成的 微孔愈合消除并最终形成完整致密的包衣或涂层 ( 即完全愈合或愈合至终点状态 )。此等 完整致密的包衣或涂层有利于阻止有不愉快的异味的药物从涂层组合物溶出， 防止或延缓 产生后继的让人不愉快的异味， 最大程度地增强掩盖药物的不愉快的异味的效果， 延长涂 层组合物服用后在口腔中被察觉到药物不愉快的异味的时间。此外， 此等完整致密的涂层 或衣膜可以提高其机械性能达到或基本达到其最大值， 可以降低其在外力的作用下破裂或 碎裂的可能性至或基本至其最小值， 从而间接地提高其掩味性能。这种低通透性及高机械 性能特别有得于防止或延缓具有快速崩解性能的核芯的涂层组合物在口腔内快速崩解。
然而， 两种完全不相容的聚合物间只能形成各自完全独立的界面， 不能相互扩散 渗透， 不能在高于聚合物的玻璃化转变点的温度愈合 ( 固化 ) 融合消除二者间的缝隙， 不能 使在包衣过程形成的微孔愈合消除， 因而包衣或涂层中微孔特别多， 通透性特别大， 涂层组 合物服用后， 有不愉快的异味的药物易从涂层组合物溶出， 服用者可能在口腔中被察觉到 药物不愉快的异味。两种完全不相容聚合物构成的涂层或衣膜机械性能非常差， 涂层组合 物易在外力作用下破裂， 从而使有不愉快的异味的药物在口腔中突释。特别是对于具有快 速崩解性能的核芯的涂层组合物， 因其太高的通透性及太低的机械性能可能使其在口腔内 快速崩解。
基于上述原因， 本发明采用二者 ( 部分 ) 相容或完全相容的在任何 pH 值下均不溶 于或几乎不溶于水的聚合物及溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中 的聚合物。
聚合物与聚合物间的相容性可应用 “相似相容” 原则来评价或预测， 如极性或非极 性的相似性。也可以用能表征聚合物分子间内聚力的大小的溶解度参数用来评价聚合物 与聚合物间的相容性。 通常情况下， 尤其对于非极性无定形聚合物共混物， 当两聚合物的溶度参数之差小于 0.5 或聚合物与有机溶剂的溶度参数之差小于 1.5 时， 二者便能以任意比 例混容， 二者具有很好的相容性。对于含有结晶聚合物的共混体系或者聚合物分子具有很 强的极性及能形成氢键时， 可以采用二维或三维溶解度参数来判断体系的相容性 ( 参见 ： Shaw M.T.， J ApplPolym Sci， 1974， 18 ： 449)。
本发明推荐应用下列较简便的方法来证明或预测聚合物与聚合物间的相容性 ： 1)、 共同溶剂法， 把两种高分子分别溶解到同一种溶剂中， 然后相混合， 根据两溶液混合情 况来判断高分子相容性大小。 2)、 显微镜法， 用相差显微镜法特别是电子显微镜法可直接观 察其混相容程度。3)、 溶液粘度法， 溶液的粘度可以揭示共混聚合物溶液的相容程度， 在不 同聚合物浓度下， 以粘度对聚合物的百分组成作图， 如其关系成线性， 表明聚合物间达到分 子水平的完全相容 ； 如其关系成非线性， 则是部分相容 ； 当是完全不相容共混体系， 则其关 系呈 S 型曲线。4)、 热方法及动态力学分析方法 ( 测玻璃化温度 Tg)， 本发明特别推荐此方 法， 聚合物合金体系会出现三种 Tg 变化趋势， 假设二元合金体系中两种聚合物的 Tg 分别 为 Tg1 和 Tg2(Tg1 ＜ Tg2)， (1)、 完全相容体系 ： 只出现一个 Tg， Tg1 ＜ Tg ＜ Tg2 ； (2)、 完全不 相容体系 ： 出现二个 Tg， 分别为 Tg1 及 Tg2 ； (3)、 部分相容体系 ： 出现二个 Tg1′、 Tg2′， Tg1 ＜ Tg1′＜ Tg2′＜ Tg2。
更多或更为详细的聚合物与衣膜聚合物间的相容性的评价或预测方法可参考相 关文献， 如， 聚合物合金相容性的预测和表征， 叶佳佳等， 工程塑料应用， 2007 年， 第 35 卷， 第 12 期， 第 81 ～ 83 页 ； 改善聚合物共混材料界面相容性的研究进展， 董萌等， 涂料涂装与 电镀， 2006 年 10 月， 第 4 卷第 5 期， 第 24 ～ 29 页 ； 高分子合金膜的聚合物间相容性预测及 表征， 谷晓昱等， 高分子材料科学与工程， 2004 年 1 月， 第 20 卷第 1 期， 第5～8页； 聚合物 共混 ： II. 聚合物的相容性， 姜胶东， 高分子通报， 1993 年 9 月， 第 3 期， 第 178 ～ 184 页 ； 聚 合物共混的相容性及其理论计算， 吕飞杰等， 热带农业科学， 1985 年 02 期， 第 15 ～ 19 页。
本发明涉及的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物在涂层中起骨架 作用， 用以增强涂层的机械性能， 使涂层在压片、 咀嚼等过程中能承受更大的外力而不破 裂。
合适的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物可以为药学上可接受的 在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的嵌段聚合物或共聚物， 通常为疏水性聚合物。合 适的聚合物可选自但不限于在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的纤维素酯类、 丙烯 酸 ( 酯 ) 类聚合物、 聚醋酸乙烯酯类、 聚氯乙烯类及其组合物。较佳地， 选用纤维素酯类及 聚醋酸乙烯酯类。更佳地， 选用纤维素酯类。优选的聚合物实例包括但不限于乙基纤维 素、 甲基纤维素、 醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素 (cellulose acetate propionate)、 硝酸纤维素、 三戊酸纤维素、 二琥珀酸纤维素、 聚乙烯乙酸酯、 甲基 丙烯酸 ( 酯 ) 聚合物、 氯乙烯 - 乙烯醇 - 醋酸乙烯酯的三元共聚物、 聚碳酸酯、 聚甲基丙 烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯 - 间丙烯酸甲酯聚合物、 乙烯乙酸酯 - 氯乙烯共聚物、 聚氯乙烯、 poly(ethylacrylate， methylmetacrylate， trimethylamonioethylmetacrylatchloride) 及其组合物。
为了避免使用有机溶剂带来的诸多弊端 ( 如使用有机溶剂会高产生较高的粘度， 较高的粘度常使包衣过程变得困难， 易使粒子间粘边， 易使药物释放变不稳定， 使批次之间 药物释放出现较大的差异 )， 较佳地采用上述聚合物的分散于水液中的胶乳、 伪胶乳及乳状液， 如一个可采用的实例为 US4557925 所提供的含 80 ～ 95％的聚氯乙烯、 0.5 ～ 19％的聚 乙烯乙酸酯及 0.5 ～ 10％聚乙烯醇的三元共聚物的水分散体包衣液 ； 另一个可用的实例为 含 50 ～ 100％聚氯乙烯及 0 ～ 50％聚乙烯乙酸酯共聚物的水分散体包衣液。
商业上可供应的品种如有 ： 或 ( 乙 基 纤 维 素 (EC))， RS30D、 RE30D 或 RL30D( 丙烯酸树脂 )， 醋酸纤维索 (CA) CA398-10 胶乳， Kollicoat SR 30D 或 KOLLIDON SR( 聚醋酸乙烯酯 )。
几乎在口中的所有部位均为中性环境， 其中的 pH 值约为 7。用在口中不溶的涂层 组合物履盖药物成分、 药物颗粒或药物颗粒附聚物可以掩蔽药物令人不快的异味。但该涂 层必须被配制成在胃中快速分解， 以便于将药物或活性成分在体内释放。溶于酸性介质但 不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物可以满足上述涂层的要求， 这类聚合 物在口腔中不会溶解， 不会使被其包覆的药物在口腔中溶出从而出现让人不愉快的异味， 而且这类聚合物能溶解于酸性的胃液中并释放出药物。 从而保证含有令人不愉快异味的药 物组合物经口服后能迅速溶解于胃液中并在胃中释放药物或活性成分 ； 而且， 还没有明显 的回味。
适用于本发明的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚 合物， 通常为药学上可接受的在 pH6 或更低值的水中可溶解的及具有成膜性的高分子物 质， 包括但不限于 (a) 具有单或二取代氨基的纤维素衍生物， (b) 具有单或二取代氨基的聚 乙烯衍生物， (c) 具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物， (d) 其他类聚氨基葡糖 (Chitosan) 及它们的混合物。(a) 的特别例子包括但不限于， 苄基氨基甲基纤维素， 二乙基氨基甲基纤 维素， 哌啶基乙基羟乙基纤维素， 醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯及它们的混合物 ； (b) 的特 别例子包括但不限于乙烯基二乙基胺 - 醋酸乙烯酯共聚物， 乙烯苄基胺 - 醋酸乙烯酯共聚 物， 聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯， 乙烯哌啶基 - 乙酰乙缩醛乙烯共聚物， 聚二乙基氨基 甲基苯乙烯及它们的混合物 ； (c) 的特别例子包括但不限于 Eudragit E(Rohm-Pharma 的 商品名， 即甲基丙烯酸甲酯 - 甲基丙烯酸丁酯 - 甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物 )， 聚甲 基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物 ； (d) 其他类特别例子包括但不限于聚氨基葡糖 (Chitosan)。其中， 较优选的胃溶性聚合物为聚乙缩醛二乙基氨基醋酸乙烯酯或 Eudragit E。最优选为 Eudragit E。
上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物与上述的溶于酸性介质 但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物间 ( 部分 ) 相容或完全相容的可用 实例如 ：
一个优选实例为 ： 上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物 选自在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的纤维素酯类， 如乙基纤维素、 甲基纤维 素、 醋酸纤维素、 丙酸纤维素、 醋酸丁酸纤维素、 醋酸丙酸纤维素 (cellulose acetate propionate)、 硝酸纤维素、 三戊酸纤维素、 二琥珀酸纤维素及它们的混合物 ； 上述的溶于酸 性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物选自 (a) 具有单或二取代氨 基的纤维素衍生物， 如苄基氨基甲基纤维素、 二乙基氨基甲基纤维素、 哌啶基乙基羟乙基纤 维素、 醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯及它们的混合物， (b) 具有单取代的氨基的丙烯酸聚 合物， 如 Eudragit E、 聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物， 或者 (c) 聚氨基葡糖 (Chitosan)， 以及它们的混合物， 其中， 有单或二取代氨基的纤维素衍生物为最优选。另一个优选实例为 ： 上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物选 自在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的丙烯酸 ( 酯 ) 类聚合物， 如甲基丙烯酸 ( 酯 ) 聚合物、 聚甲基丙烯酸甲酯、 丙烯酸乙酯 - 间丙烯酸甲酯聚合物、 丙烯酸乙酯 - 丙烯酸乙 酯 - 氯化三甲基氨基乙基间丙烯酸甲酯聚合物及它们的混合物 ； 上述的溶于酸性介质但 不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物选自 (a) 具有单或二取代氨基的纤维 素衍生物， 如苄基氨基甲基纤维素、 二乙基氨基甲基纤维素、 哌啶基乙基羟乙基纤维素、 醋 酸纤维素二乙基氨基醋酸酯及它们的混合物， (b) 具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物， 如 Eudragit E、 聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物， 或者 (c) 具有单或二取代氨 基的聚乙烯衍生物， 如乙烯基二乙基胺 - 醋酸乙烯酯共聚物、 乙烯苄基胺 - 醋酸乙烯酯共 聚物、 聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯、 乙烯哌啶基 - 乙酰乙缩醛乙烯共聚物、 聚二乙基氨 基甲基苯乙烯及它们的混合物， 以及它们的混合物， 其中， 具有单取代的氨基的丙烯酸聚合 物， 如 Eudragit E、 聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物为最优选。
另一个优选实例为 ： 上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物 选自在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚醋酸乙烯酯类， 如聚乙烯乙酸酯、 氯乙 烯 - 乙烯醇 - 醋酸乙烯酯的三元共聚物、 乙烯乙酸酯 - 氯乙烯共聚物及它们的混合物 ； 上述 的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物选自 (a) 具有单取 代的氨基的丙烯酸聚合物， 如 Eudragit E、 聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物， 或者 (b) 具有单或二取代氨基的聚乙烯衍生物， 如乙烯基二乙基胺 - 醋酸乙烯酯共聚物、 乙 烯苄基胺 - 醋酸乙烯酯共聚物、 聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯、 乙烯哌啶基 - 乙酰乙缩醛 乙烯共聚物、 聚二乙基氨基甲基苯乙烯及它们的混合物， 以及它们的混合物， 其中， 具有单 或二取代氨基的聚乙烯衍生物为最优选。
另一个优选实例为 ： 上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物选 自在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚氯乙烯类， 如乙烯乙酸酯 - 氯乙烯共聚物、 聚氯乙烯、 氯乙烯 - 乙烯醇 - 醋酸乙烯酯的三元共聚物及它们的混合物 ； 上述的溶于酸性介 质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物选自 (a) 具有单取代的氨基的丙 烯酸聚合物， 如 Eudragit E、 聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯及它们的混合物， 或者 (b) 具有 单或二取代氨基的聚乙烯衍生物， 如乙烯基二乙基胺 - 醋酸乙烯酯共聚物、 乙烯苄基胺 - 醋 酸乙烯酯共聚物、 聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯、 乙烯哌啶基 - 乙酰乙缩醛乙烯共聚物、 聚二乙基氨基甲基苯乙烯及它们的混合物， 以及它们的混合物， 其中， 具有单或二取代氨基 的聚乙烯衍生物为最优选。
上述实施例中以上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自在 任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的纤维素酯类及上述的在任何 pH 值下均不溶于或 几乎不溶于水的聚合物选自在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的纤维素酯类为较优 选， 以上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物选自在任何 pH 值下均不溶 于或几乎不溶于水的纤维素酯类为更优选， 特别是它们当中所述的最优选。因为这样的组 合， 在机械性能、 掩味效果及制备工艺的易加工性特别是易愈合性， 具有更大的优势。
基于涂层的干总重量， 本发明的涂层组合物包含约 3wt％至约 97wt％的上述的在 任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物。优选上述的在任何 pH 值下均不溶于或几 乎不溶于水的聚合物的含量是约 10wt％至约 80wt％， 更优选约 20wt％至约 70wt％， 更更优选约 30wt％至约 60wt％。
上述的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物在本 发明涂层中的含量是涂层干总重量的约 3wt％至约 97wt％， 优选约 20wt％至约 90wt％， 更 优选约 30wt％至约 80wt％， 更更优选约 40wt％至约 70wt％。上述的溶于酸性介质但不溶 于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物在涂层组合物中的含量由原料成本和所需 的溶解速率来确定。
两种相容或完全相容的聚合物完全愈合 ( 即愈合至终点状态 ) 形成完整的包衣或 涂层后， 其通透性也最大程度地下降， 这可能进一步影响到酸溶性的聚合物在胃中充分溶 解。为了克服上述缺陷及其他目的， 本发明在包衣或涂层中进一步地加入无不愉快的异味 的不溶于或几乎不溶于水的但能溶于酸性介质又能溶于碱性介质的颗粒物。
在本发明中， 无不愉快的异味的不溶于或几乎不溶于水的但能溶于酸性介质又能 溶于碱性介质的颗粒物， 可期望发挥下列作用 ：
1)、 能起释放促进剂的作用， 提高药物的生物利用度。 因上述的颗粒物能溶于酸性 介质又能溶于碱性介质， 没有产生沉积于涂层表面或内部的物质， 故当其在胃中及肠中从 从涂层中溶出后， 能产生大量的微孔， 能促进胃溶性涂料在胃中酸环境中的溶解速度及药 物在胃中的释放， 又能促进因胃溶性涂料在胃中未及时溶解或未完全溶解引起的在胃中未 释放或未完全释放就进入肠的药物在肠中的释放， 因此， 其能使涂敷的组合物将药物成分 输送至体循环的速度更快、 更完全， 提高药物的生物利用度。
2)、 能增强掩盖药物的不愉快的异味的效果。 因所述的颗粒物无不愉快的异味， 故 其不会产生新的或额外的无不愉快的异味， 当有甜味及鲜味时， 还能发挥掩盖不愉快的异 味的功能 ； 因上述的颗粒物不溶于或几乎不溶于水， 不会在口腔中溶解， 故其能防止或减少 因药物在口腔中从涂层组合物中溶出而产生的不愉快的异味 ； 因上述的颗粒物不溶于或几 乎不溶于水， 具有一定的疏水性， 与极性大无疏水性的水溶性化合物相比， 该颗粒物从涂层 中溶出所需的时间相对更长， 溶出的速度相对更慢， 故该颗粒物能相对延长了药物涂层组 合物服用后在口腔中被察觉到有药物不愉快的异味的时间。
3)、 稳定剂作用。将涂料的小环境缓冲为中性 pH， 增强了涂料的整体性， 改善了干 燥状态或液体悬浮液中的贮藏稳定性。
4)、 能增强涂层的机械性能。 因所述的颗粒物不溶于或几乎不溶于水， 具有一定的 疏水性， 与极性大的水溶性的化合物相比， 该颗粒物与涂层中的聚合物相容性增加， 二者共 混时两相间的界面能降低， 相互间的粘合力增强， 能使涂层机械强度或机械性能增强。
在本发明中， 有甜味和 / 或鲜味的不溶于或几乎不溶于水的但能溶于酸性介质又 能溶于碱性介质的颗粒物为更优选， 因其能一定程度上还能掩盖药物后继的和 / 或残余的 不愉快的和 / 或组合物如涂层中的添加剂可能产生的不愉快的异味。此处 “药物后继的不 愉快的异味” 是药物从涂层中的微孔中溶出产生的后继的让人不愉快的异味。此处 “药物 残余的不愉快的异味” 是指在制备时可能有少量或微量残留于上述涂层的外表面或近表面 如离外表面 0.01 ～ 3μm 的深度的有不愉快异味的药物让服药者依然可能感到残余的不愉 快的异味。此处 “组合物如涂层中的添加剂可能产生的不愉快的异味” 是指组合物如涂层 中的某些添加剂有不愉快的异味时而产生的不愉快的异味。
本发明所用的上述的颗粒物相对以往技术的优势还在于， 本发明用一种化合物就能发挥更多更强的功能， 从而能大大减少涂层组合物中添加剂的种类及用量， 有利于相对 提高涂层中聚合物的含量， 减少其他添加剂对涂层的不利影响， 提高涂层的机械性能及其 他性能 ； 此外， 还可以大大简化涂层组合物处方及制备工艺， 节约用料， 降低生产成本。 如果 已包覆掩味涂层的核芯需进一步制备成药学上可接受的剂型， 由于涂层能更好地掩盖或抑 制不愉快的异味， 则无需在该剂型中再添加掩味剂、 调味剂、 芳香剂等添加剂或者可大幅减 少它们在该剂型中的用量， 因而也能大大简化制剂处方及制备工艺， 节约用料， 降低生产成 本。
本文此处所用的术语 “不溶于或几乎不溶于水的颗粒物” 是指在水中的溶解度 ( 温度 25℃时 ) 不大于 30mg/ml， 较佳地不大于 20mg/ml， 更佳地不大于 10mg/ml， 最佳地不 大于 1mg/ml 及平均粒径通常为 0.01 ～ 200μm， 较佳地为 0.05 ～ 100μm， 更佳地为 0.1 ～ 50μm， 最佳地为 0.5 ～ 25μm 的颗粒物。过大或过小的粒径可能在生产引起生产重现性较 差等难以预测的问题。
合适本发明的无不愉快的异味的不溶于或几乎不溶于水的但能溶于酸性介质又 能溶于碱性介质的颗粒物优选实例如， 但不限于此 ： 鸟苷酸 ( 味鲜 ； 溶解度小于 1mg/ml)、 磷酸锌 ( 无嗅、 无味 ； 溶解度小于 1mg/ml)、 L- 胱氨酸 ( 无嗅、 无味 ； 溶解度约 0.11mg/ ml)、 D- 酪氨酸 ( 味甜 ； 溶解度约 0.45mg/ml)、 酒石酸氢钾 ( 有令人愉快的酸甜味 ； 溶解度 约 6.18mg/ml)、 D- 色氨酸 ( 味强甜 ； 溶解度约 11.3mg/ml)、 L- 苏氨酸 ( 味微甜 ； 溶解度 约 15.9mg/ml)、 D- 苏氨酸 ( 味弱甜 ； 溶解度约 15.9mg/ml)、 D- 亮氨酸 ( 味强甜 ； 溶解度约 21.9mg/ml)、 D- 苯丙氨酸 ( 味强甜 ； 溶解度约 29.6mg/ml)， 及它们的混合物 ； 上述实例更优 选为， 鸟苷酸、 L- 胱氨酸、 磷酸锌、 酒石酸氢钾， 及它们的混合物。这是因为它们在水中具有 更低的溶解性， 而在酸性介质及碱性介质更快的溶解速度或更好的溶解性能。
在本发明的涂层中添加有效量的上述无不愉快的异味的不溶于或几乎不溶于水 的但能溶于酸性介质又能溶于碱性介质的颗粒物。根据所需的溶解或溶出速率， 有效量 可以不同。上述颗粒物的用量是涂层干总重量的约 1wt％至约 70wt％， 优选约 5wt％至约 50wt％， 且更优选约 10wt％至约 40wt％。过高含量的上述颗粒物会影响涂层的完整性， 使 其机械性能下降。相应地， 加入上述颗粒物后， 基于涂层的干总重量， 上述的在任何 pH 值 下均不溶于或几乎不溶于水的聚合物的含量是约 10wt％至约 80wt％， 优选约 20wt％至约 60wt％， 更优选约 20wt％至约 50wt％ ； 上述的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或 碱性 pH 介质中的聚合物的含量是约 10wt％至约 70wt％， 优选约 20wt％至约 50wt％， 更优 选约 20wt％至约 40wt％。
本发明的涂层组合物的外覆涂层还可以加入其他聚合物。 这样的聚合物可以是例 如聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、 2- 乙烯基吡啶 (V)/ 苯乙烯 (S) 共聚物和其混合物。PVP 是溶于 水的聚合物， 在水中 PVP 会溶解和分解， 使药剂在胃中释放。该 2- 乙烯基吡啶 (V)/ 苯乙烯 (S) 共聚物优选具有的聚合物重量比是 V 与 S 的比为约 65/35 或 80/20。它们在涂层中的 用量是约 5wt％至约 30wt％， 优选 10wt％至 25wt％， 这是基于涂层的干总重量。
本发明的涂层组合物的外覆涂层还可以含有一定量的超级崩解剂， 以加速涂层崩 解。 超级崩解剂在芯料中的用量是约 0.5wt％至约 30wt％， 优选 1wt％至 20wt％， 优选 2wt％ 至 15wt％， 这是基于涂层的干总重量。
在本发明涉及的涂层组合物中还可以添加通用添加剂材料。 通用添加剂材料在药物包衣层中的加入量和应用是专业人员熟悉的。通用的添加剂包括但不限于抗粘着剂 ( 分 离剂 )、 稳定剂、 颜料、 消泡剂、 抗氧化剂、 促渗透剂、 光泽剂等。 它们用作加工助剂， 并应该保 证安全和可重现的制备方法以及长时间贮存稳定性或赋予药物剂型附加的有利特性。
涂层中常用的通用添加剂材料的详细介绍如下。
·增塑剂
为改进涂层的质量， 可在包衣处方中添加增塑剂以降低聚合物的玻璃化转变温度 (Tg) 至合适的范围内， 并提高涂层材料的成膜能力， 增强涂层的柔韧性和强度， 改善涂层对 底物的粘附状态。 合适的玻璃化转变温度 (Tg) 范围通常为 0 ～ 70℃， 较佳地为 10 ～ 60℃， 最佳地为佳地为 15 ～ 50℃。
增塑剂一股地为高沸点、 低挥发性并能与聚合物混溶的小分子 (Mr 约为 150 ～ 800， 较佳地为 300 ～ 500) 的液体物质或低熔点的固体物质。可用增塑剂的实例如生理学 相容的由 C6 ～ C40( 优选 C6 ～ C30、 特别优选 C10 ～ C16) 脂肪族或芳香族一至三元羧酸与 C1 ～ C8( 优选 C2 ～ C6、 特别优选 C2 ～ C5) 脂肪族醇形成的亲脂性的酯。这种增塑剂的实 例如邻苯二甲酸二丁酯、 邻苯二甲酸二乙酯、 癸二酸二丁酯、 癸二酸二乙酯、 枸橼酸三乙基 酯、 乙酰柠檬酸三乙酯、 甘油三乙酸酯、 三丁基葵二酸酯、 脱水山梨醇酯、 蔗糖酯。其他可用 增塑剂的实例如甘油、 丙二醇、 聚乙二醇、 蓖麻油。
增塑剂的用量依据所期望涂层的性质， 如玻璃化转变温度、 机械性能等， 增塑剂的 种类， 成膜剂 ( 即成膜聚合物 ) 的种类、 用量等而定， 通常用量为 5 ～ 50％ ( 重量比 )， 优选 10 ～ 40％ ( 重量比 )， 特别优选 10 ～ 30％ ( 重量比 )， 这是基于涂层组分的干总重量。
·抗粘着剂 ( 分离剂 )
抗粘着剂 ( 分离剂 ) 通常为有益的疏水材料， 一股加入喷射悬浮液中。 它们阻止成 膜期间核的聚集。 优选使用滑石， 硬脂酸镁或硬脂酸钙， 研细的硅酸， 高岭土或 HLB 值为 3 ～ 8 的非离子型乳化剂。抗粘着剂在本发明的涂层中的通常用量为聚合物量的 0.5 ～ 100％ ( 重量比 )。在特别有利的实施方案中， 分离剂以浓缩形式作为最终涂层加入。涂覆以粉末 形式或由 5 ～ 30％固含量的悬浮液通过喷涂而进行。
·稳定剂
稳定剂优选为乳化剂或表面活性剂， 即有一定界面活性物质， 对水分散体起稳定 作用。合适的稳定剂实例如有二乙醇胺、 单乙醇胺、 三乙醇胺、 脂肪酸类、 羟丙基甲基纤维 素 (HPMC)、 羟丙基纤维素 (HPC)、 壬苯醇醚、 辛苯昔醇、 油酸、 泊洛沙姆、 聚氧乙烯 50 硬脂酸 酯、 聚乙二醇脂肪酸类 (Polyoxyl fatty acid)、 聚乙二醇烷基醚 (Polyoxyl hydrocarbon ether)、 聚山梨醇酯 (Tween)、 脱水山梨糖醇酯 (Span)、 脂肪酸盐类、 聚维酮、 月桂基硫酸 钠、 十六烷基硬脂基硫酸钠、 蔗糖硬脂酸脂、 多乙氧基醚及其混合物。稳定剂的含量为 1 ～ 15％ ( 重量比 )， 优选 5 ～ 10％ ( 重量比 )， 这是基于水分散体包衣液组分的湿重量。
·颜料
很少以可溶性颜料形式加入。一股将氧化铝或氧化铁颜料分散加入。二氧化钛用 作白色颜料。在本发明的衣层中颜料的加入量为聚合物混合物量的 5 ～ 60％ ( 重量比 )。
·消泡剂
消泡剂一股地为二甲基硅油。
涂层中所有使用的物质原则上必须是药学上可接受的， 是无毒的， 在药物中对病人没有危险。
在芯料上包覆的涂层的厚度一股为约 1 至约 50 微米， 优选约 2 至 30 微米， 并更优 选约 4 至 15 微米。此涂层优选占整个制剂 ( 涂层 + 未包覆前芯料 ) 重量的约 2 至约 50％， 优选约 5 至约 30％。
为了保证涂层组合物的完整性及掩味效果， 较佳地涂层中不含有可溶于水的 ( 水 溶性 ) 物质。
下面就包衣核芯作详细说明。
可用于本发明的包覆涂层的核芯包括但不限于规则或不规则形式的片、 颗粒、 丸。 优选的核芯为颗粒、 丸。更优选的核芯为颗粒。颗粒或丸的尺寸通常为 0.01 ～ 2.5mm， 片的 尺寸通常在 2.5 ～ 30mm。
用于本发明的核芯颗粒优选为球形， 且平均颗粒直径为 80 ～ 1200 微米， 更优选为 100 ～ 800 微米， 更优选为 150 ～ 400 微米。该核芯优选具有 0.85 ～ 1.0 的圆球度， 更优选 为 0.9 ～ 1.0。 本发明中所用的球形核芯颗粒的优点在于， 可以提高随后的包衣过程中的包 覆效率。
用于包覆涂层的核芯通常可含有最高达 95％的药物以及最高达 99.9％ ( 重量比 ) 的其它制药助剂。
其它制药助剂包括填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 促崩解剂、 润滑剂 ( 包括助流剂、 抗粘 着剂 ) 等基本成分。还可以包括增溶剂、 助悬剂、 甜味剂、 芳香剂、 色素、 吸收剂及表面活性 剂 ( 如起润湿、 分散、 增溶、 乳化等作用 ) 等制药助剂。 核芯各组分的比例可以根据所用的药 物或活性成分的种类、 所用的聚合物的种类、 预期的药物释放曲线等等来确定。一股说来， 具有上述组分配比的所得包衣药物可以获得良好的药物释放曲线和掩蔽味觉效果。
在本发明涉及的涂层组合物中， 核芯为该剂型总重量的约 50 ～约 98 ％， 优选约 70 ～约 95％。
适用于本发明的具有不愉悦味道的药物及组合物诸如止痛药、 非甾族抗炎药、 抗 组胺剂、 止咳药、 祛痰药、 支气管扩张药、 抗感染药、 CNS 活性药、 心血管药、 抗肿瘤药、 降胆固 醇药、 止吐药、 维生素、 矿物质补充机和粪便软化剂、 矿物盐、 微量元素、 中草药提取物等等。
特别适用于本发明的具有不愉悦味道的药物的实例如下， 但不局限于此 ：
止痛剂， 诸如阿司匹林、 具有咖啡碱的乙酰氨苯酚、 乙酰氨基酚、 非那西丁、 水杨酸 钠、 可待因、 羟考酮和二氢可待因酮 ；
解热镇痛剂， 如水杨酸盐、 保泰松、 吲哚美辛、 非那西汀、 甲灭酸等 ；
非甾体抗炎药， 诸如阿司匹林、 布洛芬、 双氯芬酸、 醋氯芬酸、 氟灭酸、 非诺洛芬、 氟比洛芬、 酮洛芬、 萘普生及其碱性金属盐、 尼美舒利， 吡罗昔康及其盐、 吡罗昔康、 替尼 达帕、 二氟尼柳、 托美汀钠、 吲哚美辛、 塞来考昔、 罗非考昔、 左旋乙酰美杉醇、 噻洛芬酸 (thiapropheaic acid) 和美沙拉秦 (5- 氨基水合物 ) ；
CoX-2 抑制剂， 如艾托考昔和塞来考昔 ；
H2- 拮抗剂， 诸如噻氯匹定、 西咪替丁、 雷尼替丁、 法莫替丁、 尼扎替丁、 乙溴替丁， 咪吩替丁、 罗沙替丁、 埃替尼定 (etinidine)、 niperitone、 磺替丁 (sulfotidine)、 妥伐替 丁、 唑替丁 (zaltidine)、 鲁匹替丁、 尼芬替丁 (nifentidine)、 皮沙替丁 (pisatidine) 和罗 沙替丁 ；抗过敏剂， 诸如可待因和其盐酸盐、 可待因及其磷酸盐、 依巴斯汀、 氯马斯汀及其 反丁烯二酸盐、 阿扎替丁 (azatidine) 及其顺丁烯二酸盐、 羟嗪及其双羟萘酸盐及其盐酸 盐、 氯苯那敏及其顺丁烯二酸盐及丹宁酸盐、 羟甲叔丁肾上腺素硫酸盐、 伪肾上腺素及其硫 酸盐及盐酸盐、 溴苯那敏及其顺丁烯二酸盐、 氯雷他定、 地氯雷他定、 脱碳乙氧基 - 氯雷他 定 (descarboethoxyloratadine)、 苯肾上腺素及其丹宁酸盐及盐酸盐、 甲东莨菪碱及其硝 酸盐、 苯丙醇氨及其盐酸盐、 溴芬尼拉明 (bromopheniramine) 及其顺丁烯二酸盐、 特非那 定、 阿伐斯汀、 阿司咪吐、 美克洛嗪、 西替利嗪及其盐酸盐、 苯茚胺及其酒石酸盐、 曲吡那敏 及其盐酸盐、 赛庚啶及其盐酸盐、 异丙嗪及其盐酸盐、 吡拉明及其盐酸盐及丹宁酸盐 ；
抗组胺类药如马来酸溴苯那敏、 马来酸氯苯那敏、 马来酸卡比沙明、 延胡索酸氯马 斯汀、 咪唑斯汀、 马来酸右氯苯那敏、 盐酸二苯醇胺 (diphenylhydramine hydrochloride)、 马来酸阿扎他定、 柠檬酸苯海拉明、 盐酸二苯拉林、 琥珀酸多西拉敏、 盐酸异丙嗪、 马来酸吡 拉明、 柠檬酸曲吡那敏、 盐酸曲普利啶、 阿伐斯汀、 溴苯吡胺、 右氯苯那敏、 非索非那定、 特非 那定、 阿司咪唑和萘丁美酮 ；
止吐药 (Antiemitic)， 诸如美克洛嗪及其盐酸盐、 羟嗪及其盐酸盐及双羟萘酸盐、 苯海拉明及其盐酸盐 ； 丙氯拉嗪及其顺丁烯二酸盐、 苯喹胺及其盐酸盐、 格拉司琼及其盐酸 盐、 屈大麻酚、 大麻隆、 灭吐灵、 碱式水杨酸鉍、 异丙嗪及其盐酸盐、 甲氧氯普胺及其卤化物 / 水合物、 氯丙嗪、 曲美苄胺及其盐酸盐、 硫乙拉嗪及其顺丁烯二酸盐、 东莨菪碱、 奋乃静、 昂 丹司琼及其盐酸盐 ；
止泻药与肠道抗炎药， 如洛哌丁胺、 5- 氨基水杨酸、 奥沙拉秦、 柳氮磺吡啶、 布地奈 德；
泻药， 如比沙可啶、 匹可硫酸钠 ；
解痉药， 例如溴化辛基鎓 ；
胃粘膜保护剂， 如瑞巴派特 ；
质子泵抑制剂， 诸如奥美拉唑、 潘托拉唑、 兰索拉唑、 特比萘芬 ；
止泻药， 如洛哌丁胺等 ；
多巴胺受体拮抗剂， 如多潘立酮 ；
利尿药， 例如双氢氯噻嗪 ；
口服抗糖尿病药， 例如格列吡嗪、 二甲双胍、 苯乙双胍、 格列齐特、 格列本脲、 甲福 明、 米格列醇、 瑞格列奈 ；
止咳药如苯佐那酯、 乙二磺酸咳美芬、 薄荷醇、 氢溴酸右美沙芬、 盐酸氯苯胺丙醇、 磷酸可待因等 ；
支气管扩张剂， 诸如喘宁坦锭 (bentolin)、 舒喘宁、 盐酸吡布特罗、 间羟异丙肾上 腺素、 沙丁胺醇、 丙卡特罗和茶碱 ；
选择性 β-2 拮抗药， 例如沙丁胺醇、 特布他林、 麻黄碱、 硫酸奥西那林 ；
解充血药， 如盐酸伪麻黄碱、 去氧肾上腺素、 苯丙醇胺、 硫酸伪麻黄碱等 ；
祛痰剂， 如愈创甘油醚、 吐根、 碘化钾、 水合萜二醇、 盐酸溴己新、 氨溴索等 ；
感冒和咳嗽产品， 诸如右甲吗喃和其水合溴化盐和愈创甘油醚和其盐酸盐 ；
5HT 抑制剂， 诸如西地那非 ；
大环内酯类抗生素， 诸如克拉奇霉素、 罗红霉素、 阿奇霉素、 甲红霉素、 阿齐红霉素、 红霉素 ；
酮内酯类抗生素， 诸如泰利霉素、 β- 丙氨酸、 喹硫平 ；
喹诺酮类抗生素， 如洛美沙星、 诺氟沙星、 依诺沙星、 环丙沙星、 格雷沙星、 恩氟沙 星、 氧氟沙星、 西洛沙星、 曲氟沙星 (Trovafloxacin)、 加替沙星、 左氧氟沙星和氟哌酸 ；
头孢菌素类抗生素， 例如头孢呋辛酯、 头孢克洛、 头孢力新、 头孢卡品、 头孢羟氨 苄、 头孢泊肟、 头抱替安酯、 头孢特仑匹伏酯 ；
青霉素类抗生素， 如氟氯青霉素钠、 氨苄青霉素酞酯盐酸盐、 甲苯磺酸舒米西林、 盐酸卡巴西林、 羟氨苄青霉素、 氨苄青霉素、 邻氯青霉素、 2， 6- 氟氯苯甲异青霉素 ；
磺胺类药物， 如磺胺异恶唑 ；
四环素类药物， 如四环素 ；
酶抑制剂， 如舒巴坦钠 ；
抗病毒药， 如奈韦拉平、 amiloprilose HCl、 无环鸟苷和金刚烷胺
抗真菌药， 如氟康唑 ；
其他抗微生物剂、 口腔消毒剂如黄连素、 三氯生、 西吡氯铵、 度米芬、 季铵盐、 锌化 合物、 血根碱、 氟化物、 阿立西定、 奥克巴胺、 EDTA、 苯扎氯铵、 氯化十六烷基吡啶或碘硫苯 卓、 苄达明、 氯己定， 以及它们的盐和衍生物。 全身非选择性 CNS 抑制剂， 如脂族醇、 巴比妥类等 ；
全身非选择性 CNS 兴奋剂， 如咖啡因、 尼古丁、 士的宁、 印防己毒素、 戊四唑等 ；
选择性改变 CNS 功能的药物， 如苯基乙内酰脲、 苯巴比妥、 扑米酮、 卡马西平、 乙琉 胺、 甲琥胺、 苯琥胺、 三甲双酮、 安定、 地西泮、 苯乙酰脲、 苯丁酰脲、 乙酸唑胺、 溴化舒噻嗪、 加巴喷丁、 苯妥英等 ；
镇静药、 安眠药， 例如氯氮卓、 氯丙嗪、 奥沙西泮、 美达西泮、 三唑仑、 阿普唑仑、 多 那西泮、 劳拉西泮 ；
抗帕金森氏综合征药， 如左旋多巴、 金刚烷胺、 培高利特、 卡比多巴、 尼麦角林、 司 来吉兰等 ；
麻醉止痛剂， 如吗啡、 海洛因、 氢吗啡酮、 美托酮、 氧吗啡酮、 左吗南、 可待因、 二氢 可待因酮、 羟考酮、 纳洛芬、 纳洛酮、 纳屈酮等 ；
抗精神病类药如， 氯丙嗪、 异丙嗪、 多奈哌齐、 莫达非尼、 萘发扎酮、 瑞波西汀、 甲氧 异丁嗪、 氟哌啶醇、 氟哌丁苯、 氯氮平、 舍曲林、 舍吲哚、 利血平、 丙咪嗪、 反苯环丙胺、 氯氮 平、 艾拉丹 (ilaldon) 苯乙肼、 锂等 ；
抗偏头痛剂， 诸如双丙戊酸及其碱性金属盐、 噻吗洛尔及其顺丁烯二酸盐、 丙醇及 其卤素水合物、 麦角胺及其酒石酸盐、 咖啡碱、 利扎曲普坦、 依来曲普坦、 唑吗替坦、 舒马曲 坦及其琥珀酸盐及同一治疗类的活性物质 ； 双氢麦角胺、 其氢化物及甲磺酰基化物、 莫舍盖 得 (methsergide) 及其顺丁烯二酸盐、 异美沙普特粘液酸盐 (isometheptenmucate)、 氯醛 比林 ；
抗癫痫药， 例如丙戊酸酯、 卡马西平、 苯妥英、 加巴喷丁、 托吡酯 ；
抗抑郁药， 诸如盐酸氟西汀、 舍曲林、 帕罗西汀、 去甲替林、 利培酮、 西酞普兰、 奥氮 平、 丁螺环酮和其盐 ；
抗惊厥剂， 例如卡马西平和乙琥胺和抗帕金森药剂， 例如左旋多巴 ；
抗高血压药包括， 如 β- 阻滞剂 ( 例如普萘洛尔、 美托普洛、 比索洛尔、 耐比氟洛 )、 硝苯地平、 厄贝沙坦、 多沙唑嗪甲磺酸盐和阿罗地平磺酸盐 ；
抗高血压药与冠脉扩张药， 例如单硝酸异山梨醇酯与二硝酸异山梨醇酯、 卡托普 利；
钙拮抗药 ( 钙通道阻滞剂 )， 例如硝苯地平、 尼卡地平、 地尔硫卓、 维拉帕米、 尼非 地平和长春西汀 ；
ACE 抑制剂， 如甲巯丙脯酸、 依那普利、 赖诺普利 ；
抗心纹痛药， 和抗高血压药一样 ；
强心苷类， 例如地高辛和洋地黄毒甙 ；
抗心律失常药， 如奎尼丁 ；
降低胆固醇药， 例如洛伐他丁、 普伐他汀 ；
抗肿瘤药， 例如 5- 氟尿嘧啶、 氟他胺、 依托泊苷和环磷酰胺 ；
抗疟药， 如奎宁 ；
肾上腺皮质激素类药， 如强的松、 氢化强的松 ；
维生素， 如叶酸、 维生素 B1 硝酸酯、 视黄酸素 ( 维生素 A)、 维生素 C、 维生素 E 和 锌；
矿物质， 例如铁、 钙和锌盐 ；
粪便软化剂， 例如多库酯钠 ；
植物提取物， 例如紫锥花属、 银杏内酯、 黄连、 黄柏、 车前子等等。
用于本发明药物包括其药学上可选用的盐形式、 游离酸形式、 游离碱形式、 水合 物、 光学异构体、 各种晶型及其他类似物。此等药物类似物应考虑其与涂层 / 味道掩蔽聚合 物的相容性、 亲脂性填充剂的味道和其与在胃中快速溶解连接的生物可用性来选择。
上述药物可包埋于芯料中或以其它方式如干混或湿法制粒而与芯料结合。
为了进一步促进药物在胃中， 特别是在肠中的快速释放 ( 因肠中的碱度通常不如 胃中的酸度强， 涂层中肠中可溶的辅料不如胃中可溶的辅料多， 崩解较慢 )， 芯料除了药物 外， 较佳地含有 ：
1)、 一种不能形成强凝胶的溶胀剂和 / 或一种超级崩解剂 ； 较佳地， 还含有
2)、 一种渗透压活性物质 ； 更佳地， 还含有
3)、 一种干粘合剂。
其目的是使芯料具有包衣破裂并崩解的特征， 从而使药物在胃肠道中快速释放。 上述包衣芯料能吸收足够的液体并能相当大地膨胀， 较佳地并生产相当大的渗透压， 从而 促进药物在胃或肠中的释放。或者说， 该涂层能在胃中或在肠中快速破裂并迅速崩解而释 放药物， 药物能从芯料中瞬间 “释放” ， 从而更快速地溶出。本发明此处所用的术语 “相当大 地膨胀” 指发生足够的膨胀从而产生并导致起动和 / 或以其它方式便于药物释放或芯料崩 解的压力。本发明此处所用的术语 “相当大的渗透压” 指包衣芯料内的渗透压要比膜外胃 肠液渗透压足够大， 如大 4 倍以上， 以驱动包衣芯料内药物的释放及包衣芯料迅速崩解。本 发明此处所用的术语 “迅速崩解” 指基本上突发性地进行崩解， 该突发足以从该给药物制剂 中释放有效量的药物。
较佳地， 上述的涂层组合物的包衣芯料能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2， 即含 1％胃蛋白酶的 pH 值 1.2 的盐酸液 )30 分钟内及人工肠液 (pH 值 7.8， 即含 1 ％胰酶的 pH 值 7.8 的磷酸盐缓冲液 ) 中 45 分钟内崩解。
更佳地， 上述的包衣芯料能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2) 中 15 分钟内及人工肠 液 (pH 值 7.8) 中 30 分钟内崩解。
更佳地， 上述的包衣芯料能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2) 中 5 分钟内及人工肠液 (pH 值 7.8) 中 15 分钟内崩解。
最佳地， 上述的包衣芯料能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2) 中 1 分钟内及人工肠液 (pH 值 7.8) 中 5 分钟内崩解。
上述崩解时间， 对于体积较大的包衣芯料如片剂、 胶囊可参照 《中国药典》 (2005 年 版 ) 二部附录 XA 崩解时限检查法测定 ； 对于体积较小的包衣芯料如颗粒剂， 因包衣芯料崩 解时溶液浊度将发生变化， 可按下列方法进测定 ： 取包衣芯料或含有包衣芯料的制剂置入 盛有 37℃的上述崩解介质 ( 人工胃液 (pH 值 1.2) 或人工肠液 (pH 值 7.8)) 及带有搅拌及 恒温装置的适当容器中， 用浊度器测定浊度并记录浊度随时间的变化， 通过浊度趋势变化 的转折点如由大变小或由小变大等确定崩解时间 ； 此外， 也可以监测进入崩解介质中的药 物浓度， 通过来药物浓度随时间的趋势变化的转折点如由小变大或浓度骤然增大等确定崩 解时间。其他可应用于本发明的确定崩解时间的方法如利用电化学方法 ( 如电导法、 化学 电位法 )、 光化学法 ( 紫外可见光光度吸收法、 发光化学法， 如荧光法、 磷光法 ) 等等， 具体应 用方法类似上述浊度法。
当药物从芯料中溶出不受崩解或溶出介质 ( 人工胃液 (pH 值 1.2) 或人工肠液 (pH 值 7.8)) 的影响时， 可以通过测定涂层组合物的溶出度来间接监控其崩解时间。因而， 此时 “包衣芯料能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2， 即含 1％胃蛋白酶的 pH 值 1.2 的盐酸溶液 )30 分钟内及人工肠液 (pH 值 7.8， 即含 1％胰酶的 pH 值 7.8 的磷酸盐缓冲液 ) 中 45 分钟内崩 解” 可更严格地规定为 “包衣芯料中的药物能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2， 即含 1％胃蛋 白酶的 pH 值 1.2 的盐酸液 )30 分钟内及人工肠液 (pH 值 7.8， 即含 1％胰酶的 pH 值 7.8 的 磷酸盐缓冲液 ) 中 45 分钟内基本释放完全” 。相应地， 其他也可更严格地规定为 ：
“较佳地， 包衣芯料中的药物能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2) 中 15 分钟内及人工 肠液 (pH 值 7.8) 中 30 分钟内基本释放完全。 ”
“最佳地， 包衣芯料中的药物能 37℃时在人工胃液 (pH 值 1.2) 中 5 分钟内及人工 肠液 (pH 值 7.8) 中 15 分钟内基本释放完全。 ”
本文所用的术语 “基本释放完全” 是指从涂层组合物 ( 如片剂、 胶囊剂或颗粒剂等 制剂 ) 中溶出进入规定溶出介质中的药物占整个涂层组合物中药物的比例不低于 80％。
上述膨胀的芯料药物释放速度及崩解的速度通过下列参数控制 ： (1) 无不愉快的 异味的不溶于或几乎不溶于水的但能溶于酸性介质又能溶于碱性介质的颗粒物在涂层中 的比例及其颗径大小及其特性 ； (2) 涂层厚度 ； (3) 水不溶性聚合物材料特性 ； (4) 胃溶性 聚合物材料特性 ； (5) 水不溶性聚合物材料及胃溶性聚合物材料的比例 ； (6) 形成芯料颗粒 物的材料的类型 ； (7) 芯料颗粒物内各成分的比例 ； (8) 芯料颗粒物的膨胀特性 ； (9) 芯料 颗粒物的固有亲水性 ； (10) 芯料的膨胀速率及程度 ； (11) 涂层中超级崩解剂的种类及其在 涂层中的比例 ； (12) 芯料中的渗透压大小 ； 以及 (13) 芯料中的盐浓度。 其中， (1)、 (2)、 (5)、 (6)、 (7)、 (8)、 (9)、 (10)、 (11) 及 (12) 是决定芯料药物释放速度及崩解的速度最重要的因素。 无不愉快的异味的不溶于或几乎不溶于水的但能溶于酸性介质又能溶于碱性介质的颗 粒物在涂层中的比例越大， 颗径越小， 越易溶于酸性和碱性介质， 芯料药物释放速度及崩解 的速度越快 ； 涂层厚度越薄， 芯料药物释放速度及崩解的速度越快 ； 胃溶性聚合物材料涂 层中的比例越大， 在胃中芯料药物释放速度及崩解的速度越快， 但会降低在肠中芯料药物 释放速度及崩解的速度 ； 芯料的膨胀速率及程度越大， 芯料药物释放速度及崩解的速度越 快； 芯料中的渗透压越大， 芯料药物释放速度及崩解的速度越快 ； 等等。
本发明所用的 “不能形成强凝胶的溶胀剂” 为能相当大地溶胀 ( 膨胀 )， 但不能形 成强凝胶而阻碍药物的释放的不可溶性聚合物。有用的溶胀剂的实例包括， 但不限于， 多 糖、 交联的聚丙烯酸和改性的纤维素及它们的混合物。上述多糖选自， 但不限于 ： 藻酸， 果 胶， 黄原胶， 瓜尔胶， 黄蓍胶， 以及刺槐豆胶的不溶性金属盐或交联的衍生物， 角叉菜聚糖， 淀粉， 微晶淀粉， 微晶纤维素， 其金属盐， 以及其共价交联的衍生物， 及它们的混合物。上述 改性的纤维素选自， 但不限于 ： 羟丙基纤维素， 羟乙基纤维素， 甲基纤维素和羧甲基纤维素 以及羧甲基纤维素的金属盐， 及它们的混合物。 溶胀剂在芯料中的用量优选以约 10 ～ 80％ ( 重量 / 重量 ) ； 更优选以 20 ～ 60％， 这是基于芯料的重量。
本发明所用的 “超级崩解剂” ， 也称为高效崩解剂， 能相当大地膨胀， 常用作外部崩 解剂 (AGM) 和内部崩解剂 (AGG)。超级崩解剂是本领域技术人员熟知的， 并更具体地描述 于 Journalof Pharmaceutical Sciences(85 卷， No.11， 1996 年 11 月 )。优选用于本发明 的超级崩解剂包括但不限于， 低取代的羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 交联 羧甲基纤维素钠或钙、 纤维素纤维、 交联聚丙烯酸、 交联琥石树脂、 藻酸盐、 羧甲基淀粉或微 晶淀粉、 微晶纤维素及其混合物。超级崩解剂在芯料中的用量优选以约 5 ～ 50％ ( 重量 / 重量 ) ； 更优选以 10 ～ 30％， 这是基于芯料的重量。
本发明所用的 “渗透压活性物质” ， 也称渗透压促进剂， 起调节药室内渗透压的作 用。渗透压活性物质与不能形成强凝胶的溶胀剂和 / 或超级崩解剂合用， 能产生协同作用， 能增强药物释放或芯料崩解的动力及减少它们的用量。其用量的多少往往关系到驱动包 衣芯料内药物的释放及迅速崩解的动力大小及药物快速释放时间的长短。优选用于本发 明的渗透压活性物质包括但不限于乳糖、 果糖、 葡萄糖、 蔗糖、 甘露醇、 氯化钠、 山梨醇、 氯化 钾、 硫酸钾、 磷酸钠·12H2O、 磷酸氢二钠·7H2O、 磷酸氢二钠·12H2O、 无水磷酸氢二钠、 磷酸 钠· H2O 及其混合物， 如乳糖 - 果糖、 葡萄糖 - 果糖、 蔗糖 - 果糖、 甘露醇 - 果糖、 乳糖 - 蔗糖、 乳糖 - 葡萄糖、 甘露醇 - 葡萄糖、 葡萄糖 - 蔗糖、 甘露醇 - 蔗糖、 甘露醇 - 乳糖。渗透压活性 物质在芯料中的用量优选以约 5 ～ 70％ ( 重量 / 重量 ) ； 更优选以 10 ～ 50％， 这是基于芯 料的重量。
本发明所用的 “干粘合剂” ， 其作用是使较小粒子粘合在一起， 保证制粒后较大的 粒子能保持一定的形态， 能并确保达到一定的脆性以利于崩解， 同时还能确保崩解剂及溶 胀剂的作用更有效的发挥， 避免溶剂对崩解剂 ( 溶胀剂 ) 的崩解 ( 膨胀 ) 作用的不利影响。 有用的干粘合剂包括， 但不限于 ： 淀粉， 例如土豆、 小麦和玉米淀粉 ； 聚乙二醇， 尤其是分子 量为 4000-6000 的聚乙二醇 ； 聚乙烯吡咯烷酮、 交联聚乙烯吡咯烷酮 ； 交联羧甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素 ； 预胶化淀粉、 羧甲基淀粉 ； 微晶纤维素、 结晶纤维素、 纤 维素粉末、 硅化的微晶纤维素 ； 磷酸二钙、 磷酸三钙、 三硅酸镁、 滑石粉、 高分散性二氧化硅 ( 如 Aerosil)、 轻质无水硅酸 ； 甘露糖醇、 乳糖、 麦芽糖醇、 山梨糖醇、 木糖醇、 乳糖 ( 无水或者作为水合物， 例如一水合物 )、 右旋葡萄糖、 麦芽糖、 蔗糖、 葡萄糖、 果糖或麦芽糖糊精 ； 及 共混合物。特别优选的干粘合剂是微晶纤维素。干粘合剂在芯料中的用量优选以约 10 ～ 50％ ( 重量 / 重量 ) ； 更优选以 15 ～ 40％， 这是基于芯料的重量。
下面就上述涂层组合物的制备方法作详细说明。
本发明还涉及的涂层组合物的制备方法包含下列几个基本步骤 ： 1)、 制备芯料 ； 2)、 对芯料包覆涂层 ； 3)、 对涂层进行愈合 ( 固化 ) 处理。
1)、 制备芯料
制备芯料的方法没有特别的限制。通常制备方法是将药用活性物质、 制药助剂等 成分通过直接挤压方法， 干、 湿或烧结颗粒的挤压方法， 挤出和随后倒圆， 湿或干态造粒或 直接造丸 ( 例如在圆盘上 ) 或将粉末 ( 粉末层 ) 粘结到无活性物质的球 ( 粒子 ) 或含活性 物质的颗粒上， 或者进一步以一定方式如压制制成片。
2)、 对芯料包覆涂层
首先制备喷涂液。如一实施例， 把聚合物及其他涂层添加剂溶解或分散于有机溶 剂中， 制得含有聚合物的有机喷涂液。 再如一实施例， 把涂层添加剂溶解或分散于聚合物的 水分散体中， 制得聚合物的水分散体喷涂液 ； 如果没有配伍反应， 可把两种或两种以上的聚 合物的水分散体按一定混合后， 再把其他涂层添加剂溶解或分散其中， 制得聚合物的混合 水分散体喷涂液。
聚合物及其他涂层添加剂在有机溶液中的含量通常为 1 ～ 15 ％， 较佳地 2 ～ 10％， 更佳地 3 ～ 8％。聚合物及其他涂层添加剂在水分散体混悬液中的含量通常为 2 ～ 30％， 较佳地 5 ～ 20％， 更佳地 8 ～ 15％。水分散体混悬液还可含有一定量的有机溶剂， 其 含量常为 1 ～ 20％， 较佳地 1 ～ 10％， 更佳地 2 ～ 5％。
利用上述所得的溶液或混悬液通过浇铸、 浸醮、 涂刷或喷涂等涂层方法对芯料包 覆涂层。较佳地， 采用喷涂方式进行包覆涂层。
在一实施例中， 将较小的如小于 80 微米的需包覆涂层的芯料如细颗粒、 丸或药物 粉未、 晶体、 载药树脂等分散并混悬于上含有聚合物的有机溶液或水分散体中， 混合均匀。 采用喷涂方式进行包覆涂层。
在另一实施例中， 将较大的如大于 80 微米的需包覆涂层的芯料如片、 颗粒、 丸、 药 物晶体、 载药树脂等使其悬浮于空中或置入包衣锅或其他包衣设备中， 对芯料喷上述含有 聚合物的有机溶液或水分散体， 采用喷涂方式进行。
涂层成膜过程不依赖于涂层方法而通过能量输入来进行。 这可以通过对流 ( 热 )、 辐射 ( 红外或微波 ) 或传导来完成。 由此将为涂覆而作为溶剂或悬浮剂使用的溶剂蒸发掉， 必要的话也可能应用真空加速蒸发。此过程需要较高干燥效率， 因此本发明常采用高效率 包衣设备 ( 如流化床 )。
涂覆包衣用的温度应高于聚合物的最低成膜温度 (MFT)( 最低成膜温度是指聚合 物形成连续性衣膜的最低温度， 在最低成膜温度以下， 聚合物粒子不能变形融合而成膜 )。 涂覆包衣用的温度通常高出最低成膜温度 10 ～ 20℃。若温度过低， 可能使衣膜出现裂缝 ； 温度过高则过分软化聚合物， 导致衣膜粘连。
涂覆时， 通常把芯料等预热至 20 ～ 90℃， 较佳地 30 ～ 70℃， 更佳地 30 ～ 50℃， 先 以较低喷液速率涂覆， 至芯料表面已包覆一薄层衣膜后， 再提高喷液速率至包衣结束。为了保护不稳定的药物或活性成分在愈合处理中免于降解， 可以使用氮气置换密 闭的环境 ( 如密闭的箱体 ) 中的空气。
最合适或较合适的工艺参数由此领域技术熟练的技术人员根据包衣材料和芯料 性质及实验结果等确定。以流化床包衣为倒， 包衣温度、 流化风量、 雾化压力和喷液速率等 工艺条件均可根据实际情况优化定量控制。
3)、 愈合 ( 固化 ) 处理涂层
应用两种不同的聚合物包衣， 因相容性问题， 涂覆过程结束后， 在涂层或衣膜中聚 合物的溶剂或分散剂基本已挥发， 涂层中聚合物粒子往往未完全融合， 在涂层或衣膜中留 有较仅应用一种聚合物包衣更多的微孔， 具有更高的通透性， 更低的机械性能， 药物更易从 上述微孔中溶出， 涂层 ( 组合物 ) 更易在外力作用下破裂， 从而更易产生后继的让人不愉快 的异味， 尤其是该涂料组合物在口腔中滞留时间较长时。 为了克服这一缺陷， 本发明通常采 用涂覆后较长时间的热处理工艺 ( 通常热处理时间较仅应用一种聚合物包衣时时间长几 倍甚至几十倍 ) 以加速涂层愈合直至愈合 ( 固化 ) 终点， 即涂层中的微孔已完全或基本完 全愈合， 药物对涂层的通透性为 0 或基本为 0， 以形成完整致密的涂层或衣膜。此等完整致 密的涂层或衣膜可使其掩味达性能到或基本达到最大效果， 可以防止有不愉快的异味的药 物从其微孔中溶出， 防止产生后继的让人不愉快的异味。此外， 此等完整致密的涂层或衣 膜可以提高其机械性能至或基本至其最大值， 以降低其在外力的作用下 ( 如在加工制备过 程、 运输过程、 咀嚼过程中等 ) 破裂或碎裂的可能性至或基本至其最小值， 从而进一步地提 高其掩味性能。 在本发明中， 愈合 ( 固化 ) 处理 (curing treating) 通常是指上述涂层或衣膜中溶 剂或分散剂 ( 水 ) 基本蒸发后， 将上述涂层 ( 组合物 ) 置于高于上述的在任何 pH 值下均不 溶于或几乎不溶于水的聚合物的和 / 或上述的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性 或碱性 pH 介质中的聚合物的玻璃化转变点的温度下足够长时间直至终点状态。该愈合处 理 (curingtreating) 过程通常为溶剂或分散剂 ( 水 ) 蒸发后， 将涂层或衣膜置于一定温度 下及 / 或无一定湿度下等条件下一定时间， 使涂层中的聚合物粒子进一步融合， 形成完整 致密的涂层或衣膜。所选择的温度应高于上述的在任何 pH 值下均不溶于或几乎不溶于水 的聚合物的和 / 或上述的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚 合物的玻璃化转变点或其增塑后的玻璃化转变点的温度， 较佳地高于 10℃以上， 更佳地高 于 20 ～ 30℃， 以上温度均应以不使包衣物料中的成分完全软化或熔化或不发生衣膜粘连 为度。愈合处理时所选择的湿度通常为相对湿度 0 ～ 100％， 较佳地采用一定湿度如 40 ～ 85％， 更佳地 50 ～ 70％， 湿气在此的作用相当于一种高效增塑剂， 可以显著降低聚合物的 玻璃化转变点。愈合处理所需的时间通常为数十小时甚至更长。
愈合处理可以以烘箱和流化床等热处理方式进行。流化床热处理具有高效、 省时 等特点， 可在同一设备中完成包衣和热处理操作， 产业化适用性较高。 包衣结束后升高系统 温度， 物料在同一流化床设备中继续流化干燥， 短时间内可促进膜愈合平衡。 但与烘箱方式 相比， 流化床方式对丧膜机械性能的要求较高， 且热处理后膜愈合程度相对较低。 故本发明 较佳地采用烘箱热处理方式。
在较高热处理温度下， 为了防止低熔点药物 ( 如布洛芬 ) 可能迁移进入衣膜中， 造 成制剂释药加快现象、 衣膜机械性能下降等问题， 可对载药芯料进行隔离层包衣， 或者降低
热处理温度。
最合适或较合适的工艺参数， 如愈合温度、 湿度、 时间由此领域技术熟练的技术人 员根据实验结果等确定。
上述愈合 ( 固化 ) 终点由下述方法确定 ： 取已按上述方法愈合处理的涂层组合物 样品做下列所述的溶出试验， 在不低于 0.5 小时， 较佳地 1 小时， 更佳地 2 小时， 最佳地 4 小 时的溶出时间下， 涂层组合物芯料中的药物或活性成分的溶出度基本为零 ( 此处术语 “溶 出度基本为零” 是指芯料中的药物的在上述规定的溶出时间下的溶出度不超过 15％， 较佳 地不超过 10％， 更佳地不超过 5％， 最佳地不超过 2.5％的意思， 这考虑到药物或活性成分 可能存留于涂层组合物表面或表层及测定因素如测定误差、 基础燥音等或其他原因， 从而 实际会测得一定的数量值而定的。) 即可认为涂层或衣膜完全愈合或基本完全即达到或基 本达到愈合 ( 固化 ) 处理的终点。上述溶出试验方法通常为药品管理机构 ( 如中国药品食 品管理监督局、 美国药品管理局 (FDA)、 欧洲药品管理局 (EMEA) 等 ) 认可或许可批准的溶 出试验方法 ( 如中国药典 2005 年二部附录 XC 溶出度测定法， USP30-NF25 或 EP(EUROPEAN PHARMACOPOEIA)5 收录的溶出度测定法 ) ； 上述溶出试验方法中使用的溶出介质为 pH 值高 于上述的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物的最低溶解 pH 值的及含有上述涂层组合物的涂层中的所有成分的饱和水溶液 ( 该饱和水溶液饱和时 的温度与上述溶出试验方法中使用的温度相同， 如温度 37℃ )。采用饱和溶液的原因， 是使 在上述溶出试验中， 上述的涂层组合物的涂层中的所有成分的净溶出量为 0， 否则无法判断 溶出的药物或活性成分是从原涂层微孔中溶出的还是从因涂层中的成分溶出而产生的微 孔中溶出的， 从而无法判断涂层组合物中涂层已愈合 ( 固化 ) 完全或已至终点状态。在上 述溶出试验方法中， 通常上述芯料中的药物或活性成分在芯料没有包衣或涂覆衣层时均能 在上述规定的时间下完全或基本完全溶出或者说溶出度符合药品管理机构的相关规定。
本发明涉及一种药物制剂， 其特征在于该制剂包含上述的在给药过程中不愉快的 异味不易被服用者察觉的涂层组合物。
本发明涉及的药物制剂可以为按上述任一方式制备的已涂敷的含药芯料进一步 加工如添加一些药学上可接受的赋形剂 ( 如芳香剂、 甜味剂、 填充剂 ) 制成的药学上可接受 的任何剂型， 例如， 制备混悬液的常规液体 ( 或口服液体制剂 )、 可咀嚼的片剂、 复水为混悬 液的粉剂、 快速溶解的快溶片剂、 锭剂、 威化饼干 (wafers)、 口香糖、 装有粉剂 / 粒剂 / 小型 或微型片 / 液体填料的硬壳胶囊、 具有液体芯或用粉剂或粒剂填充的软壳明胶体、 能够即 刻释放或延迟释放的常规压缩片剂、 糖果和糖块形式、 气溶胶膏、 胶体、 小袋 ； 或者不进一步 加工直接投入使用， 如直接服用的片剂。上述全部的剂型的制备技术都是本领域周知的。
上述剂型的一个优选实施例为咀嚼片。该咀嚼片除了掩味颗粒， 可以含有其它常 规添加剂， 如填充剂， 包括水溶性可压制碳水化合物如蔗糖、 甘露醇、 山梨醇、 麦芽糖醇、 木 糖醇、 乳糖及其混合物 ； 常规干粘合剂， 包括纤维素、 纤维素衍生物、 聚乙烯吡咯烷酮、 淀粉、 改性淀粉及其混合物， 并特别是微晶纤维素 ； 甜味剂， 如阿司帕坦、 合成糖精、 sucralose 和 糖精 ； 及润滑剂， 如硬脂酸镁、 硬脂酸、 滑石和蜡。 此外， 该咀嚼片还可以掺入其他药用辅剂， 包括如防腐剂、 矫味剂、 抗氧化剂、 表面活性剂和着色剂。
该咀嚼片可以通过压制包括掩味颗粒的混合物制备。 若干制片方法是本领域已知 的， 例如， 包括用压制滚轴技术或降落滚轴机， 或模铸、 浇钱或挤出技术。优选， 采用旋转式压片机通过压制制成。
上述咀嚼片优选软咀嚼片。该软咀嚼片的硬度优选不超过约 15 千磅每平方厘米 2 (kp/cm )。更优选， 此片剂的硬度为约 1 至约 8， 首选约 2 至约 5kp/cm2。此处所用术语 “硬 度” 是描述通过常规药物硬度检测技术 ( 如 Schleuruger 硬度检测计 ) 检测的径向裂断强 度。
上述剂型的一个优选实施例为口服液体制剂， 较佳地为含水液体悬浮剂。在一实 施例中， 例如， 一旦得到了干燥的掩味粒子， 将掩味粒子与其它可药用助剂混合， 例如甜味 剂 ( 如麦芽糖醇、 糖精钠或蔗糖 )、 防腐剂 ( 如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯 )、 增 稠剂 ( 如甘油、 PEG、 黄原酸胶、 羧甲基纤维素钠盐 )、 抗氧化剂 ( 如亚硫酸氢钠、 α- 生育酚、 BHT 或 2， 6- 二 - 叔丁基 -4- 甲基苯酚或者 BHA 或 2- 叔丁基 -4- 甲氧基苯酚 )、 调味剂 ( 见 上文 ) 和着色剂等以制成用于口服液体给药的剂型。或者在掩味粒子中加入其它适当可药 用助剂混匀制成复水为混悬液的粉剂。
制备含水液体悬浮剂， 一个技术关键是加入碱化剂使液体的 pH 值高于溶解酸溶 聚合物 ( 上述的溶于酸性介质但不溶于或几乎不溶于中性或碱性 pH 介质中的聚合物 ) 的 最低 pH 值， 以保持上述反肠溶衣掩味涂层的整体性， 保证在悬浮于水中后分散于基质中的 药物或活性成分不溶出。 可应用于本发明的碱化剂是在水溶液中并且能够将水悬浮剂的 pH 值提升并保持在约 5 以上的碱。 碱化剂可以选自任一下列的化合物 ： 碱金属氢氧化物、 磷酸 盐、 碳酸盐和碳酸氢盐， 例如碳酸氢钠 ； 氢氧化镁 ； 磷酸镁 ； 碳酸镁 ； 碱式碳酸镁 ； 甘氨酸镁 ； 硅酸镁 ； 硅酸铝镁 ； 碱土如膨润土 ； 沸石 ； 氧化钙 ； 氢氧化钙 ； 磷酸钙 ； 氢氧化镁铝 ； 铝碳酸 镁； 碳酸二羟基铝钠 ； 氨水 ； 碳酸氢铵 ； 碳酸铵 ； 乙醇胺 ； 二乙醇胺 ； 三乙醇胺 ； 葡甲胺 ； 碱性 氨基酸， 如赖氨酸 ； 柠檬酸盐 ； 乙二胺四乙酸四钠及其水合物 ； 及其混合物等。优选葡甲胺、 赖氨酸以及钠和钾的柠檬酸盐和碳酸盐及其混合物。可以使用一种或多种这类的碱化剂， 用量要将悬浮剂的 pH 值提高到 5.0 以上， 较佳地 6.0 以上， 更佳地 7.0 以上。
制备含水液体悬浮剂， 另一个技术关键是在上述的干燥的掩味粒子前， 预先加入 足够量的上涂层组合物的涂层中所有成分， 尤其是亲水性物质， 特别是无不愉快的异味的 不溶于或几乎不溶于水但能溶于酸性介质及碱性介质的颗粒物， 使其水溶液预先饱和， 即 加入至少温度 0-50℃下饱和量的涂层中的所有成分。如此处理， 可使上涂层组合物的涂层 中所有成分在载体水中的净溶出量为 0， 从而保证上述涂层的完整性， 可不让涂层内的有不 愉快异味的药物溶出， 也可不让涂层外的水分进入芯料内， 保证涂层组合物的完整性。
由此已详细地描述了本发明， 对本领域技术人员而言在本发明的范围内显然还可 有各种改变， 本发明并不受说明书所述的限制。 实施例
为了举例说明本发明， 提供了下述实施例。然而应该理解本发明不仅限于这些实施例。 实施例 1
由 55.56 ％ 的 KOLLIDONE SR， 28.0 ％ 的 乙 烯 基 二 乙 基 胺 - 醋 酸 乙 烯 酯 共 聚 物 11.44％的 EASTMAN 9-45( 乙酸化的单酸甘油酯 ) 和 5％的滑石制成的涂料 (A) 对药物咖啡 因颗粒 ( 颗径 12 ～ 16 目 ) 实施涂覆。
接着进行如下的愈合处理。愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为 45℃， 相对 湿度为 80％， 愈合时间为 6 小时 ×10 次。
每次取样后按下面方法进行药物咖啡因溶出度测定实验 ： 采用中国药典 2005 年 版桨法测定， 转速为 100r/min， 温度为 (37±1)℃， 递质 ( 溶出介质 ) 用含饱和的 KOLLIDONE SR、 乙烯基二乙基胺 - 醋酸乙烯酯共聚物、 乙酸化的单酸甘油酯及滑石的水液 (pH 值 7.0-7.8)1000mL。 将样品直接投入溶出杯中， 1 小时后取样 5mL， 并补充同体积溶出递质。 测 定咖啡因的溶出度， 结果见表 1。
(1)、 机械性能测试
测试上述已愈合处理至终点的药物颗粒涂覆物及上述未愈合处理的药物颗粒涂 覆物压碎所需的最小压力。结果见表 1。
表 1 咖啡因的溶出度及涂膜机械性能测定结果
结果表明， 实施例样品涂膜的溶出特性及机械性能第 4 次， 尤其是第 6 次， 特别是 第 9 或 10 次愈合处理时已基本达到或达到最值。
(2)、 体外溶出测试
将上述已愈合处理至终点的药物涂覆物及上述未愈合处理的药物涂覆物在 pH 为 7 和 pH 为 1.2 的溶液中按上面所述的溶出测试方法进行溶出测试， 其中， 递质 ( 溶出介质 ) 不含上述的涂层中的成分。
表 2 显示了在 pH 值为 7 即类似于口中条件环境中和 pH 值为约 1.2， 即类似于胃中 条件的环境中， 在给定的一段时间内药物成分溶解的百分数。
表 2 咖啡因颗粒涂覆物在 pH 为 7 及 1.2 的溶液中溶出的百分数 (％ )
结果显示， 实施例样品在中性条件下溶出量非常低， 接近 0， 而对照品在中性条件 下溶出量非常高， 特别是溶出时间较长时， 这提示实施例样品掩味效果优于对照品 ； 实施例 样品在酸性条件下溶出量与对照品 ( 未愈合处理样品 ) 相当。
实施例 2
由 27.78％的乙基纤维素， 27.78％的 KOLLIDONE SR， 28.0％的 Eudragit E.100， 11.44％的 EASTMAN 9-45( 乙酸化的单酸甘油酯 ) 和 5％的滑石制成的涂料 (A) 对药物氯化 钾颗粒 ( 颗径 6 ～ 8 目 ) 实施涂覆。
接着进行如下的愈合处理。愈合处理在密闭烘箱中进行。愈合温度为 45℃， 相对 湿度为 30％， 愈合时间为 7 小时 ×9 次。每次取样后按下面方法进行药物氯化钾溶出度测 定实验 ： 采用中国药典 2005 年版桨法测定， 转速为 100r/min， 温度为 (37±1)℃， 递质 ( 溶 出介质 ) 用含饱和的乙基纤维素、 KOLLIDONE SR、 Eudragit E.100、 乙酸化的单酸甘油酯及 滑石的水液 (pH 值 7.0-7.8)1000mL。将样品直接投入溶出杯中， 1 小时后取样 5mL， 并补充 同体积溶出递质。测定氯化钾的溶出度， 结果见表 3。
(1)、 机械性能测试
测试上述已愈合处理至终点的药物涂覆物及上述未愈合处理的药物涂覆物压碎 所需的最小压力。结果见表 3。
表 3 氯化钾的溶出度及涂膜机械性能测定结果
结果表明， 实施例样品涂膜的溶出特性及机械性能第 7 次， 特别是第 9 次或 10 次 愈合时已达到或基本达到最值。
(2)、 体外溶出测试
将上述已愈合处理至终点的药物涂覆物及上述未愈合处理的药物涂覆物在 pH 为 7 和 pH 为 1.2 的溶液中进行溶出测试 ( 方法同上， 但递质 ( 溶出介质 ) 不含上述涂层中的 成分 )。
表 4 显示了在 pH 值为约 7 即类似于口中条件环境中和 pH 值为约 1.2， 即类似于胃 中条件的环境中， 在给定的一段时间内药物成分溶解的百分数。
表 4 氯化钾在 pH 为 7 及 1.2 的溶液中溶出的百分数 (％ )
结果显示， 实施例样品在中性条件下溶出量非常低， 近似为 0， 而对照品在中性条 件下溶出量非常高， 特别是溶出时间较长时， 这提示实施例样品掩味效果优于对照品 ( 未 愈合处理的样品 ) ； 实施例样品在酸性条件下溶出量与对照品 ( 未愈合处理的样品 ) 基本 相当。
实施例 3
由 40％的醋酸纤维素、 20％的 Eudragit E 100 和 40％的酒石酸氢钾颗粒 ( 粒径为 38 ～ 74μm， 或 200 ～ 400 目 ) 制成的涂料 (A) 对对乙酰氨基酚 (APAP) 颗粒 ( 颗径 20 ～ 40 目， 所述的对乙酰氨基酚颗粒由干法制粒制得， 其组成如下 ： 对乙酰氨基酚 (APAP)50％， 微晶纤维素 30％， 交联羧甲基纤维素钠 17％， 月桂基硫酸钠 1％， 二氧化硅 0.5％， 硬脂酰醇 富马酸钠 1.5％ ) 实施涂覆， 涂覆过程结束后， 涂层占整个已包衣颗粒的 23.08％ ( 重量比 ) ( 即颗粒增重 30％ )。接着按实施例 1 或 2 中的方法或按说明书所述的方法愈合涂层至愈 合处理至终点， 其中愈合温度为 75 ℃， 愈合时间为 40 小时 ( 共愈合 5 小时 ×9 次， 7、 8与 9 次药物溶出度分别为 7.3％、 4.4％、 3.2％， 以第 8 次为终点 )。接着将涂覆的药物颗粒及 其他成分按下列比例混合 ： 包衣颗粒 40.63％， 甘露醇 49.37％， 微晶纤维素 7.5％， 硬脂酸 1％， 二氧化硅胶体 0.5％， 香料 1％。该最终混合物然后被压成最终片重为 960mg 的片剂， 这样的片剂直径为 10.5mm， 硬度约 5 ～ 10kp， 脆度约 0 ～ 1％。把涂料 (A) 中 40％的酒石 酸氢钾分别换成 40％的三乙醇胺、 滑石及 EudragitE 100， 其他不变， 同法分别制备对照品 1、 2 及 3。 (1)、 体外颗粒崩解试验
采用浊度法 ( 参见说明书 )。在 pH 为 7.0 的纯水和 pH1.2 的人工胃液及 pH7.8 人 工肠液中对样品及对照品进行测试。表 5 显示了样品及对照品在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的 环境中测试品中涂覆颗粒崩解的时间。
表 5 对乙酰氨基酚咀嚼片中涂覆颗粒崩解的时间
结果显示， 样品中涂覆颗粒崩解性能优于对照品 ： 样品在中性条件下不崩解， 在酸 性、 弱碱性条件均崩解 ； 对照品 1 在酸性、 弱碱性条件崩解， 在中性条件下也崩解， 从而可能 使药物异味服用时被在服用者感知 ； 对照品 2、 3 仅在酸性条件崩解， 在中性不崩解， 弱碱 性条件下也不崩解， 从而可能使药物的生物利用度下降 ( 在胃中未溶的药可能在肠中不溶 出 )。
(2)、 体外溶出测试
在 pH 为 7.0 的纯水和 pH1.2 的人工胃液及 pH7.8 人工肠液中对样品及对照品进 行溶出测试。表 6、 7 显示了样品及对照品在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的环境中， 在给定的一段 时间内药物成分溶出的百分数。
表 6 对乙酰氨基酚咀嚼片在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的溶液中溶出的百分数
表 7 对乙酰氨基酚咀嚼片在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的溶液中溶出的百分数
测试结果显示， 实施例样品药物体外溶出的特性明显优于所有对照品。 (3)、 生物利用度测试18 名健康受试者一次口服两种对乙酰氨基酚咀嚼片 (4 片， 约 600mg) 并饮用 250ml 水后， 用高效液相法测定对乙酰氨基酚的血药浓度。测试结果见表 8。 表 8 对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度测试结果 ( n ＝ 18)
测试结果显示， 实施例样品的生物利用度的特性优于所有对照品， 尤其是对照品 2及 3。 (4)、 味感测试
请 9 位专门成员 ( 被测试者 )， 将 1 片按上述方法制得的样品或对照品分别置于他 们的口中嚼碎并保持 2 分钟， 并测量他们感觉到苦味时的时间及记录被测试者主诉的测试 品在口腔中的味感。 感觉到苦味时的时间、 味感的改变及味感强弱的变化等用于进行评价。 所得结果见表 9。
表 9 感觉到苦味时的时间及测试品在口腔中的味感的结果
测试结果显示， 实施例样品的掩盖效果大大优于所有对照品， 且实施例样品能非 常有效地改善药物组合物的口感， 无需在药物组合物额外添加掩味剂或调味剂。
(5)、 涂膜机械性能测试
测定实施例 3 中样品及对照品的已愈合处理至终点的涂覆颗粒物压碎所需的最 小压力。结果见表 10。
表 10 涂膜机械性能测定结果
结果表明， 实施例涂膜的机械性能较对照品涂膜高或略高， 特别是与对照品 1 及 3 高出许多。
综上所得结果可得， 实施例样品的综合性能或综合效果较对照品要好， 总体性能
被强化。 实施例 4
由 24％的乙基纤维素、 26％的二乙基氨基甲基纤维素、 49.5％的酒石酸氢钾颗粒 ( 粒径为 23 ～ 38μm， 或 400 ～ 600 目 ) 及三醋精 0.5％制成的涂料 (B) 对吡哌酸颗粒 ( 颗 径 14 ～ 30 目 ) 实施涂覆， 所述的吡哌酸颗粒由干法制粒制得， 其成分含量组成如下 ： 吡哌 酸 30％， 微晶纤维素 34％， 低取代羟丙基纤维素 18％， 果糖 8％， 乳糖 8％， 二氧化硅 0.5％， 硬脂酰醇富马酸钠 1.5％。涂覆过程结束后， 涂层占整个已包衣颗粒的 23.08％ ( 重量比 ) ( 即颗粒增重 30％ )。接着按实施例 1 或 2 中的方法或按说明书所述的方法愈合涂层至愈 合处理至终点， 其中愈合温度为 50℃， 相对湿度为 60％， 愈合时间为 42 小时 ( 共愈合 6 小 时 ×9 次， 第 7、 8 及 9 次的药物溶出度分别为 4.5％、 3.2％、 1.7％， 以第 9 次愈合为终点 )。 接着将涂覆的药物颗粒及其他成分按下列比例混合 ： 包衣颗粒 63.73％， 甘露醇 26.27％， 微晶纤维素 7.5％， 硬脂酸 1％， 二氧化硅胶体 0.5％， 香料 1％。该最终混合物然后被压成 最终片重为 850mg 的片剂， 这样的片剂直径为 13mm， 硬度约 5 ～ 10kp， 脆度约 0 ～ 1％。
以 80％的羟丙甲基纤维素及 20％的 Eudragit NE30D 制成的内层涂料， 24％的乙 基纤维素、 76％的二乙基氨基甲基纤维素及三醋精 0.5％制成的外层涂料对吡哌酸颗粒实 施涂覆， 其他不变， 同上述方法制备对照品 4。
以 80％的羟丙甲基纤维素及 20％的 Eudragit NE30D 制成的内层涂料， 24％的羟 丙甲基纤维素、 76％的二乙基氨基甲基纤维素及三醋精 0.5％制成的外层涂料对吡哌酸颗 粒实施涂覆， 其他不变， 同上述方法制备对照品 5。
(1)、 体外颗粒崩解试验
采用浊度法 ( 参见说明书 )。在 pH 为 7.0 的纯水和 pH1.2 的人工胃液及 pH7.8 人 工肠液中对样品及对照品进行测试。表 11 显示了样品及对照品在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的 环境中测试品中涂覆颗粒崩解的时间。
表 11 吡哌酸咀嚼片中涂覆颗粒崩解的时间
结果显示， 样品中涂覆颗粒崩解性能优于对照品 ： 样品在中性条件下不崩解， 在酸 性、 弱碱性条件均崩解 ； 对照品 4 仅在酸性条件崩解， 在中性不崩解， 弱碱性条件下也不崩 解， 从而可能使药物的生物利用度下降 ( 在胃中未溶的药可能在肠中不溶出 ) ； 对照品 5 在酸性、 弱碱性条件崩解， 在中性条件下也崩解， 从而可能使药物异味服用时被在服用者感 知。
(2)、 体外溶出测试
接着在 pH 为 7.0 的纯水和 pH1.2 的人工胃液及 pH7.8 的人工肠液溶液中对样品 及对照品进行体外溶出测试。表 12、 13 显示了样品及对照品在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的环 境中， 在给定的一段时间内药物成分溶出的百分数。
表 12 吡哌酸咀嚼片在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的溶液中溶出的百分数 (％ )
表 13 吡哌酸咀嚼片在 pH 为 7.0、 1.2 及 7.8 的溶液中溶出的百分数 (％ )
测试结果显示， 实施例样品药物体外溶出的特性明显优于所有对照品。
(3)、 味感测试
请 9 位专门成员 ( 被测试者 )， 将 1 片按上述方法制得的样品或对照品分别置于他 们的口中嚼碎并保持 2 分钟， 并测量他们感觉到苦味时的时间及记录被测试者主诉的测试 品在口腔中的味感。 感觉到苦味时的时间、 味感的改变及味感强弱的变化等用于进行评价。 所得结果见表 14。
表 14 感觉到苦味时的时间及测试品在口腔中的味感的结果
测试结果显示， 实施例样品的掩盖效果大大优于所有对照品， 且实施例样品能非 常有效地改善药物组合物的口感。
实施例 5
由 24 ％的 50 ％聚氯乙烯 -50 ％聚乙烯乙酸酯共聚物、 26 ％的 Eudragit E 100、 49.5％的 L- 胱氨酸颗粒 ( 粒径为 10 ～ 18μm， 或 800 ～ 1340 目 ) 及三醋精 0.5％制成的 涂料 (C) 对吡哌酸颗粒 ( 颗径 20 ～ 40 目 ) 实施涂覆， 所述的吡哌酸颗粒由干法制粒制得， 其成分含量组成如下 ： 吡哌酸 30％， 微晶纤维素 45％， 低取代羟丙基纤维素 25％， 二氧化硅 0.5％， 硬脂酰醇富马酸钠 1.5％。涂覆过程结束后， 涂层占整个已包衣颗粒的 13.04％ ( 重 量比 )( 即颗粒增重 15％ )。接着按实施例 1 或 2 中的方法或按说明书所述的方法愈合涂 层至愈合处理至终点， 其中愈合温度为 45℃， 相对湿度为 90％， 愈合时间为 35 小时 ( 共愈 合 7 小时 ×6 次， 第 4、 5 及 6 次的药物溶出度不超过 13％， 以第 5 次愈合为终点 )。
实施例 6
由 20 ％的 80 ％聚氯乙烯 -10 ％的聚乙烯乙酸酯 -10 ％聚乙烯醇的三元共聚物、 26％的乙烯基二乙基胺 - 醋酸乙烯酯共聚物、 53.5％的鸟苷酸颗粒 ( 粒径为 2.6 ～ 6.5μm， 或 2000 ～ 5000 目 ) 及三醋精 0.5％制成的涂料 (D) 对吡哌酸颗粒 ( 颗径 16 ～ 30 目 ) 实 施涂覆， 所述的吡哌酸颗粒由干法制粒制得， 其成分含量组成如下 ： 吡哌酸 30％， 微晶纤维 素 40％， 低取代羟丙基纤维素 18％， 乳糖 10％， 二氧化硅 0.5％， 硬脂酰醇富马酸钠 1.5％。 涂覆过程结束后， 涂层占整个已包衣颗粒的 9.09％ ( 重量比 )( 即颗粒增重 10％ )。接着按 实施例 1 或 2 中的方法或按说明书所述的方法愈合涂层至愈合处理至终点， 其中愈合温度 为 45℃， 相对湿度为 70％， 愈合时间为 42 小时 ( 共愈合 6 小时 ×8 次， 第 6、 7 及 8 次的药 物溶出度不超过 7％， 以第 7 次愈合为终点 )。
实施例 7
由 20 ％的乙基纤维素、 26 ％的 Eudragit E 100、 53.5 ％的磷酸锌颗粒 ( 粒径为 1.3 ～ 2.6μm， 或 5000 ～ 10000 目 ) 及三醋精 0.5％制成的涂料 (E) 对吡哌酸颗粒 ( 颗径 12 ～ 20 目 ) 实施涂覆， 所述的吡哌酸颗粒由干法制粒制得， 其成分含量组成如下 ： 吡哌酸 30％， 微晶纤维素 38％， 低取代羟丙基纤维素 18％， 果糖 6％， 乳糖 6％， 二氧化硅 0.5％， 硬 脂酰醇富马酸钠 1.5％。涂覆过程结束后， 涂层占整个已包衣颗粒的 7.41％ ( 重量比 )( 即 颗粒增重 8％ )。接着按实施例 1 或 2 中的方法或按说明书所述的方法愈合涂层至愈合处 理至终点， 其中愈合温度为 45℃， 相对湿度为 50％， 愈合时间为 48 小时 ( 共愈合 9 小时 ×7 次， 第 6 及 7 次的药物溶出度分别为 3.3％、 1.6％， 以第 7 次愈合为终点 )。
对实施例 5-7 的样品进行体外溶出试验或颗粒崩解试验， 结果见表 15 及表 16。 表 15 药物体外溶出结果
表 16 涂覆颗粒崩解的时间39