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1、(10)申请公布号 CN 102274515 A (43)申请公布日 2011.12.14 CN 102274515 A *CN102274515A* (21)申请号 201110255919.1 (22)申请日 2011.09.01 A61K 45/00(2006.01) A61K 31/47(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 11/06(2006.01) (71)申请人 刘树芹 地址 276014 山东省临沂市罗庄区工业街 56 号 (72)发明人 刘树芹 (54) 发明名称 一种含孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域。
2、, 本发明提供了一 种含孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物, 本发 明公开了该药物组合物在制备治疗哮喘疾病方面 的用途。 具体的本发明的药物组合物, 含有孟鲁司 特和 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还 原酶抑制剂两种药物活性成分, 其中孟鲁司特与 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶 抑制剂的质量比为 1 0.01-10。此外, 本发明的 复方制剂可以制成口服给药制剂或肠道外给药制 剂。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 CN 102274517 A1/1。
3、 页 2 1. 一种治疗支气管哮喘的药物组合物, 其特征在于含有有效量如下活性成分 : 1) 孟鲁司特或其药学上可接受的盐 ; 和 2)3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂。 2. 如权利要求 1 所述的药物组合物, 其特征在于孟鲁司特或其药学上可接受的盐与 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂的质量比为 1 0.01-10。 3. 如权利要求 1 所述的药物组合物, 其特征在于所述的孟鲁司特药学上可接受的盐为 孟鲁司特钠。 4. 如权利要求 1 所述的药物组合物, 其特征在于所述的 HMG-CoA 还原酶抑制剂为瑞舒 伐他汀。
4、。 5. 如权利要求 5 所述的药物组合物, 其特征在于孟鲁司特钠与瑞舒伐他汀重量比为 1 0.1-1。 6. 如权利要求 6 所述的药物组合物, 其特征在于孟鲁司特钠与瑞舒伐他汀重量比为 1 0.3。 7. 如权利要求 5 所述的药物组合物, 其特征在于所述的药物组合物制备成的药物 制剂中, 每一制剂单位含有孟鲁司特钠的有效量为 1mg-5mg, 含有瑞舒伐他汀的有效量为 0.5mg-5mg。 8. 如权利要求 7 所述的药物组合物, 其特征在于所述的药物组合物制备成的药物制剂 中, 每一制剂单位含有孟鲁司特钠的有效量为 5mg, 含有瑞舒伐他汀的有效量为 1.5mg。 9. 如权利要求 1。
5、-8 任一所述的药物组合物, 其特征在于所述的药物组合物是口服制剂 或肠道外给药制剂, 所述的口服制剂为双层片、 缓释片、 分散片、 口崩片、 胶囊、 或滴丸 ; 所述 的肠道外给药制剂为注射剂、 喷雾剂、 气雾剂、 粉雾剂或口含片。 10. 如权利要求 1-9 任一所述的药物组合物在制备治疗支气管哮喘药物中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102274515 A CN 102274517 A1/9 页 3 一种含孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物 0001 技术领域 0002 本发明属于医药技术领域, 具体设及一种孟鲁司特和他汀类药物的药物组合物。 背景技术 0003 支气管哮喘 ( 简称哮。
6、喘 ), 其发病率呈逐年上升趋势, 严重威胁着公众健康。哮喘 是一种慢性气道炎症, 是由多种炎性细胞参与的呼吸道慢性炎症。其特征为可逆性气道阻 塞和气道反应性增高, 气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、 粘膜水肿和炎症刺 激平滑肌痉挛两种因素造成 ; 而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞 损伤的结果。人们已经认识到, 只有控制气道粘膜的炎症, 才能达到最终降低气道高反应 性、 缓解哮喘症状的目的, 现在的研究大多集中在气道, 认为气道炎症是哮喘的主要发病机 制。但实际上, 哮喘病人的肺组织也有病理改变, 并且不同类型的哮喘病人其病理变化不 同。 0004 孟鲁司特mont。
7、elukast(商品名顺尔宁singulair)是目前常用的是白三烯受体抑 制药, 在改善肺功能、 降低气道高反应性、 抑制气道重塑及抗肺纤维化, 以及对炎症和免疫 的影响等诸多方面都发挥重要作用。它具有多种生物学作用, 能竞争性地与白三烯受体结 合, 从而抑制白三烯, 特别是 LTD-4 的炎性作用, 有效性防止因抗原、 冷空气吸入及运动等 诱发的气道痉挛, 亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞及其 他炎症细胞减少, 同时可减轻气道平滑肌收缩, 降低气道高反应性。 孟鲁司特具有抗炎及平 喘的双重作用, 但其抗炎作用较糖皮质激素弱。 0005 中国文献 国外医学药学分册 。
8、2003 年 10 月第 30 卷第 5 期, 284 287 公开了, 孟 鲁司特钠与糖皮质激素对哮喘症状的控制效果和对气道炎症的抑制作用相仿, 并且两者有 协同和替代作用。正在接受吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者, 加用孟鲁司特可以逐渐减少 糖皮质激素的用量。而中国文献 实用临床医药杂志 2006 年第 10 卷第 6 期, 47 49 中提 供了孟鲁司特与吸入性糖皮质激素的联合用药治疗哮喘的研究, 研究结果表明孟鲁司特联 合吸人糟皮质激素可以有效地改善重度哮喘患者的肺功能指标, 缓解哮喘症状, 治疗哮喘。 但在在该文献中所使用的孟鲁司特是口服用药。用药量较大, 使用不方便。且有少量的全 身作。
9、用, 对胃肠道有刺激性。 药物不良反应杂志 2005 年 7 卷 2 期 116-117 公开了在临床 研究中, 应用孟鲁司特有 1左右患者出现与用药有关的头痛、 头晕、 腹痛。 0006 他汀类药物为 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂是降低冠心 病风险的一个有效治疗手段。在药理研究中发现他汀类药物不仅具有良好的降血脂作用, 而且还具有抗炎症反应、 稳定斑块和抑制血栓形成的作用, 其作用机理包括 : 增加一氧化 氮合酶 (nitric oxide syn2thase, NOS) 的表达, 降低内皮素 -1(endothelin-1, ET-A) 及 活性氧。
10、中间体 (reactive oxygen species, ROS) 的合成 ; 降低 C 反应蛋白 (C-reactive p rotein, CRP)的水平 ; 抑制巨噬细胞的生长及平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC) 的迁移。目前常用于临床的有 : 洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿托伐他 汀, 较新的还有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。他汀类药物疗效显著、 副作用小, 已成为调脂的首 说 明 书 CN 102274515 A CN 102274517 A2/9 页 4 选药物, 而且在临床应用研究中, 不断发现其新的用途。 0007 因。
11、而寻求开发一种副作用低, 成本低, 疗效好, 能够抑制哮喘患者气道重构的药 物, 从根本上治愈哮喘, 减轻患者的痛苦和巨额的医疗费用, 具有重要意义。李丽芳等人 (宁夏医科大学学报 2011 年 05 期, 孟鲁司特对动脉粥样硬化大鼠白三烯的影响及意义 ) 探讨了鲁司特钠与辛伐他汀对动脉粥样硬化的作用。 而孟鲁司特钠和他汀类药物作为复方 治疗呼吸道疾病, 现有技术中未见报道。 发明内容 0008 发明人在大量实验研究的基础上意外的发现孟鲁司特钠与他汀类药物联用时, 不 仅具有较强的平喘效果, 而且其抗炎作用也显著加强, 该复方具有很好的协同作用。 0009 本发明的目的在于提供一种新的治疗支气。
12、管哮喘的药物组合物, 其含有有效量的 如下活性成分 : 0010 1) 孟鲁司特或其药学上可接受的盐 ; 和 0011 2)3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂。 0012 其中孟鲁司特钠或其盐与 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂 的质量比为 1 0.01-10。 0013 上述的药物组合物中, 所述的孟鲁司特药学上可接受的盐为孟鲁司特钠。 0014 所属的 HMG-CoA 还原酶抑制剂为洛伐他汀、 辛伐他汀、 普伐他汀、 氟伐他汀、 阿托 伐他汀、 瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一种或多种, 优选瑞舒伐他汀。 0015 发明人。
13、根据临床试验的结果, 将孟鲁司特钠和他汀类药物类药物以合适的剂量配 比, 将其制备开发成为方便患者服用的复方制剂。 0016 上面所述的药物组合物, 优选孟鲁司特钠与瑞舒伐他汀重量比为 1 0.1-1, 最优 选的孟鲁司特钠与瑞舒伐他汀重量比为 1 0.3。 0017 按照本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中, 每一制剂单位含有孟 鲁司特或其药学上可接受的盐的有效量为 1mg-5mg, 含有 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂的有效量为 0.05mg-10mg。优选的本发明所提供的药物组合物制 备成的药物制剂中, 每一制剂单位含有孟鲁司特钠的有效量为 。
14、1mg-5mg, 含有瑞舒伐他汀的 有效量为0.5mg-5mg。 进一步优选的本发明所提供的药物组合物制备成的药物制剂中, 每一 制剂单位含有孟鲁司特钠的有效量为 5mg, 含有瑞舒伐他汀的有效量为 1.5mg。对于本领域 的技术人员来说, 给药频次是可以依据病情状况、 年龄等因素综合考虑后确定的。 0018 本发明的复方制剂, 口服给药和肠道外给药都能达到良好的效果。其中口服给药 优选双层片、 缓释片、 分散片、 口崩片、 胶囊或滴丸等几种制剂形式。 0019 上述所述的双层片、 分散片、 胶囊还包含常用的辅料如淀粉、 L-HPC( 低取代羟丙基 纤维素 )、 硬脂酸镁、 微晶纤维素、 PV。
15、P( 聚乙烯吡咯烷酮 )、 微粉硅胶、 羧甲基淀粉钠、 叔丁 基 -4- 羟基苯甲醚、 滑石粉、 维生素 E、 豫胶化淀粉、 羧甲基淀粉钠、 乳糖、 羧甲基纤维素钠、 羧甲基纤维素钙、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基淀粉钠辅料中的一种或多种。 0020 上述所述的缓释片和缓释胶囊优选了下列缓释辅料十六醇、 十八醇、 HPMC-4M( 羟 丙基甲基纤维素 -4M)、 HPMC-15M( 羟丙基甲基纤维素 -15M)、 单硬脂酸甘油酯、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂 RS100、 丙烯酸树脂 RL100、 聚乙烯醇或乙烯 - 醋酸乙烯共聚物中的一种或多 说 明 书 CN 102274515 A CN。
16、 102274517 A3/9 页 5 种 ; 0021 在软胶囊的研制开发中优选了下列辅料维生素E、 聚乙二醇400、 PEG-3油酸酯(聚 乙二醇-3油酸脂)、 甘油、 明胶、 丙二醇或PEG-60异硬脂酸甘油酯(聚乙二醇-60异硬脂酸 甘油酯 ) 中的一种或多种 ; 0022 在滴丸的研制开发中优选了下列辅料 PEG-1500( 聚乙二醇 -1500)、 PEG-2000( 聚 乙二醇 -2000)、 PEG-4000( 聚乙二醇 -4000) 或 PEG-6000( 聚乙二醇 -6000) 中的一种或多 种。 0023 由于哮喘是一种慢性疾病, 需要长期用药。 哮喘患者会对长期服药产生。
17、排斥心理, 为掩盖药物的苦味, 增加口感, 发明人还将口服片剂包衣, 其中包括 : 糖包衣、 薄膜包衣。包 衣后大大增加了患者的依从性。 0024 肠道外给药可以是注射剂、 注射用粉针、 喷雾剂、 气雾剂、 粉雾剂、 口含片。其制备 方法及药用辅料均为常用方法及其辅料。 0025 本发明药物组合物在治疗支气管哮喘发面的优势主要体现在以下几个方面 : 0026 通过动物实验数据显示孟鲁司特钠和 3- 羟基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还 原酶抑制剂的复方具有很好的协同作用, 经过大量的动物实验表明疗效显著, 且降低了孟 鲁司特钠的用量(单独使用的常规用量 : 孟鲁司特钠10mg。
18、/天, 本发明的药物组合物中孟鲁 司特钠的使用的常规用量为 1-5mg/ 天, 瑞舒伐他汀的使用的常规用量为 0.1-5mg/ 天 ), 副 作用显著减小, 增加了用药的安全性。 0027 其次, 本发明的药物组合物起效快, 比孟鲁司特钠单方作用时间长 ; 在提高了大鼠 的存活率以及延长了引喘潜伏期方面与孟鲁司特钠单方相比具有显著性差异。 动物试验显 示本发明的药物组合物延长引喘潜伏期与孟鲁司特单方相比具有显著性差异, 与他汀类药 物相比具有极显著差异。 0028 第三, 由于在组成固定复方时, 各单药的剂量均有减少, 因而药物副作用的发生率 降低 ; 关于治疗费用, 由于所用药物剂量比单独使。
19、用时降低, 且生产和包装成本降低, 因此, 治疗费用不仅不会增加, 反而会有下降, 使得治疗的效益 / 费用比有明显提高。因此患者的 治疗依从性大大增加, 生活质量也就会明显改善。 0029 第四, 本发明的药物组合物, 不仅比孟鲁司特钠单方平喘效果强, 而且其抗炎作用 与孟鲁司特钠单方相比具有显著性差异。 本发明的药物组合物除了能够显著降低小鼠BALF 中的嗜酸性粒细胞、 淋巴细胞、 中性粒细胞数外, 更能够出人意料的产生更好的降低 BALF 巨噬细胞数的效果, 从而在治疗哮喘时达到更好的治疗效果, 为治疗哮喘病开辟了一条新 的方向。 具体实施方式 0030 为了更好的理解本发明, 下面通过。
20、对本发明较佳具体实施例的描述, 详细解释说 明本发明, 但不以任何形式限制本发明。 0031 实施例 1 片剂的制备 0032 说 明 书 CN 102274515 A CN 102274517 A4/9 页 6 0033 制备工艺 : 普伐他汀、 孟鲁司特钠和辅料微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠混合均匀, 加 入适量的淀粉浆制软材, 然过 16 目筛制粒。湿颗粒在 60干燥, 干颗粒过 16 目筛整粒, 筛 出干粒中的细粉, 与硬脂酸镁混匀, 然后再与干颗粒混匀, 压片, 即得。 0034 实施例 2 片剂的制备 0035 0036 制备工艺 : 瑞舒伐他汀、 孟鲁司特钠和辅料微晶纤维素、 羧甲基。
21、淀粉钠混合均匀, 加入适量的淀粉浆制软材, 然过 16 目筛制粒。湿颗粒在 60干燥, 干颗粒过 16 目筛整粒, 筛出干粒中的细粉, 与硬脂酸镁混匀, 然后再与干颗粒混匀, 压片, 即得。 0037 实施例 3 片剂的制备 0038 0039 制备工艺 : 瑞舒伐他汀、 扎鲁司特钠和辅料微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠混合均匀, 加入适量的淀粉浆制软材, 然过 16 目筛制粒。湿颗粒在 60干燥, 干颗粒过 16 目筛整粒, 筛出干粒中的细粉, 与硬脂酸镁混匀, 然后再与干颗粒混匀, 压片, 即得。 0040 实施例 4 双层片剂的制备 说 明 书 CN 102274515 A CN 102274。
22、517 A5/9 页 7 0041 a、 0042 制备工艺 : 辛伐他汀过 100 目筛, 羟丙基纤维素 -4M、 微晶纤维素过 80 目筛, 称取 处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素 -4M、 微晶纤维素混合均匀, 加入 6 PVP 无水乙醇溶液 适量制粒, 60干燥, 16 目筛整干颗粒, 干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。 0043 b、 0044 制备工艺 : 孟鲁司特钠过 100 目筛, 羧甲基纤维素钠、 乳糖过 80 目筛, 称取处方量 的孟鲁司特钠和羧甲基纤维素钠、 乳糖混合均匀, 加入 6 PVP 的 95乙醇溶液适量制粒, 60干燥, 16 目筛整干颗粒, 干颗粒中加入处方量的硬脂。
23、酸镁。 0045 c、 将上述 a, b 两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。 0046 实施例 5 双层片剂的制备 0047 a、 0048 制备工艺 : 孟鲁司特钠过100目筛, 乳糖、 羟丙基甲基纤维素-15M过80目筛, 称取 处方量的孟鲁司特钠和乳糖、 羟丙基甲基纤维素 -15M 混合均匀, 加入 6 PVP 的 95乙醇 溶液适量制粒, 60干燥, 16 目筛整干颗粒, 干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。 0049 b、 0050 制备工艺 : 阿托伐他汀过 100 目筛, 羟丙基纤维素、 糊精过 80 目筛, 称取处方量的 阿托伐他汀和羟丙基纤维素、 糊精混合均匀, 加入 6 。
24、PVP 的 95乙醇溶液适量制粒, 60 干燥, 16 目筛整干颗粒, 干颗粒中加入处方量的滑石粉。 说 明 书 CN 102274515 A CN 102274517 A6/9 页 8 0051 c、 将上述 a, b 两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。 0052 实施例 6 胶囊剂的制备 0053 a、 孟鲁司特钠 5g 0054 空白丸芯 250g 0055 7 PVP 溶液 ( 溶剂为 90乙醇 ) 200g 0056 制备工艺 : 将孟鲁司特钠过 120 目筛, 处方量称取, 倒入下料斗中。开造粒包衣 机 ( 台湾元成机械厂 ), 入风压力 0.5bar, 入风温度 30, 喷枪。
25、压力 (CYL)3bar, 雾化压力 (CAP1)0.8bar, 倒入空白丸芯, 造粒, 下料速度4rpm, 蠕泵12, 转盘转速145rpm, 喷7PVP 溶液 ( 溶剂为 90乙醇 )。造粒结束, 50烘干, 出料。 0057 b、 洛伐他汀 1.5g 0058 空白丸芯 90g 0059 7 PVP 溶液 ( 溶剂为 90乙醇 ) 50g 0060 制备工艺 : 将洛伐他汀过 120 目筛, 处方量称取, 倒入下料斗中。开造粒包衣机, 入风压力 0.5bar, 入风温度 30, CYL3bar, CAP1 0.8bar, 倒入空白丸芯, 造粒, 下料速度 4rpm, 蠕泵 6, 转盘转速。
26、 160rpm, 喷 7 PVP 溶液 ( 溶剂为 90乙醇 )。造粒结束, 45烘 干, 出料。 0061 c、 将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含孟鲁司特钠与 洛伐他汀的重量分别为 5mg 和 1.5mg 进行填充, 即可。 0062 实施例 7 他汀类药物和孟鲁司特钠联合使用对哮喘大鼠的药效学实验 0063 实验目的 : 0064 利用测定实验前后大鼠肺体指数, 大鼠 BALF 细胞分类计数, 观察速发相哮喘症状 和哮喘的潜伏期来考察孟鲁司特钠和他汀类药物复方对卵白蛋白诱发的支气管哮喘的抑 制作用。 0065 受试药物 : 0066 瑞舒伐他汀和孟鲁司特钠复方的药物。
27、组合物 0067 组别设置 : 0068 空白组、 模型组、 孟鲁司特钠、 瑞舒伐他汀组、 孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方 A、 B、 C 量组、 复方 D 组 ( 孟鲁司特钠和阿托伐他汀复方组 )、 复方 E 组 ( 孟鲁司特钠和辛伐他汀复 方组 )。 0069 灌胃给药剂量 : 0070 孟鲁司特钠 0.75mg/kg, 0071 瑞舒伐他汀 0.225mg/kg, 0072 孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方 A、 B、 C 组剂量分别为 : 0.75mg/kg 孟鲁司特钠 +0.225mg/kg瑞舒伐他汀、 0.75mg/kg孟鲁司特钠+0.225mg/kg瑞舒伐他汀、 0.75mg/kg孟鲁 司。
28、特钠 +0.75mg/kg 瑞舒伐他汀, 0073 复方 D 组 : 0.75mg/kg 孟鲁司特钠 +0.0075mg/kg 阿托伐他汀复方组, 0074 复方 E 组 : 0.15mg/kg 孟鲁司特钠 +1.5mg/kg 辛伐他汀复方组。 0075 操作步骤 : 0076 大鼠哮喘模型的制备 : 96 只 SD 大鼠, 体重为 200 240g, 按体重随机分为 9 组, 每 说 明 书 CN 102274515 A CN 102274517 A7/9 页 9 组 10 只。各组分别腹腔注射新鲜制备的 5卵白蛋白 (1ml/ 只 ), 正常对照组在腹腔注射 生理盐水 lml, 5 天后强。
29、化一次。10 天后雾化吸入 1卵白蛋白生理盐水, 每天一次, 15min/ 次, 连续 35 天。同时各组分别灌胃给药, 10ml/kg, 连续灌胃 35 天, 正常对照组和模型组给 予生理盐水灌胃, 10ml/kg, 连续灌胃 35 天。 0077 大鼠速发相哮喘的诱发 : 用 1卵白蛋白和 2乙酰胆碱雾化攻击, 诱发哮喘, 观 察各组的潜伏期和哮喘症状。 0078 观察指标 : 0079 引喘潜伏期, 将各组大鼠分别放在密闭容器中, 每次放入 4 只, 再以 1卵蛋白溶 液喷雾, 任动物自行吸入, 直至哮喘发作, 记录从雾化到出现呼吸困难的时间, 此项检测分 别于激发阶段的第 5、 10、。
30、 15 天进行, 取三次检测的平均值即为每只大鼠的引喘潜伏期。 0080 测定体重和肺体指数, 处死动物, 剪开胸部皮肤, 打开胸腔, 剥离肺组织, 称取肺组 织湿重, 并计算肺体指数。计算方法如下 : 体重差值试验后体重 - 试验前体重 ; 肺体指数 肺重 / 试验后体重 (g)100。 0081 试验各组对小鼠气道炎症的影响 : 处死动物, 并进行支气管肺泡灌洗收集灌洗液 (BALF) 并进行分类计数统计。 0082 实验结果与统计分析 : 0083 1. 各实验药物组对致敏大鼠抗原攻击后潜伏期的影响 0084 在试验组的大鼠中, 他汀类药物和孟鲁司特钠对哮喘症状有显著的协同抑制作 用, 。
31、大大延长了支气管哮喘发病的潜伏期。尤其是孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方组协同效 果明显更好, 具体实验结果见表 1。 0085 表 1 孟鲁司特钠和瑞舒伐他汀复方对致敏大鼠抗原攻击后潜伏期的影响 0086 0087 0088 与模型组比较 P 0.05, 与孟鲁司特钠组比较 P 0.05, & 与瑞舒伐他汀组比 较 P 0.05。 说 明 书 CN 102274515 A CN 102274517 A8/9 页 10 0089 2. 各实验药物组对实验前后鼠肺体指数比较 0090 由表 2 可以看出 : 与正常对照组相比较, 哮喘模型组的肺体指数明显大于前者, 提 示哮喘发作期肺脏湿重较正常增加,。
32、 存在着较明显的肺水肿 ; 与哮喘模型组相比较, 各用药 组的肺体指数均明显小于前者, 复方 A、 B、 C、 D、 E 组与孟鲁司特钠组相比肺体指数有显著性 差异, 均能有效减轻肺水肿, 复方 A、 B、 C 效果优于复方 D、 E 组, 各组方复方中以复方 A 组为 最优选择配比, 减轻肺水肿的功效优于其它各组复方。 0091 表 2 大鼠肺体指数 0092 0093 注 : 实验后各组肺体指数有显著性差异(p0.05), 与哮喘模型组相比有显著性 差异, 与孟鲁司特钠组比较有显著性差异,* 与瑞舒伐他汀组比较组相比有显著性差异。 0094 3. 各实验药物组对大鼠气道炎症的影响 0095。
33、 表 3 不同药物和药物组合物对大鼠 BALF 细胞分类计数的影响 (104ml) 0096 组别 嗜酸性粒细胞 淋巴细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 正常对照组 0.070.02 & 0.460.04 & 14.92.23 & 0.550.07 & 哮喘模型组 55.4511.01 & 8.881.29 & 75.310.44 16.361.47 & 瑞舒伐他汀组组 21.145.48 & 6.451.01 & 35.843.18 & 10.220.83 & 孟鲁司特钠组 13.242.01 3.900.69 72.19.84 5.391.12 复方 A 组 5.510.82 & 1.800.21。
34、 & 17.562.22 & 3.450.58 & 复方 B 组 5.950.90 & 2.000.34 & 18.442.41 & 3.550.49 & 复方 C 组 5.660.79 & 1.950.35 & 17.202.02 & 3.460.71 & 说 明 书 CN 102274515 A CN 102274517 A9/9 页 11 复方 D 组 6.010.86 & 2.040.61 & 18.011.86 & 3.900.81 & 复方 E 组 6.640.77 & 2.490.83 & 16.911.94 & 4.000.55 & 0097 与哮喘模型组相比有显著性差异,& 。
35、与孟鲁司特钠组比较有显著性差异, 与瑞舒 伐他汀组比较组相比有显著性差异。 0098 从表3的数据可以看出, 各给药组BALF中的嗜酸性粒细胞、 淋巴细胞、 中性粒细胞 数与哮喘模型组比较均具有显著性。复方各组与瑞舒伐他汀组或者孟鲁司特钠组的 BALF 中的嗜酸性粒细胞、 淋巴细胞、 中性粒细胞数分别比较均具有显著性 (P 0.05), 显示了复 方各组分别具有协同作用。特别地, 当单用孟鲁司特钠时, 孟鲁司特钠组 BALF 中巨噬细胞 数与哮喘模型组 BALF 中巨噬细胞数比较不具有显著性 (P 0.05), 而联用他汀类药物时, 大鼠 BALF 中巨噬细胞数比较孟鲁司特钠组 BALF 中的巨噬细胞数有显著性 (P 0.05), 说 明, 孟鲁司特钠和他汀类药物复方除了能够协同降低小鼠 BALF 中的嗜酸性粒细胞、 淋巴细 胞、 中性粒细胞数外, 更能够出人意料的产生更好的降低 BALF 巨噬细胞数的效果。 说 明 书 CN 102274515 A 。