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1、10申请公布号CN104130272A43申请公布日20141105CN104130272A21申请号201410381629522申请日20140805C07D501/22200601C07D501/04200601C07D501/1220060171申请人孙丽华地址211224江苏省南京市溧水区晶桥镇工业园8号72发明人孙丽华74专利代理机构北京精金石专利代理事务所普通合伙11470代理人强红刚54发明名称一种头孢氨苄合成工艺改进方法57摘要本发明属医药合成领域，具体涉及一种内酰胺类抗生素头孢氨苄合成工艺改进方法，该方法以7ADCA为原料通过羧基硅烷保护，再和氨基苯乙酰氯或其盐酸盐在4二甲。
2、氨基吡啶催化下发生缩合反应，通过水解后处理得到头孢氨苄,再通过有机溶剂和调碱处理后，用盐酸控制合适的PH值，获得纯度极高的头孢氨苄晶体，该方法具有操作简便，反应条件温和，不易引起副反应，能有效地去除杂质，制备高纯度头孢氨苄。51INTCL权利要求书2页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书7页10申请公布号CN104130272ACN104130272A1/2页21一种头孢氨苄合成工艺改进方法，步骤如下A7ADCA的羧基保护在溶剂存在下，将7氨基去乙酰氧基头孢烷酸7ADCA在碱性催化剂存在下通过硅烷保护剂进行硅烷化反应得中间体催化剂为三乙胺、乙二胺、三甲。
3、胺、DMF、DMA、吡啶和正十二烷基三甲基氯化铵试剂中的一种或或多种；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、石油醚和四氢呋喃一种或多种；反应温度在2045进行；反应时间为052H。B头孢氨苄的制备将中间体与氨基苯乙酰氯或其盐酸盐在4二甲氨基吡啶DMAP催化下进行缩合反应得中间体将氨基苯乙酰氯或其盐酸盐、4二甲氨基吡啶加入溶剂搅拌溶解，缓慢滴加上步7ADCA的硅烷化物反应液，5保温搅拌反应13H，再加入碱性催化剂，继续搅拌反应15H，取样测量，以反应液中7ADCA残留量不超过2为反应终点；然后将反应液加入去离子水、浓盐酸，使反应液PH值维持在12，进行水解反应，活性炭脱色后，滤液加入三乙胺，调。
4、节PH值至3055，静置析晶，过滤，滤饼用丙酮或乙腈洗涤至无CL,抽干,真空干燥得头孢氨苄一水合物；C头孢氨苄的精制向头孢羟氨苄粗品中加入乙醇、乙醚或氯仿中的一种，控制温度2030，加针用活性炭搅拌，过滤，滤饼用冰冻的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥；然后将干燥的滤饼加水中搅拌，加碱液调PH值759，滤除析出的沉淀物后；搅拌缓慢加入浓度为13MOL/L的盐酸，温度控制在2550，PH控制在3555，保持30MIN5H，慢慢有晶体析出，停止搅拌，1020静置析晶，抽滤，真空干燥，得头孢氨苄精品。2根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤A溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷和乙醚中的一种或多。
5、种。3根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤A中物料比为7ADCA溶剂催化剂硅烷保护剂10G10001500ML6080ML6080ML。4根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤A中硅烷保护剂为三甲基氯硅烷TMSCL、2三甲基硅烷基乙氧甲基氯SEMCL和叔丁基二苯基氯硅烷TBDPSCL的一种或多种。5根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤B中7ADCA氨基苯乙酰氯或其盐酸盐4二甲氨基吡啶碱性催化剂03MOL032039MOL810G03033MOL。6根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤B缩合反应温度为0。
6、20，反应时间为15H。7根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤B缩合反应中碱性催化剂为三乙胺、乙二胺、三甲胺、乙醇钠、碳酸钠、叔丁醇钠和正丁基锂中的一种或多种。8根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤C盐酸调PH值为45。权利要求书CN104130272A2/2页39根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤C中的碱液为碳酸钠或氢氧化钠的水溶液。10根据权利要求1所述的头孢氨苄合成工艺改进方法，其特征在于步骤C中，在析晶过程中添加甲醇、乙醇、异丙醇丙酮或乙醚，这些溶剂的添加量占结晶母液体积的1025。权利要求书CN10413027。
7、2A1/7页4一种头孢氨苄合成工艺改进方法技术领域0001本发明属医药合成技术领域，具体涉及一种内酰胺类抗生素头孢氨苄合成工艺改进方法。背景技术0002头孢氨苄先锋霉素,CEFALEXIN,1,化学名6R，7R3甲基7R2氨基2苯乙酰氨基8氧代5硫杂1氮杂双环4,2,0辛2烯2甲酸水合物，结构式如下00030004是美国礼莱公司于1967年开发并于1970年投放市场的第一代口服头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用，其作用机理是通过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用，由于其口服吸收好,毒性小,抗菌谱广,并在一定程度上能耐受内酰胺酶的作用。
8、,临床上可用于呼吸道感染和尿路感染的治疗。0005现有技术中头孢氨苄的合成工艺主要有化学方法合成和酶促合成两种，所述两种工艺均由母核与侧链通过不同技术手段偶联而成，0006化学合成法多是在二氯甲烷溶剂中，7ADCA母核经过羧基保护后，与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐混酐进行反应，然后经化学方法缩合而得到头孢氨苄；酶促合成技术是在青霉素酰化酶的催化下，通过用侧链即左旋苯甘氨酸衍生物，如苯甘氨酸甲乙酯及其盐、苯甘氨酰胺及其盐等对7ADCA进行酰化反应来生产头孢氨苄，使侧链与7ADCA缩合制得头孢氨苄。0007酶促合成方法是内酰胺抗生素实现温和反应、减少反应步骤、清洁生产的有效途径。但现有酶法合成头孢氨苄的。
9、工艺其酶缩合反应过程中存在较严重的酶解反应，即反应产物在酶的作用下再度逆分解成原料，由此大大影响了正反应产率。为提高酶缩合反应的产率，生产者通常是加大侧链对母核的投料量，有的甚至过量46倍摩尔比，由此又造成侧链过高消耗，并在产品中引入了不需要的杂质，最终导致产物纯度低以及产品分离、纯化困难等诸多问题。0008CN931152445提供一种合成法制备头孢氨苄的方法，即所谓的混合酸酐法，反应路线如下0009说明书CN104130272A2/7页50010它是利用羧酸羰基的亲电性高于碳酸羰基，从而使氨基选择性的进攻羧酸羰基形成酰胺键。首先用7ADCA与三甲基氯硅烷在叔胺存在下，进行烷基化反应对羧基进。
10、行保护，用苯甘氨酸单宁盐和氯甲酸脂类在有机碱催化下制备侧链化合物，然后将两者缩合、水解制备头孢氨苄。此种方法需要对7ADCA羧基进行保护、脱保护，通过水解脱保护的过程中，容易造成头孢氨苄水解，从而降低了产物收率，反应条件苛刻,需要繁琐的基团保护与去保护步骤,混酐法具有反应速度快的优点，但由于混酐的活性很高，极不稳定，要求反应在低温无水条件下进行，产品也容易出现消旋现象，产品纯度达不到制剂要求。0011CN2014100465954公开了一种制备头孢氨苄的方法，该方法是将左旋苯甘氨酸酯类衍生物与7ADCA按照摩尔比为115161的比例投料，再按照7ADCA12倍的投料量加入催化剂青霉素酰化酶进行。
11、酰化反应,并给出了青霉素酰化酶其编码的基因序列,一定程度上克服了酶缩合反应过程中的逆反应，降低了侧链的使用量、避免了侧链过高消耗，说明书CN104130272A3/7页6但产品杂质仍较多，存在目的产物难以纯化。0012CGPHSCHROE等人以2,7二羟基萘、1,5二羟基萘、萘酚和2,3二羟基萘作为络合剂,在头孢氨苄的酶促合成过程中与产物络合,实现产物的有效分离,从而使头孢氨苄的水解反应得到有效的抑制。同时,作者考察了PH值和温度对酶活性、S/H用值和底物扩散限制的影响。发明内容0013本发明的目的在于提供一种反应条件温和、可控性强的头孢氨苄合成工艺改进方法。0014发明人在对现有技术进行深入。
12、研究的基础上，针对现有技术中反应过程复杂，且在低温无水的苛刻条件下进行，产品杂质多，产物难以纯化的不足，对头孢氨苄合成工艺进行改进，反应以7ADCA为原料通过羧基保护，再和氨基苯乙酰氯或其盐酸盐发生缩合反应，通过水解后处理得到头孢氨苄；0015发明人注意到，头孢氨苄粗品中一般还含有制备过程中引入的有机溶剂、各种原料和中间产物，如合成头孢氨苄的现有技术中，一般是以青霉素钾为起始原料，经氧化、扩环、裂解得到7ADCA，再与侧链苯苷氨酸及其衍生物缩合而成。除上述原料外，在反应和提纯过程中还使用较多溶剂、催化剂和酰化剂等原料。而且，由于内酰胺类物质的四元环张力大且酰胺键易水解，因此副产物、异构体和降解。
13、物等较多，在较高温度下处理或存放时还容易生成聚合物类物质。这些杂质性物质是导致原料头孢羟氨苄纯度不高的主要原因，不但降低药物活性成分含量，而且导致产品的色泽加深。如未采取针对性纯化处理，这些杂质一般仍与原料头孢羟氨苄粗品混杂在一起，影响制剂产品稳定性和安全性。0016发明人通过高效液相质谱分析，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水甲醇386醋酸钠溶液4醋酸溶液74224O153为流动相；检测波长为254NM；理论板数按头孢氨苄峰计算不低于1500发现杂质，确定并根据杂质的结构、物化性质制定纯化精制方案，给出了制备高纯度头孢氨苄的精制方法，该方法能有效地去除杂质，制备高纯度头孢氨苄，该方法具有操。
14、作简便，反应条件温和、收率高等优点，产品收率85以上，纯度9985以上HPLC检测，单个杂质峰由03降至005以下。改变了国内外头孢羟氨苄原料纯度较低的现状，解决了头孢氨苄原料药面临的难题，改善了由于不溶性微粒或聚合物杂质成分较多引发的一系列临床不良反应，提高了制剂产品的质量，减少了毒副作用。0017本发明技术方案包括以下步骤0018A7ADCA的羧基保护0019将7氨基去乙酰氧基头孢烷酸7ADCA在碱性催化剂存在下通过硅烷保护剂进行硅烷基化反应得中间体0020其中物料比为7ADCA溶剂催化剂硅烷保护剂10G10001500ML6080ML6080ML；催化剂为三乙胺、乙二胺、三甲胺、DMF、。
15、DMA、吡啶和正十二烷基三甲基氯化铵试剂中的一种或多种；硅烷保护剂为三甲基氯硅烷TMSCL、2三甲基硅烷基乙氧甲基氯SEMCL和叔丁基二苯基氯硅烷TBDPSCL的一种或多种；优选三甲基氯硅烷TMSCL；反应温度在2045进行；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、石油醚和四氢呋喃的一种或多种；溶剂优选二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚的一种或多种；硅烷保护剂说明书CN104130272A4/7页7应缓慢滴加，反应时间为052H。0021B头孢氨苄的制备0022将中间体与氨基苯乙酰氯或其盐酸盐在4二甲氨基吡啶DMAP催化下进行缩合反应得中间体0023将氨基苯乙酰氯或其盐酸盐、4二甲氨基吡啶DMAP加入溶。
16、剂搅拌溶解，缓慢滴加上步7ADCA的硅烷化物反应液，5保温搅拌反应13H，再加入碱性催化剂，继续搅拌反应15H，取样测量，以反应液中7ADCA残留量不超过2为反应终点。0024然后将反应液加入去离子水、浓盐酸，使反应液PH值维持在12，进行水解反应，活性炭脱色后，滤液加入三乙胺，调节PH值至3055，静置析晶，过滤，滤饼用丙酮或乙腈洗涤至无CL,抽干,真空干燥得头孢氨苄一水合物。0025其中7ADCA氨基苯乙酰氯或其盐酸盐4二甲氨基吡啶碱性催化剂03MOL032039MOL810G03033MOL；所述溶剂为溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、石油醚、四氢呋喃的一种或多种，反应温度为020。
17、，优选05，反应时间优选15H，优选153H。0026碱性催化剂为三乙胺、乙二胺、三甲胺、乙醇钠、碳酸钠、叔丁醇钠和正丁基锂中的一种或多种，碱性催化剂能促进反应的进行，使反应进行的更彻底。水溶性有机溶剂乙睛、丙酮充分洗涤滤饼，能有效降低夹杂在滤饼中的氨基苯乙酰氯或其盐酸盐和某些杂质。0027C头孢氨苄的精制0028向头孢羟氨苄粗品中加入乙醇、乙醚或氯仿中的一种，控制温度2030，加针用活性炭搅拌，过滤，滤饼用冰冻的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥；然后将干燥的滤饼加水中搅拌，加碱调PH值759，滤除析出的沉淀物后；搅拌缓慢加入浓度为13MOL/L的盐酸，温度控制在2550，PH控制在3555，保持。
18、30MIN5H，慢慢有晶体析出，停止搅拌，1020静置析晶，抽滤，真空干燥，得头孢氨苄精品。0029上述精制步骤中，在结晶过程中可添加有机溶剂，所述有机溶剂为醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇，其它如丙酮或乙醚，这些溶剂的添加量占结晶母液体积的1025。0030本发明人发现，这些有机性杂质在有机溶剂中溶解性较大，而头孢羟氨苄在乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。通过精制过程可以将这些杂质从头孢羟氨苄粗品中分离除去。发明人惊奇的发现，通过有机溶剂和调碱处理后，合理选择盐酸浓度并控制合适的PH，头孢氨苄可以从水中结晶析出，获得纯度极高的晶体。0031通常而言，温度降得越低，就有更多的头孢氨苄析出，若温度低于10。
19、，头孢羟氨苄更多以粉末而非晶体析出，而且容易裹杂更多溶剂或杂质性物质，添加晶种可以有效防止产生过多的细小晶核，抑制初级成核，减少聚结，有利于晶体生长。0032调PH值所用的碱为碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或多种的水溶液，优选碳酸钠或氢氧化钠的水溶液。0033盐酸调溶液PH值时，优选1820MOL/L的盐酸，盐酸调PH值为45。0034本发明的路线如下以三甲基氯硅烷、氨基苯乙酰氯为例0035说明书CN104130272A5/7页80036本发明的有益效果没有复杂的反应过程，在温和条件即可进行，可操作性强，不易引起副反应，能有效地去除杂质，制备高纯度头孢氨苄，该方法具有操作简便，。
20、反应条件温和、收率高等优点，产品收率85以上，纯度达9985HPLC检测，单个杂质峰由03降至005以下。具体实施方式0037现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。0038实施例10039A7ADCA的羧基保护0040称取7ADCA69G0322MOL、二氯甲烷1200ML加入2L三口反应瓶中，搅拌下加入三乙胺915ML,20滴加三甲基氯硅烷90ML07MOL,加毕20反应05H,得7ADCA的硅烷化物，降温到5备用。0041B头孢氨苄的制备0042。
21、将60G0354MOL氨基苯乙酰氯、1500ML二氯甲烷，4二甲氨基吡啶DMAP85G007MOL加入反应瓶中，搅拌降温至5，缓慢滴加上步7ADCA的硅烷化物二氯甲烷液，5保温搅拌反应25H，再加入6ML三乙胺，继续搅拌反应15H，取样测量，以反应液中7ADCA残留量不超过2为反应终点。说明书CN104130272A6/7页90043然后将反应液加入去离子水600ML、浓盐酸64ML，使反应液PH值始终维持在12，温度维持在20搅拌反应1H，停止搅拌，静置10MIN，分离二氯甲烷层，向水层中加入7G活性炭，搅拌脱色20MIN，过滤，向滤液中加入三乙胺，强力搅拌，调节PH值至30，加入晶种，继续。
22、加入三乙胺，慢慢调节PH值至52，继续搅拌1H，00445静置析晶12H，过滤，滤饼用丙酮洗涤至无CL,抽干,真空干燥得头孢氨苄一水合物956G,收率852。0045C头孢氨苄的精制0046向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度20，加针用活性炭搅拌，过滤，滤饼用冰冻的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥；然后将干燥的滤饼加水中搅拌，加10碳酸钠水溶液调PH值为75，滤除析出的沉淀物后；搅拌缓慢加入浓度为13MOL/L的盐酸，温度控制在25，PH控制在35，保持30MIN5H，慢慢有晶体析出，停止搅拌，1020静置析晶，抽滤，真空干燥，得头孢氨苄精品，纯度9985HPLC检测。0047实施例200。
23、48A7ADCA的羧基保护0049称取7ADCA69G0322MOL、二氯甲烷1500ML加入2L三口反应瓶中，搅拌下加入DMF110ML,20滴加2三甲基硅烷基乙氧甲基氯95ML,加毕20反应05H,得7ADCA的硅烷化物，降温到5备用。0050B头孢氨苄的制备0051将60G0354MOL氨基苯乙酰氯、1500ML二氯甲烷，4二甲氨基吡啶DMAP9G加入反应瓶中，搅拌降温至10，缓慢滴加上步7ADCA的硅烷化物二氯甲烷液，5保温搅拌反应25H，再加入85ML乙二胺，继续搅拌反应15H，取样测量，以反应液中7ADCA残留量不超过2为反应终点。0052然后将反应液加入去离子水650ML、浓盐酸。
24、使反应液PH值维持在15，温度维持在20搅拌反应1H，停止搅拌，静置10MIN，分离二氯甲烷层，向水层中加入8G活性炭，搅拌脱色20MIN，过滤，向滤液中加入三乙胺，强力搅拌，调节PH值至35，加入晶种，继续加入三乙胺，慢慢调节PH值至45，继续搅拌05H，5静置析晶12H，过滤，滤饼用丙酮洗涤至无CL,抽干,真空干燥得头孢氨苄一水合物972G,收率864。0053C头孢氨苄的精制0054向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度25，加针用活性炭搅拌，过滤，滤饼用冰冻的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥；然后将干燥的滤饼加水中搅拌，加5的氢氧化钠水溶液调PH值为78，滤除析出的沉淀物后；搅拌缓慢加。
25、入浓度为13MOL/L的盐酸，温度控制在30，PH控制在55，保持30MIN5H，慢慢有晶体析出，停止搅拌，1020静置析晶，抽滤，真空干燥，得头孢氨苄精品，纯度9987HPLC检测。0055实施例30056A7ADCA的羧基保护0057称取7ADCA69G0322MOL、三氯甲烷1500ML加入2L三口反应瓶中，搅拌下加入三甲胺110ML,20滴加叔丁基二苯基氯硅烷TBDPSCL100ML,加毕20反应05H,得7ADCA的硅烷化物，降温到5备用。0058B头孢氨苄的制备说明书CN104130272A7/7页100059将725G035MOL氨基苯乙酰氯盐酸盐、1500ML三氯甲烷，4二甲氨。
26、基吡啶DMAP10G加入反应瓶中，搅拌降温至10，缓慢滴加上步7ADCA的硅烷化物三氯甲烷液，5保温搅拌反应25H，再加入85ML三乙胺，继续搅拌反应15H，取样测量，以反应液中7ADCA残留量不超过2为反应终点。0060然后将反应液加入去离子水720ML、浓盐酸使反应液PH值维持在13，温度维持在20搅拌反应1H，停止搅拌，静置10MIN，分离三氯甲烷层，向水层中加入8G活性炭，搅拌脱色20MIN，过滤，向滤液中加入三乙胺，强力搅拌，调节PH值至3，加入晶种，继续加入三乙胺，慢慢调节PH值至42，继续搅拌05H，5静置析晶12H，过滤，滤饼用丙酮洗涤至无CL,抽干,真空干燥得头孢氨苄一水合物983G,收率872。0061C头孢氨苄的精制0062向原料头孢羟氨苄中加入乙醇或乙醚，控制温度30，加针用活性炭搅拌，过滤，滤饼用冰冻的乙醇或乙醚进行洗涤，真空干燥；然后将干燥的滤饼加水中搅拌，加10的碳酸钠溶液调PH值为85，滤除析出的沉淀物后；搅拌缓慢加入浓度为13MOL/L的盐酸，温度控制在30，PH控制在45，保持30MIN5H，慢慢有晶体析出，停止搅拌，1020静置析晶，抽滤，真空干燥，得头孢氨苄精品，纯度9988HPLC检测。说明书CN104130272A10。