一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810103833.9 (22)申请日 2018.02.01 (71)申请人 海南天煌制药有限公司 地址 570203 海南省海口市美兰区机场北 路6号 (72)发明人 芦红代 (51)Int.Cl. A61K 9/22(2006.01) A61K 31/4365(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 9/10(2006.01)

2、 (54)发明名称 一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法， 该片剂原 辅料为： 硫酸氢氯吡格雷、 聚乙二醇4000、 氢化蓖 麻油、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、 崩解剂和 填充剂； 该片剂是以复合缓控释原料为基础， 加 入填充剂和崩解剂制备得到， 其中复合缓控释原 料是由蜡质骨架片材料聚乙二醇4000、 氢化蓖麻 油以及不溶性骨架片的材料甲基丙烯酸-丙烯酸 甲酯共聚物组成， 与复合填充剂、 以及崩解剂制 备成制剂后， 在达到匀速控制释放的要求基础 上， 保证该片剂杂质含量稳定。 权利要求书1页 说明书7

3、页 CN 108078942 A 2018.05.29 CN 108078942 A 1.一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其特征在于该片剂原辅料为： 硫酸氢氯吡格雷、 聚乙二醇 4000、 氢化蓖麻油、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、 崩解剂和填充剂。 2.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其中硫酸氢氯吡格雷97.9重量份， 聚乙二醇4000 7.5-8.5重量份， 氢化蓖麻油3-3.5重量份， 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物 38-42重量份， 崩解剂11-13重量份， 填充剂120-130重量份。 3.根据权利要求1所述一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其中硫酸氢氯吡格雷97.9重量份， 聚

4、乙二醇4000 8重量份， 氢化蓖麻油3.3重量份， 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物40重量份， 崩 解剂12重量份， 填充剂125重量份。 4.根据权利要求1-3任一项所述的一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其中崩解剂为低取代羟 丙基纤维素。 5.根据权利要求1-3任一项所述的一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其中填充剂为微晶纤维 素和甘露醇。 6.根据权利要求5任一项所述的一种硫酸氢氯吡格雷缓释片剂， 其中填充剂为微晶纤 维素和甘露醇的重量比为： 7.0-7.5： 1。 7.根据权利要求5所述的任一项所述的一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其中填充剂为微晶 纤维素和甘露醇的重量比为： 7.33： 1。 8.根据权利

5、要求1-7任一项所述的一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其特征在于该片剂的制 备方法为： (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取 代羟丙基纤维素、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得到备 用原辅料； (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压 压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小于80 目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于80目 的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油

6、， 混合均匀， 压片， 得到缓释片剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108078942 A 2 一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方 法。 背景技术 0002 硫酸氢氯吡格雷为抗血小板聚集药物。 其作用机制氯吡格雷通过其活性代谢物与 血小板P2Y12类ADP受体不可逆结合产生血小板聚集抑制作用， 氯吡格雷通过阻断释放的 ADP诱导的血小板活化聚集途径也可抑制ADP以外的其它激动剂诱导的血小板聚集， 由法国 赛诺菲-安万特制药公司研究开发。 硫酸氢氯吡格雷片于1997年11月以商品名波立维 (

7、Plavix)在美国获准上市， 2008年获得SFDA批准进口， 上市剂型为普通片剂， 国外上市规格 为75mg、 300mg， 进口中国规格为75mg。 0003 最新资料显示， 我国每年有近百万新增急性冠脉综合征(ACS)患者， 每年因ACS死 亡的人数为70万， 发病率和死亡率还不断在上升， 国内形势十分严峻。 ACS是冠心病中较严 重的一种， 以阵发性的前胸压榨性疼痛感觉为特点， 因其发病急、 病情重， 往往导致患者因 急性心肌缺血而死亡， 1/2的心血管死亡归因于ACS。 0004 绝大多数ACS是冠状动脉粥样硬化斑块不稳定的结果。 极少数ACS由非动脉粥样硬 化性疾病所致(如动脉炎

8、、 外伤、 夹层、 血栓栓塞、 先天异常、 滥用可卡因， 或心脏介入治疗并 发症)。 当冠状动脉的供血与心肌的需血之间发生矛盾， 冠状动脉血流量不能满足心肌代谢 的需要， 引起心肌急剧的、 暂时的缺血缺氧时， 即可发生心绞痛。 0005 冠状动脉粥样硬化可造成一支或多支血管管腔狭窄和心肌血供不足， 一旦血供急 剧减少或中断， 使心肌严重而持久地急性缺血达2030分钟以上， 即可发生急性心肌梗死 (AMI)。 0006 动脉粥样硬化斑块的不稳定是ACS发病的共同机制。 尽管STEMI和NSTE-ACS的病理 机制均包括冠状动脉粥样硬化斑块破裂、 血栓形成， 但STEMI时， 冠状动脉常常急性完全

9、阻 塞， 因此需直接行冠脉介入治疗(PCI)或静脉溶栓， 以早期、 充分和持续开通血管， 使心肌充 分再灌注。 然而， NSTE-ACS时， 冠状动脉虽严重狭窄但常常存在富含血小板的血栓性不完全 阻塞。 0007 急性冠状动脉综合征是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂， 继发急性血栓形成为病理 基础的一组临床综合征。 血小板的激活在ACS的发病进程中起着至关重要的作用， 在经药物 或介入治疗后缺血事件的复发中也扮演重要的角色。 0008 抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石。 在过去20年里， 抗血小板治疗已经成为ACS 后二级预防的常规手段， 当前临床实践中75以上的患者在出院时接受抗血小板治疗， 氯

10、 吡格雷是目前最常用的抗血小板治疗药物， 可有效预防ACS的复发。 0009 因此， 研究开发以氯吡格雷为活性成分的新制剂， 具有重要临床意义。 发明内容 说 明 书 1/7 页 3 CN 108078942 A 3 0010 基于上述原因， 申请人经过多次创造性试验， 研究获得一种新型的硫酸氢氯吡格 雷缓释片剂， 该片剂是以复合缓释原料为基础， 加入填充剂和崩解剂制备得到， 其中复合缓 释原料是由蜡质骨架片材料聚乙二醇4000、 氢化蓖麻油以及不溶性骨架片的材料甲基丙烯 酸-丙烯酸甲酯共聚物组成， 与复合填充剂、 以及崩解剂制备成制剂后， 在达到匀速控制释 放的要求基础上， 保证该片剂杂质含

11、量稳定。 0011 本发明通过技术方案如下。 0012 一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 该片剂原辅料为： 硫酸氢氯吡格雷、 聚乙二醇4000、 氢 化蓖麻油、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、 崩解剂和填充剂。 0013 优选的一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其中硫酸氢氯吡格雷97.9重量份， 聚乙二醇 4000 7.5-8.5重量份， 氢化蓖麻油3-3.5重量份， 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物38-42重量 份， 崩解剂11-13重量份， 填充剂120-130重量份。 0014 优选的一种硫酸氢氯吡格雷片剂， 其中硫酸氢氯吡格雷97.9重量份， 聚乙二醇 4000 8重量份， 氢化蓖麻油3.3重量份， 甲

12、基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物40重量份， 崩解剂12 重量份， 填充剂125重量份。 0015 其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素。 0016 其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇。 0017 其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇的重量比为： 7.0-7.5： 1。 0018 其中填充剂为微晶纤维素和甘露醇的重量比为： 7.33： 1。 0019 该片剂的制备方法为： 0020 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得 到备用原辅料； 0021 (2)将备用原辅料加入干法制

13、粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到缓释片剂。 具体实施方式 0022 以下以具体实施例来说明本发明的技术方案， 但本发明的保护范围不限于此。 0023 本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举， 本发明的保护 范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式， 本发明的保护范围也及于本领域技术 人员根据本

14、发明构思所能够想到的等同技术手段。 尽管以下本发明的实施方案进行了描 述， 但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域， 下述的具体实施方案仅仅是示 意性的、 指导性的， 而不是限制性的。 本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱 离本发明权利要求所保护的范围的情况下， 还可以做出很多种的形式， 这些均属于本发明 保护之列。 0024 本发明下述试验， 是在多次创造性试验的基础上， 以本发明所要保护的技术方案 为基础， 总结的研发人员的结论性试验。 0025 试验1 说 明 书 2/7 页 4 CN 108078942 A 4 0026 崩解时限、 脆碎度试验 0027 试验1组：

15、硫酸氢氯吡格雷97.9g， 硬脂醇28g， 氢化蓖麻油23.3g， 崩解剂低取代羟 丙基纤维素12g， 填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。 0028 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 硬脂醇过100目筛； 微晶纤维素、 低取代 羟丙基纤维素； 上述原辅料混合均匀， 得到备用原辅料； 0029 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细

16、粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂1000片。 0030 试验2组： 硫酸氢氯吡格雷97.9g， 硬脂醇20g， 氢化蓖麻油31.3g， 崩解剂低取代羟 丙基纤维素12g， 填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。 0031 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 硬脂醇过100目筛； 微晶纤维素、 低取代 羟丙基纤维素； 上述原辅料混合均匀， 得到备用原辅料； 0032 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80

17、目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂1000片。 0033 试验3组： 硫酸氢氯吡格雷97.9g， 硬脂醇36g， 氢化蓖麻油15.3g， 崩解剂低取代羟 丙基纤维素12g， 填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。 0034 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 硬脂醇过100目筛； 微晶纤维素、 低取代 羟丙基纤维素； 上述原辅料混合均匀， 得到备用原辅料； 0035 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择

18、14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂。 0036 对上述片剂进行脆碎度、 崩解时限检测(按照中国药典2015版)， 检测结果见表1： 0037 表1 不同片剂检测结果 0038 0039 试验结果： 上述试验表明， 调整片剂中蜡质材料的比例关系， 该片剂的脆碎度和崩 解时限均不符合药典规定， 申请人继续试验。 0040 试验2 0041 溶出度试验 0042 试验1组： 硫酸氢氯吡

19、格雷97.9g， 聚乙二醇4000 8g， 氢化蓖麻油3.3g， 甲基丙烯 酸-丙烯酸甲酯共聚物40g， 崩解剂低取代羟丙基纤维素12g， 填充剂微晶纤维素15g和甘露 说 明 书 3/7 页 5 CN 108078942 A 5 醇110g。 0043 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得 到备用原辅料； 0044 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11

20、转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂1000片。 0045 试验2组： 硫酸氢氯吡格雷97.9g， 聚乙二醇4000 8g， 氢化蓖麻油3.3g， 聚氯乙烯 40g， 崩解剂低取代羟丙基纤维素12g， 填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。 0046 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 聚氯乙烯过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得到备用原辅

21、料； 0047 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂1000片。 0048 试验3组： 硫酸氢氯吡格雷97.9g， 聚乙二醇4000 8g， 氢化蓖麻油3.3g， 乙基纤维素 40g， 崩解剂低取代羟丙基纤维素12g， 填充剂微晶纤维素15g和甘露醇110g。 0049 (1)硫酸氢氯吡

22、格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 乙基纤维素过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得到备用原辅料； 0050 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂1000片。 0051 对上述片剂进行脆碎度、 崩解时限检测(按照中国药典201

23、5版)， 检测结果见表2： 0052 表2 不同片剂检测结果 0053 0054 试验结论： 上述试验表明， 在制剂处方中加入不溶性骨架材料后， 其脆碎度和崩解 时限均符合要求。 0055 将上述片剂进行溶出度检测试验： 0056 取不同试验组片剂， 照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)， 以pH2.0盐酸缓冲液(取0.2mol/L氯化钾溶液250ml， 加0.2mol/L盐酸溶液65.0ml， 加水稀释 至1000ml)1000ml为溶出介质， 转速为每分钟75转， 依法操作， 经30分钟时， 取溶液滤过， 作 为供试品溶液； 取硫酸氢氯吡格雷对照品， 精密称定， 加

24、溶出介质溶解并稀释制成每1ml中 说 明 书 4/7 页 6 CN 108078942 A 6 含0.1mg的溶液作为硫酸氢氯吡格雷对照品溶液。 0057 取对照溶液和供试品溶液20 l， 分别测定， 按外标法以峰面积计算每片硫酸氢氯 吡格雷(以氯吡格雷计)的溶出量。 0058 试验结果见表3： 0059 表3 不同片剂溶出度检查结果() 0060 0061 试验结论： 采用聚氯乙烯的不溶性骨架材料的片剂， 在5小时时出现突释现象， 因 此， 无法采用聚氯乙烯作为本发明缓释片剂的辅料使用。 0062 试验3 0063 影响因素试验 0064 取试验2中试验1组和试验3组制剂， 进行影响因素试验

25、； 0065 含量检测方法以及杂质含量检测方法按照中国药典2015版二部1354-1355页方法 进行检测， 结果见表4、 表5、 表6。 0066 表4 不同制剂高温试验结果(60) 0067 0068 0069 表5 不同制剂强光试验结果 说 明 书 5/7 页 7 CN 108078942 A 7 0070 0071 表6 不同制剂强光试验结果 0072 0073 试验结论： 通过影响因素试验表明， 试验3组制剂经过10天高温和高湿试验后， 杂 质 含量、 杂质含量、 总杂质含量均增加明显， 并且不符合药典标准要求， 而本发明片剂的 杂质含量变化量很小， 充分说明本发明缓释片剂稳定性优异

26、。 0074 通过上述试验表明， 本发明缓释片剂中聚乙二醇4000、 氢化蓖麻油、 甲基丙烯酸- 丙烯酸甲酯共聚物与崩解剂和填充剂在保证溶出度的基础上， 同时， 也保证活性成分的稳 定性等， 因此， 本发明制剂辅料的组成具有重要科学意义。 0075 制备实施例 0076 实施例1 0077 硫酸氢氯吡格雷979g， 聚乙二醇4000 80g， 氢化蓖麻油33g， 甲基丙烯酸-丙烯酸甲 酯共聚物400g， 崩解剂低取代羟丙基纤维素120g， 填充剂微晶纤维素150g和甘露醇1100g。 0078 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取代羟

27、丙基纤维素、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得 到备用原辅料； 0079 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂10000片。 0080 实施例2 0081 硫酸氢氯吡格雷195.8g， 聚乙二醇4000 16g， 氢化蓖麻油6.6g， 甲基丙烯酸-丙烯

28、酸甲酯共聚物80g， 崩解剂低取代羟丙基纤维素24g， 填充剂微晶纤维素30g和甘露醇220g。 说 明 书 6/7 页 8 CN 108078942 A 8 0082 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得 到备用原辅料； 0083 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3

29、次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂2000片。 0084 实施例3 0085 硫酸氢氯吡格雷489.5g， 聚乙二醇4000 40g， 氢化蓖麻油16.5g， 甲基丙烯酸-丙烯 酸甲酯共聚物200g， 崩解剂低取代羟丙基纤维素60g， 填充剂微晶纤维素75g和甘露醇550g。 0086 (1)硫酸氢氯吡格雷过40目筛网； 甘露醇、 聚乙二醇4000过100目筛； 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素、 甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物过60目筛； 上述原辅料混合均匀， 得 到备用原辅料； 0087 (2)将备用原辅料加入干法制粒机进行制粒， 制粒参数送料速度选择12-13转/分， 挤压压力选择14-18kg， 挤压速度选择10-11转/分， 制粒选择20目筛网， 通过筛分将粒径小 于80目的细粉重新进行制粒， 经过3次制粒后， 收集的粒径在20目-80目的颗粒和粒径小于 80目的细粉混合均匀， 加入氢化蓖麻油， 混合均匀， 压片， 得到片剂5000片。 0088 表7 原辅料来源 0089 0090 所述实施例包括但不限于上述。 说 明 书 7/7 页 9 CN 108078942 A 9