技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷为抗血小板聚集药物。其作用机制氯吡格雷通过其活性代谢物与血小板P2Y12类ADP受体不可逆结合产生血小板聚集抑制作用，氯吡格雷通过阻断释放的ADP诱导的血小板活化聚集途径也可抑制ADP以外的其它激动剂诱导的血小板聚集，由法国赛诺菲-安万特制药公司研究开发。硫酸氢氯吡格雷片于1997年11月以商品名波立维(Plavix)在美国获准上市，2008年获得SFDA批准进口，上市剂型为普通片剂，国外上市规格为75mg、300mg，进口中国规格为75mg。
最新资料显示，我国每年有近百万新增急性冠脉综合征(ACS)患者，每年因ACS死亡的人数为70万，发病率和死亡率还不断在上升，国内形势十分严峻。ACS是冠心病中较严重的一种，以阵发性的前胸压榨性疼痛感觉为特点，因其发病急、病情重，往往导致患者因急性心肌缺血而死亡，1/2的心血管死亡归因于ACS。
绝大多数ACS是冠状动脉粥样硬化斑块不稳定的结果。极少数ACS由非动脉粥样硬化性疾病所致(如动脉炎、外伤、夹层、血栓栓塞、先天异常、滥用可卡因，或心脏介入治疗并发症)。当冠状动脉的供血与心肌的需血之间发生矛盾，冠状动脉血流量不能满足心肌代谢的需要，引起心肌急剧的、暂时的缺血缺氧时，即可发生心绞痛。
冠状动脉粥样硬化可造成一支或多支血管管腔狭窄和心肌血供不足，一旦血供急剧减少或中断，使心肌严重而持久地急性缺血达20～30分钟以上，即可发生急性心肌梗死(AMI)。
动脉粥样硬化斑块的不稳定是ACS发病的共同机制。尽管STEMI和NSTE-ACS的病理机制均包括冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成，但STEMI时，冠状动脉常常急性完全阻塞，因此需直接行冠脉介入治疗(PCI)或静脉溶栓，以早期、充分和持续开通血管，使心肌充分再灌注。然而，NSTE-ACS时，冠状动脉虽严重狭窄但常常存在富含血小板的血栓性不完全阻塞。
急性冠状动脉综合征是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发急性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。血小板的激活在ACS的发病进程中起着至关重要的作用，在经药物或介入治疗后缺血事件的复发中也扮演重要的角色。
抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石。在过去20年里，抗血小板治疗已经成为ACS后二级预防的常规手段，当前临床实践中75％以上的患者在出院时接受抗血小板治疗，氯吡格雷是目前最常用的抗血小板治疗药物，可有效预防ACS的复发。
因此，研究开发以氯吡格雷为活性成分的新制剂，具有重要临床意义。
发明内容
基于上述原因，申请人经过多次创造性试验，研究获得一种新型的硫酸氢氯吡格雷缓释片剂，该片剂是以复合缓释原料为基础，加入填充剂和崩解剂制备得到，其中复合缓释原料是由蜡质骨架片材料聚乙二醇4000、氢化蓖麻油以及不溶性骨架片的材料甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物组成，与复合填充剂、以及崩解剂制备成制剂后，在达到匀速控制释放的要求基础上，保证该片剂杂质含量稳定。
本发明通过技术方案如下。
一种硫酸氢氯吡格雷片剂，该片剂原辅料为：硫酸氢氯吡格雷、聚乙二醇4000、氢化蓖麻油、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、崩解剂和填充剂。
优选的一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其中硫酸氢氯吡格雷97.9重量份，聚乙二醇4000 7.5-8.5重量份，氢化蓖麻油3-3.5重量份，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物38-42重量份，崩解剂11-13重量份，填充剂120-130重量份。
优选的一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其中硫酸氢氯吡格雷97.9重量份，聚乙二醇4000 8重量份，氢化蓖麻油3.3重量份，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物40重量份，崩解剂12重量份，填充剂125重量份。
其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇。
其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇的重量比为：7.0-7.5：1。
其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇的重量比为：7.33：1。
该片剂的制备方法为：
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、聚乙二醇4000过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到缓释片剂。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式，本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述，但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域，下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验，是在多次创造性试验的基础上，以本发明所要保护的技术方案为基础，总结的研发人员的结论性试验。
试验1
崩解时限、脆碎度试验
试验1组：硫酸氢氯吡格雷97.9g，硬脂醇28g，氢化蓖麻油23.3g，崩解剂低取代羟丙基纤维素12g，填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、硬脂醇过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂1000片。
试验2组：硫酸氢氯吡格雷97.9g，硬脂醇20g，氢化蓖麻油31.3g，崩解剂低取代羟丙基纤维素12g，填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、硬脂醇过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂1000片。
试验3组：硫酸氢氯吡格雷97.9g，硬脂醇36g，氢化蓖麻油15.3g，崩解剂低取代羟丙基纤维素12g，填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、硬脂醇过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂。
对上述片剂进行脆碎度、崩解时限检测(按照中国药典2015版)，检测结果见表1：
表1 不同片剂检测结果
试验结果：上述试验表明，调整片剂中蜡质材料的比例关系，该片剂的脆碎度和崩解时限均不符合药典规定，申请人继续试验。
试验2
溶出度试验
试验1组：硫酸氢氯吡格雷97.9g，聚乙二醇4000 8g，氢化蓖麻油3.3g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物40g，崩解剂低取代羟丙基纤维素12g，填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、聚乙二醇4000过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂1000片。
试验2组：硫酸氢氯吡格雷97.9g，聚乙二醇4000 8g，氢化蓖麻油3.3g，聚氯乙烯40g，崩解剂低取代羟丙基纤维素12g，填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、聚乙二醇4000过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚氯乙烯过60目筛；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂1000片。
试验3组：硫酸氢氯吡格雷97.9g，聚乙二醇4000 8g，氢化蓖麻油3.3g，乙基纤维素40g，崩解剂低取代羟丙基纤维素12g，填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、聚乙二醇4000过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素过60目筛；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂1000片。
对上述片剂进行脆碎度、崩解时限检测(按照中国药典2015版)，检测结果见表2：
表2 不同片剂检测结果
试验结论：上述试验表明，在制剂处方中加入不溶性骨架材料后，其脆碎度和崩解时限均符合要求。
将上述片剂进行溶出度检测试验：
取不同试验组片剂，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，以pH2.0盐酸缓冲液(取0.2mol/L氯化钾溶液250ml，加0.2mol/L盐酸溶液65.0ml，加水稀释至1000ml)1000ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液滤过，作为供试品溶液；取硫酸氢氯吡格雷对照品，精密称定，加溶出介质溶解并稀释制成每1ml中含0.1mg的溶液作为硫酸氢氯吡格雷对照品溶液。
取对照溶液和供试品溶液20μl，分别测定，按外标法以峰面积计算每片硫酸氢氯吡格雷(以氯吡格雷计)的溶出量。
试验结果见表3：
表3 不同片剂溶出度检查结果(％)
试验结论：采用聚氯乙烯的不溶性骨架材料的片剂，在5小时时出现突释现象，因此，无法采用聚氯乙烯作为本发明缓释片剂的辅料使用。
试验3
影响因素试验
取试验2中试验1组和试验3组制剂，进行影响因素试验；
含量检测方法以及杂质含量检测方法按照中国药典2015版二部1354-1355页方法进行检测，结果见表4、表5、表6。
表4 不同制剂高温试验结果(60℃)
表5 不同制剂强光试验结果
表6 不同制剂强光试验结果
试验结论：通过影响因素试验表明，试验3组制剂经过10天高温和高湿试验后，杂质Ⅰ含量、杂质Ⅲ含量、总杂质含量均增加明显，并且不符合药典标准要求，而本发明片剂的杂质含量变化量很小，充分说明本发明缓释片剂稳定性优异。
通过上述试验表明，本发明缓释片剂中聚乙二醇4000、氢化蓖麻油、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物与崩解剂和填充剂在保证溶出度的基础上，同时，也保证活性成分的稳定性等，因此，本发明制剂辅料的组成具有重要科学意义。
制备实施例
实施例1
硫酸氢氯吡格雷979g，聚乙二醇4000 80g，氢化蓖麻油33g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物400g，崩解剂低取代羟丙基纤维素120g，填充剂微晶纤维素150g和甘露醇1100g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、聚乙二醇4000过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂10000片。
实施例2
硫酸氢氯吡格雷195.8g，聚乙二醇4000 16g，氢化蓖麻油6.6g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物80g，崩解剂低取代羟丙基纤维素24g，填充剂微晶纤维素30g和甘露醇220g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、聚乙二醇4000过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂2000片。
实施例3
硫酸氢氯吡格雷489.5g，聚乙二醇4000 40g，氢化蓖麻油16.5g，甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物200g，崩解剂低取代羟丙基纤维素60g，填充剂微晶纤维素75g和甘露醇550g。
(1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网；甘露醇、聚乙二醇4000过100目筛；微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛；上述原辅料混合均匀，得到备用原辅料；
(2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒，制粒参数送料速度选择12-13转/分，挤压压力选择14-18kg，挤压速度选择10-11转/分，制粒选择20目筛网，通过筛分将粒径小于80目的细粉重新进行制粒，经过3次制粒后，收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目的细粉混合均匀，加入氢化蓖麻油，混合均匀，压片，得到片剂5000片。
表7 原辅料来源
所述实施例包括但不限于上述。