34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的水合物.pdf

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1、10申请公布号CN104059052A43申请公布日20140924CN104059052A21申请号201410197941922申请日2004090360/499,72320030904US200480030852X20040903C07D401/0420060171申请人细胞基因公司地址美国新泽西州72发明人罗杰沈楚陈乔治W穆勒马克恩S乔沃斯蒂马诺哈尔T塞恩丹路易斯M卡梅伦74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人王思琪郑霞54发明名称34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的水合物57摘要本发明公开了晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的半。

2、水合物和二水合物。还公开了晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的半水合物和二水合物的制备方法，其包括在水中浆化34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮、过滤并干燥。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL权利要求书1页说明书22页附图43页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书22页附图43页10申请公布号CN104059052ACN104059052A1/1页21制备晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮二水合物的方法，其包括如下步骤A在约室温下在水中浆化34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮；B过滤34氨基。

3、L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮二水合物；以及C干燥34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮二水合物。2如权利要求1所述的方法，其中该浆化用约20体积的水进行。3如权利要求1所述的方法，其中该浆化在约23至约25的温度下进行。4如权利要求1所述的方法，其中该干燥在约23至约25的温度下进行。5可通过权利要求14任意一项获得的晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮二水合物，其中该晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮二水合物是基本纯的。权利要求书CN104059052A1/22页334氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的水合物0001本发明专。

4、利申请是申请号为2012100174979，名称为“34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物”的发明专利申请的分案申请。0002本申请要求2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723的利益，该申请的内容在此完整纳入本文作为参考。00031发明领域0004本发明涉及晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的水合物及其制备方法。00052发明背景0006许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学和光谱特性。例如，化合物的某些多晶型物相比于其它多晶型物可能更易溶于特定溶剂、可能更加容易流动，或者可能更易被压缩。参见，例如，PDIM。

5、ARTINO等，JTHERMALANAL，484474581997。对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易被生物利用，而其它形式在某些制备、储存和生物条件下可能更加稳定。从管理立场考虑，这点特别重要，因为只有当药物满足严格的纯度和特征标准时它们才能被诸如美国食品药品局USFOODANDDRUGADMINISTRATION等机构批准。实际上，化合物的一种具有一定稳定性和物理化学包括光谱性质的多晶型物得到管理机构的批准通常并不意味着这种化合物的其它多晶型物也会得到批准。0007在制药领域公知一种化合物的多晶型物会影响诸如该化合物的溶解度、稳定性、流动性、分级性FRACTABILITY和压缩性。

6、，以及含有该化合物的药物产品的安全性和有效性。参见，例如，KNAPMAN，KMODERNDRUGDISCOVERIES，2000，53。因此，发现药物的新多晶型物可提供许多好处。0008同为MULLER等的美国专利NO5,635,517和6,281,230公开了用来治疗和预防许多疾病和病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮。34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的新型多晶型物可进一步开发成治疗这些慢性疾病的制剂，并产生大量的制剂、制备和治疗益处。00093发明概述0010本发明包括34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二。

7、酮的多晶型物。在某些方面，本发明提供了在此定义为形式A、B、C、D、E、F、G和H的所述化合物的多晶型物。本发明还包括这些形式的混合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了制备、分离和定性该多晶型物的方法。0011本发明还提供了含有34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物的药物组合物和单一单位剂型。本发明进一步提供了治疗或预防多种疾病和病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的说明书CN104059052A2/22页434氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物。00124附图的简要说明0013参考附图可理解本发明的具体方面0014图1提供了。

8、形式A的典型X射线粉末衍射XRPD图；0015图2提供了形式A的典型IR光谱；0016图3提供了形式A的典型拉曼光谱；0017图4提供了形式A的典型热重量分析TGA曲线和典型差示扫描量热计DSC热分析图；0018图5提供了形式A的典型水分吸附/解吸附等温线；0019图6提供了形式B的典型XRPD图；0020图7提供了形式B的典型IR光谱；0021图8提供了形式B的典型拉曼光谱；0022图9提供了形式B的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；0023图10提供了形式B的典型TGIR结果；0024图11提供了形式B的典型水分吸附/解吸附等温线；0025图12提供了形式C的典型XRPD图；0026图1。

9、3提供了形式C的典型IR光谱；0027图14提供了形式C的典型拉曼光谱；0028图15提供了形式C的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；0029图16提供了形式C的典型TGIR结果；0030图17提供了形式C的典型水分吸附/解吸附等温线；0031图18提供了形式D的典型XRPD图；0032图19提供了形式D的典型IR光谱；0033图20提供了形式D的典型拉曼光谱；0034图21提供了形式D的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；0035图22提供了形式D的典型水分吸附/解吸附等温线；0036图23提供了形式E的典型XRPD图；0037图24提供了形式E的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；003。

10、8图25提供了形式E的典型水分吸附/解吸附等温线；0039图26提供了形式F的样品的典型XRPD图；0040图27提供了形式F的典型热分析图；0041图28提供了形式G的典型XRPD图；0042图29提供了形式G的样品的典型DSC热分析图；0043图30提供了形式H的典型XRPD图；0044图31提供了形式H的典型TGA曲线和典型DSC热分析图；0045图32提供了形式B的典型XRPD图；0046图33提供了形式B的典型XRPD图；0047图34提供了形式B的典型XRPD图；0048图35提供了形式E的典型XRPD图；说明书CN104059052A3/22页50049图36提供了多晶型物混合物。

11、的典型XRPD图；0050图37提供了形式B的典型TGA曲线；0051图38提供了形式B的典型TGA曲线；0052图39提供了形式B的典型TGA曲线；0053图40提供了形式E的典型TGA曲线；0054图41提供了多晶型物混合物的典型TGA曲线；0055图42提供了形式B的典型DSC热分析图；0056图43提供了形式B的典型DSC热分析图；0057图44提供了形式B的典型DSC热分析图；0058图45提供了形式E的典型DSC热分析图；0059图46提供了多晶型物混合物的典型DSC热分析图；0060图47提供了溶解介质的UVVIS扫描；0061图48提供了在溶解介质中的004毫克/毫升的34氨基。

12、L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的UVVIS扫描；0062图49提供了在溶解介质中的0008毫克/毫升的34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的UVVIS扫描；0063图50提供了34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的校准曲线；0064图51提供了形式A的溶解度曲线；0065图52提供了形式B的溶解度曲线；0066图53提供了形式A、B和E的固有溶出度INTRINSICDISSOLUTION；和0067图54提供了形式A、B和E的固有溶出度。00685发明详述006951定义0070除非另有说明，术语“治疗“、“处理“和“处置“在文中是指减轻疾病或病症和/或其至少。

13、一种附带症状。0071除非另有说明，术语“预防“、“防止“和“阻止“在文中是指抑制疾病或病症的症状或疾病本身。0072除非另有说明，术语“多晶型物“和“多晶型形式“在文中是指化合物或复合物的固体晶体形式。同种化合物的不同多晶型物可具有不同的物理、化学和/或光谱特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性例如对热或光的稳定性、压缩性和密度对于制剂和产品的制备是重要的以及溶出速度可影响生物利用度。稳定性的差异可由化学反应性例如差异氧化，从而含有一种多晶型物的剂型就比含有另一种多晶型物的剂型更迅速地褪色或机械特征例如，片剂在储存时崩解，从动力学上有利的多晶型物转变成热力学上更加稳定的多晶型物或这两者例如，。

14、一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于崩解的变化而导致。多晶型物的不同物理特性可影响它们的加工。例如，相比于其它多晶型物，由于其颗粒的性状或粒度分布，一种多晶型物相比于另一种可能更易于形成溶剂，或者可能更难于过滤或洗去杂质。0073可通过许多本领域已知的方法获得分子的多晶型物。这种方法包括但不限于熔说明书CN104059052A4/22页6融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散和升华。可用熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于差示扫描量热法DSC、热重分析法TGA、X射线粉末衍射法XRPD、单晶X射线衍射法、振动光谱法、溶液量热法、。

15、固态核磁共振NMR、红外IR光谱法、拉曼光谱法、热载台光学显微术、扫描电镜术SEM、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析PSA、表面区域分析、溶解度和溶出速度。0074除非另有说明，当文中提及光谱或以图形形式出现的数据例如，XRPD、IR、拉曼和NMR谱时，术语“峰“是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。术语“有效峰“是指至少为光谱或数据中其它峰的中间大小例如高度或至少为光谱或数据中其它峰的中间大小的007515、2或25倍的峰。0076除非另有说明，在文中术语“基本纯的“当用来描述化合物的多晶型物时表示该化合物的固体形式，它包含这种多晶型物且基本上不含该化合物的其它。

16、多晶型物。典型的基本纯的多晶型物含有大于约80重量的该化合物的一种多晶型物和小于约20重量的该化合物的其它多晶型物，更优选地含有大于约90重量的该化合物的一种多晶型物和小于约10重量的该化合物的其它多晶型物，再优选地含有大于约95重量的该化合物的一种多晶型物和小于约5重量的该化合物的其它多晶型物，且最优选地含有大于约97重量的该化合物的一种多晶型物和小于约3重量的该化合物的其它多晶型物。007752多晶型物0078本发明涉及34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物，其具有以下结构00790080该化合物可按照美国专利NO6,281,230和5,635,517描述的方法制备，所。

17、述专利纳入本文作为参考。例如，该化合物可通过催化氢化34硝基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮来制备。34硝基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮可在三乙胺存在时在二甲基甲酰胺中使2,6二氧代哌啶3氯化铵与2溴甲基4硝基苯甲酸甲酯反应制得。2溴甲基4硝基苯甲酸甲酯可在光的影响下通过用N溴代琥珀酰亚胺进行常规溴化而从硝基邻甲苯甲酸的相应甲酯获得。008134氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物可通过本领域已知的技术获得，所述技术包括溶剂重结晶、去溶剂化、汽相扩散、快速蒸发、慢速蒸发、快速冷却和慢速冷却。多晶型物可通过在升高的温度下将一定重量的34氨基L氧代1,3二氢异。

18、吲哚2基哌啶2,6二酮溶于各种溶剂来制备。然后过滤该化合物的溶液并在开口瓶中快速热蒸发或在用有孔的铝箔覆盖的瓶子中慢速热蒸发蒸发。多晶型物也可从浆液获得。可用各种方法从溶液或浆液中结晶多晶型物。例如，可快速过滤在升高的温度例如60下形成的溶液，然后使其冷却至室温。一旦达到室说明书CN104059052A5/22页7温，将未结晶的样品移入冰箱，然后过滤。或者，可在升高的温度例如4565下将固体溶于溶剂，然后用干冰/溶剂浴冷却以迅速冷却溶液。0082本发明的一个实施方案包括34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的形式A。形式A是一种非溶剂化的晶体物质，可从非水性溶剂系统获得。本发明的另一。

19、实施方案包括34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的形式B。形式B是一种半水合的晶体物质，可从各种溶剂系统获得。本发明的另一个实施方案包括34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的形式C。形式C是一种半溶剂化的晶体物质，可用诸如但不限于丙酮的溶剂获得。本发明的另一个实施方案包括34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的形式D。形式D是一种用乙腈和水的混合物制备的结晶的溶剂化的多晶型物。本发明的另一个实施方案包括34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的形式E。形式E是一种二水晶体物质。本发明的另一个实施方案包括34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮形。

20、式F。形式F是一种非溶剂化的晶体物质，可从形式E脱水获得。本发明的另一个实施方案包括34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的形式G。形式G是一种非溶剂化的晶体物质，可从形式B和E在诸如但不限于四氢呋喃THF的溶剂中形成的浆液中获得。本发明的另一个实施方案包括34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的形式H。形式H是一种部分水合的晶体物质，可通过将形式E暴露于0相对湿度下获得。这些形式中的每一种在下面将详细描述。0083本发明的另一个实施方案包括含有无定形34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮和形式A、B、C、D、E、F、G或H的晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基。

21、哌啶2,6二酮的组合物。具体的组合物可含有大于约50、75、90或95重量百分比的晶体34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮。0084本发明的另一个实施方案包括含有34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮至少两种晶体形式的组合物例如，多晶型物形式B和E的混合物。0085521形式A0086在此描述的形式A以及形式BH的数据是用下文提供的实施例6367中描述的实验方法获得的。0087形式A可用各种溶剂获得，其中包括但不限于1丁醇、乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲乙酮和THF。图1显示了形式A的典型XRPD图。该图以峰，优选以约8、145、16、175、205、24和26度2的。

22、有效峰为特征。典型的IR和拉曼光谱数据提供在图2和3中。0088形式A的典型热特征示于图4。TGA数据显示在高至150时以前重量增加微小，这说明其是非溶剂化的物质。超过150产生重量损失是由于分解造成的。形式A的DSC曲线显示了在约270时吸热。0089典型的水分吸附和解吸附数据绘制在图5中。形式A在从5相对湿度到95相对湿度时未显示显著的重量增加。在各个相对湿度阶段都可取得平衡。当该形式在从95说明书CN104059052A6/22页8相对湿度回复干燥成5相对湿度时，它趋向于维持其重量，以至于在5相对湿度处，从开始到结束的重量损失通常仅为约0003。将形式A在约22、45、58和84相对湿度。

23、下储存时，其能够维持结晶固态约11天。0090互变研究显示，形式A在含水溶剂系统中可转变为形式B，而在丙酮溶剂系统中可转变为形式C。形式A在含水溶剂系统中趋于稳定。在水系统并存在形式E时，形式A趋于转变为形式E。0091当在两种不同温度/相对湿度压力条件室温/0相对湿度RH和40/93RH下储存约85天，形式A通常不转变为其他形式。0092总之，形式A是一种结晶的非溶剂化固体，其熔点约为270。形式A弱吸湿或不吸湿，并且似乎是目前为止热力学上最稳定的34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的无水多晶型物。0093522形式B0094形式B可用各种溶剂获得，其中包括但不限于己烷、甲苯和水。

24、。图6显示了形式B的典型XRPD图，该图以峰，优选约16、18、22和27度2的峰为特征。0095溶液质子NMR证实形式B是34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的一种形式。典型的IR和拉曼光谱分别显示在图7和8。相比于形式A，形式B的IR光谱在约3513和1960CM1处具有峰。0096形式B的典型DSC和TGA数据示于图9。DSC曲线显示了在约146和268时吸热。所发生的事件通过热载台显微实验证实是脱水和熔化。形式B在高至约175以前通常损失约31挥发物每摩尔约046摩尔水。比较挥发物与水的IR光谱可知它们是水见图10。从TGA数据计算显示，形式B是一种半水合物。KARLFIS。

25、CHER水分析也证实了该结论。0097典型的水分吸附和解吸附数据示于图11。形式B在从5相对湿度到95相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段都取得平衡。当形式B在从95相对湿度回复干燥成5相对湿度时，它趋向于维持其重量，以至于在5相对湿度处，从开始到结束的重量损失通常仅为约0022约0003毫克。将形式B在约84相对湿度下暴露约10天，其不会转变成其它形式。0098互变研究显示，形式B在THF溶剂系统中通常转变成形式A，而在丙酮溶剂系统中通常转变成形式C。在诸如纯水和10水溶液的含水溶剂系统中，形式B是最稳定的34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物。然而，在水存。

26、在时它可转变为形式E。去溶剂化实验显示，在约175加热约5分钟，形式B通常转变成形式A。0099当在两种不同温度/相对湿度压力下室温/0RH和40/93RH下储存约85天，形式B通常不转变为其它形式。0100总之，形式B是一种半水合的结晶固体，其熔点约为267，DSC热分析图显示在约146和约268具有吸热。互变研究显示，形式B在含水溶剂系统中转变成形式E，而在丙酮和其它无水溶剂系统中转变成其它形式。0101523形式C0102形式C可从丙酮溶剂系统通过蒸发、浆化和缓慢冷却而获得。该形式的典型XRPD说明书CN104059052A7/22页9图示于图12。该数据以约155和25度2的峰为特征。。

27、0103溶液质子NMR表明34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮分子是完整的。典型的IR和拉曼光谱分别示于图13和14。形式C的IR光谱以约3466、3373和3318CM1的峰为特征。形式C的拉曼光谱以约3366、3321、1101和595CM1的峰为特征。0104形式C的典型的热特征绘制在图15中。形式C在高至175以前损失约1002挥发物，这证实其是溶剂化的物质。超过约175产生重量损失是由于分解造成的。通过TGIR实验可鉴定形式C的挥发物。加热若干分钟后获得的典型IR光谱示于图13，当与光谱库比较时发现丙酮是最匹配的。从TGA数据计算显示，形式C是一种半溶剂化物约0497摩尔。

28、丙酮。形式C的DSC曲线示于图15，它在约150和约269显示吸热。基于热载台显微实验进行观察，在约150处的吸热是溶剂损失造成的。基于热载台实验，在约269处的吸热是熔化造成的。0105典型的水分吸附和解吸附平衡数据示于图17。形式C在从5相对湿度到85相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段，甚至在高达85相对湿度时都取得平衡。在95相对湿度时，形式C出现约603的显著重量损失。当样品在从95相对湿度回复干燥成5相对湿度时，在各个阶段，甚至在低至5相对湿度时，该样品维持其吸附期终点的重量。将形式C在约84相对湿度下储存约10天，其能够转变成形式B。0106互变研究显示，形式C在T。

29、HF溶剂系统中通常转变成形式A而在含水溶剂系统中通常转变成形式E。在丙酮溶剂系统中，形式C是34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的最稳定形式。对形式C进行的去溶剂化实验显示，在约150加热约5分钟，形式C通常将转变为形式A。0107总之，形式C是一种结晶的半溶剂化固体，其熔点约为269，DSC热分析图显示在约150和约269具有吸热。形式C在低于约85RH时不吸湿，但在较高相对湿度下可转变为形式B。0108524形式D0109形式D可在乙腈溶剂系统中通过蒸发获得。该形式的典型XRPD图示于图18。该图以约27和28度2的峰为特征。0110溶液质子NMR证实34氨基L氧代1,3二氢异。

30、吲哚2基哌啶2,6二酮分子是完整的。典型的IR和拉曼光谱分别示于图19和20。形式D的IR光谱以约3509、2299和2256CM1的峰为特征。形式D的拉曼光谱以约2943、2889、2297、2260、1646和1150CM1的峰为特征。0111形式D的典型热特征绘制在图21中。形式D在高至175以前损失约675挥发物，这表明其是溶剂化的物质。超过175以后产生重量损失是由于分解造成的。TGIR实验证实该挥发物是水和乙腈。从TG数据计算可知，样品中存在约1摩尔水。形式D的典型DSC曲线显示在约122和约270时吸热。基于热载台显微实验进行观察，在约122处的吸热是挥发物损失造成的。基于热载台。

31、实验，在约270处的吸热是熔化造成的。0112典型的水分吸附和解吸附数据绘制在图22中。形式D在从5相对湿度到95相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段都取得平衡。当该形式从95相对湿度回复干燥成5相对湿度时，它维持其重量，以至于在5相对湿度时，该形式从开说明书CN104059052A8/22页10始到结束的重量通常只增加约039约0012毫克。将形式A在约84相对湿度下储存约10天，其能够转变成形式B。0113互变研究显示，形式D在THF溶剂系统中通常转变成形式A，在含水溶剂系统中能够转变成形式E，而在丙酮溶剂系统中能够转变成形式C。对形式D进行的去溶剂化实验显示，在约150加热。

32、约5分钟，形式D通常会转变为形式A。0114总之，形式D是一种用水和乙腈溶剂化的结晶固体，其熔点约为270，DSC热分析图显示在约122和约270具有吸热。形式D弱吸湿或不吸湿，但在较高相对湿度下通常将转变为形式B。0115525形式E0116形式E可通过在水中形成34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的浆液并在丙酮水比例约为91的溶剂系统中缓慢蒸发34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮来获得。典型的XRPD图示于图23。该数据以约20、245和29度2的峰为特征。0117形式E的典型热特征绘制在图24中。形式E在高至约125以前通常损失约1058挥发物，这说明它是一种溶剂。

33、化的物质。在约125和约175之间观察到第二次重量损失，约为138。超过175以后的重量损失是由于分解造成的。KARLFISCHER和TGIR实验支持以下结论形式E的挥发性重量损失是由于水造成的。形式E的典型的DSC曲线在约99、161和269显示出吸热。基于热载台显微实验进行观察，在约99和约122处的吸热是由于挥发物损失造成的。基于热载台实验，在约269处的吸热是熔化造成的。0118典型的水分吸附和解吸附数据绘制在图25中。形式E在从5相对湿度到95相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段都取得平衡。当样品从95回复干燥成5相对湿度时，样品维持其重量，以至于在5相对湿度时，样品从。

34、开始到结束的重量通常只增加约00528。0119互变研究显示，形式E在丙酮溶剂系统中可转变为形式C，而在THF溶剂系统可转变成形式G。在含水溶剂系统中，形式E似乎是最稳定的形式。对形式E进行的去溶剂化实验显示，在约125加热约5分钟，形式E通常将转变为形式B。在约175加热约5分钟，形式B通常将转变为形式F。0120当在两种不同温度/相对湿度压力条件室温/0RH和40/93RH下储存约85天时，形式E通常不转变为其它形式。当在室温/0RH储存7天时，形式E可转变为一种新的形式形式H。0121526形式F0122形式F可以通过将形式E完全脱水来获得。形式F的典型XRPD图示于图26，该图以约19。

35、、195和25度2的峰为特征。0123形式A的典型热特征示于图27。形式F的典型DSC曲线在约269显示吸热，这之前有两次较小的吸热，这说明它是34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的结晶形式。DSC热分析图未显示任何熔化之前的热事件，这说明它是非溶剂化的物质。0124527形式G说明书CN104059052A109/22页110125形式G可以在THF中浆化形式B和E来获得。该形式的典型XRPD图示于图28，该图以约23度2的峰为特征。在约21和245度2出现了两个形式G特有的峰。0126形式G的典型热特征绘制在图29中。形式G的典型DSC曲线显示在约248处吸热，这之后在约267。

36、处有一个小的宽放热峰。在DSC热分析图中在较低温度下未观察到任何热事件，这说明它是一种非溶剂化的物质。0127528形式H0128形式H可以通过将形式E在室温和0RH下储存约7天而获得。典型的XRPD图示于图30。该图以15度2的峰为特征，并在26和31度2有两个其它的峰。0129典型的热特征示于图31。形式H在高至约150以前损失约167挥发物。超过150以后产生重量损失是由于分解造成的。KARLFISCHER数据显示，形式H通常含有约177的水约026摩尔，这说明TG中的重量损失是由于脱水造成的。DSC热分析图显示在约50和约125之间有一与形式H的脱水相对应的宽吸热峰，在约269处有一尖。

37、吸热峰，这可能是由于熔化造成的。0130当在水中浆化形式A或B时，约14天后，形式H可转变为形式E。当在THF中浆化时，形式H可转变为形式A。当在丙酮中浆化时，形式H可转变为形式C。0131总之，形式H是一种与约025摩尔水水合的结晶固体，其熔点约269，DSC热分析图显示在约50到约125具有吸热和在约269具有吸热。013253使用方法及药物组合物0133本发明的多晶型物显示出有益于药物制备、储存或使用的物理特性。本发明的所有多晶型物都可用作药物活性成分或其中间体。0134本发明包括用34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物来治疗和预防多种疾病和病症的方法。在各种方法中，。

38、将治疗或预防有效量的化合物给予需要这种治疗或预防的患者。这种疾病和症状的例子包括但不限于与不希望的血管发生有关的疾病、癌症例如实体瘤和血液瘤、炎性疾病、自身免疫疾病和免疫疾病。癌症和癌前症状包括以下专利中描述的那些MULLER等的美国专利NO6,281,230和5,635,517；ZELDIS的许多美国专利，包括2003年4月11日提交NO10/411,649TREATMENTOFMYELODISPLASTICSYNDROME；2003年5月15日提交的NO10/438,213TREATMENTOFVARIOUSTYPESOFCANCER；2003年4月11日提交的NO10/411,656TR。

39、EATMENTOFMYELOPROLIFERATIVEDISEASES。可用本发明的组合物治疗或预防的其它疾病和病症的例子描述在DAMATO的美国专利NO6,235,756和6,114,335和ZELDIS的其它美国专利申请，包括2003年10月23日提交的NO10/693,794TREATMENTOFPAINSYNDROME和2003年10月30日提交的NO10/699,154TREATMENTOFMACULARDEGENERATION中。这里引用的各个专利和专利申请纳入本文作为参考。0135根据待治疗疾病和对象的状况，本发明的多晶型物可通过口服、肠胃外例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑。

40、池内注射或灌注、皮下注射或灌注、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，可单独或一起制成合适的剂量单位制剂，该制剂含有适合各种给药途径的常规无毒的药学上可接受的运载体、佐剂和载体。由于各种多晶型物具有不同的溶出度、稳定性和其它特性，所以用于治疗方法的最佳多晶型物取决于给药途径。例如，易溶于含水溶液的形式优选用来制备液体剂型，而具有高热稳定性的形式优选制成固说明书CN104059052A1110/22页12体剂型例如，片剂和胶囊。0136尽管在一些情况下，多晶型物的物理特性会影响它们的生物利用度，但是有效治疗或预防各种疾病和症状的多晶型物的量可由药学或医学领域的一般技术人员方便地确定。。

41、在本发明的某些实施方案中，多晶型物是以单次或多次日剂量口服给予的，该日剂量约为010150毫克/天，或约525毫克/天。在其它实施方案中，多晶型物是隔天给予的，其量为约010150毫克/天，或约525毫克/天。0137本发明包括可用于治疗和预防方法的药物组合物和单一单位剂型，其含有34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的一种或多种多晶型物以及任选的一种或多种赋形剂或稀释剂。具体的组合物和剂型在各种被纳入本文作为参考的专利和专利申请中有公开。在一实施方案中，一种单一剂型含有约5、10、25或50毫克多晶型物例如形式B。01386实施例013961多晶型物的筛选0140如下进行多晶型物的。

42、筛选以生成34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的不同固体形式。0141用等分量的实验溶剂处理所称量的34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮样品通常约10毫克。溶剂是试剂级或HPLC级的。每份溶剂的量通常是约200L。每次加入之间通常要振荡或超声混合物。固体溶解后通过目测判断计算估算的溶解度。溶解度基于这些这些实验中形成溶液的总溶剂量来估算。由于使用的溶剂等分的量过大或者由于溶出速度较慢，所以实际溶解度可能大于估算溶解度。0142通过如下方式制备样品在升高的温度下制备溶液通常将约30毫克溶于20毫升、过滤、然后在开口瓶快速热蒸发或在用有孔的铝箔覆盖的瓶慢速热蒸发中蒸发溶液。。

43、0143还可进行浆化实验。通常将约25毫克固体置于3或5毫升溶剂中。然后将样品置于回转式振荡器上于室温或40下放置410天。0144用各种冷却方法进行结晶。在升高的温度例如约60下将固体溶于溶剂、迅速过滤并使其冷却至室温。一旦到达室温就将未结晶的样品移入冰箱。通过过滤或倾析移出固体并在空气中干燥。在升高的温度例如约4565下将固体溶于溶剂，然后用干冰/丙酮浴冷却来进行迅速冷却。0145将各种多晶型物的一部分在84相对湿度的室内放置约1周以进行吸湿性研究。0146将各种多晶型物在70的恒温器中加热约1周以进行去溶剂化研究。0147通过在饱和溶剂中制备含有两种形式的浆液来进行互变实验。将浆液在室温。

44、下振荡约720天。通过过滤除去不溶性固体并用XRPD分析。014862多晶型物的制备0149按下面的描述制备34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的八种固体形式。0150形式A是从各种非水性溶剂中通过结晶获得的，该溶剂包括1丁醇、乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲乙酮和四氢呋喃。形式B也是从己烷、甲苯和水溶剂中通过结晶而获得的。形式C是在丙酮溶剂系统中通过蒸发、浆化和缓慢冷却而获得的。形式D是在乙腈说明书CN104059052A1211/22页13溶剂系统中通过蒸发获得的。形式E最容易的获得方法是在水中浆化34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮。形式F是使形式E完全去溶剂化。

45、而获得的。它是一种熔点约为269的非溶剂化的晶体物质。形式G是使形式B和E在THF中浆化而获得的。形式H是在室温和0RH下对形式E施压7天而获得的。0151621多晶型物B和E的合成0152形式B是34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮活性药物成分ACTIVEPHARMACEUTICALINGREDIENT,API的理想多晶型物。这种形式已经以API制剂的形式用到临床研究用药物产品中。制造了三批，都为非微粉化API形式的34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮多晶型物的表观混合物。0153进行了研究工作以确定从这种多晶型物的混合物中产生多晶型物B的方法，以及可用来在34氨基1。

46、氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮API的批次验证和未来制备中严格控制多晶型物的方法。该工作中制得的多晶型物通过XRPD、DSC、TGA和KF定性。0154还开发了大规模制备形式E的方法。制备多晶型物E是为了在34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的胶囊溶出度试验中与多晶型物B药物产品进行比较。将150克多晶型物混合物溶于3升水中并在室温下搅拌48小时。产品通过过滤收集并在25真空干燥24小时。XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC分析证实，分离的物质是多晶型物E。0155在初步工作中，证实了在高温75下将34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物混合物与水的悬。

47、液搅拌较长时间可将这种多晶型物的混合物专一地转化成形式B。鉴定了一些特定的参数，包括温度、溶剂体积和干燥参数温度和真空。用XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC分析定性所有批次。在完成优化工作之后，对3批API将最优方法放大到100200克。在20、30和40以及65用150MMHG的真空进行干燥研究。结果示于表15。0156研究了34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮浆液的冷却期和维持期。试验的实验室数据说明，多晶型物B似乎是最先形成的，在室温条件下随时间推移与多晶型物E平衡，从而产生多晶型物B和E的混合物。该结果支持以下事实，即多晶型物B似乎是一种动力学产物，较长的处理时间可使。

48、其转化成多晶型物E，从而得到多晶型物B和E的混合物。0157开发了一种专门制备34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的多晶型物B的实验室方法。该方法包括将10体积的含水浆液在约75搅拌624小时。以下是优选的工艺参数01581热浆液温度为7075。01592在6575对34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮产品进行过滤。01603在6070下进行真空干燥以有效除去34氨基L氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮湿饼中未结合的水。0161434氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的过滤步骤可以是时间敏感性操作。优选使用有效分离固体液体的装置。说明书CN10405905。

49、2A1312/22页1401625将34氨基1氧代1,3二氢异吲哚2基哌啶2,6二酮的水湿饼在KF高于5下维持一段时间可能会产生多晶型物B的动态平衡，从而形成多晶型物E和B的混合物。0163在3小时3070，152MMHG内干燥至KF40水。根据KF和TGA测得的含水水平区分多晶型物B和E。多晶型物B的参考样品是微粉化API。为了通过XRPD进行精确比较，在将样品送交分析之前进行轻柔研磨。这样可提高多晶型物鉴定工作的清晰度。所有样品用XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC进行分析。0164表1初步研究01650166表2温度、时间和溶剂体积的最佳化0167用量水量毫升温度时间H结果/结论10克50756混合物10克507524多晶型物B10克100706多晶型物B10克1007014多晶型物B10克1007021多晶型物B说明书CN104059052A1413/22页1510克100756多晶型物B10克1007524多晶型物B10克100756多晶型物B10克100。