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1、10申请公布号CN104098537A43申请公布日20141015CN104098537A21申请号201410251979X22申请日20091120200910191545420091120C07D309/3020060171申请人北大医药股份有限公司地址401121重庆市渝北区洪湖东路9号财富大厦B座19楼申请人北大医疗产业集团有限公司北大方正集团有限公司72发明人马德银贺清凯张运辉74专利代理机构北京英赛嘉华知识产权代理有限责任公司11204代理人王达佐安佳宁54发明名称制备他汀类化合物的内酯化方法57摘要本发明涉及制备他汀类化合物的内酯化方法，包括在适宜溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸。
2、催化剂及脱水剂并存条件下，式化合物的内酯化步骤，其中R1为氢原子或甲基，Z为氢、铵或阳离子，首先内酯化试剂磺酸或卤代乙酸，与式化合物中的阳离子形成磺酸盐或卤代乙酸盐，获游离二羟基酸，再在脱水剂存在下脱水成内酯化物，然后将内酯化物制备成结晶的步骤。62分案原申请数据51INTCL权利要求书2页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页10申请公布号CN104098537ACN104098537A1/2页21一种制备式化合物的方法，步骤包括1在适宜溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸及其混合物催化剂和脱水剂并存条件下，使式化合物内酯化成式化合物，其中式化合物的内酯化。
3、无需在加热条件下进行，式内酯化合物是通过从反应介质中滤除脱水剂后，蒸去反应介质加以分离获得；2将内酯产物结晶；其中Z是铵，R1是H或CH3，其中内酯化催化剂是有机磺酸、卤代乙酸或它们的混合物；其中有机磺酸是含结晶水的，选自对甲苯磺酸、苯磺酸或它们的混合物；卤代乙酸选自三氟乙酸、氯乙酸或二氯乙酸，所述脱水剂选自硫酸镁。2根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是当Z为铵时，有机磺酸或卤代乙酸首先中和式化合物中的铵成磺酸盐或卤代乙酸盐，使游离成二羟基酸，二羟基酸再经催化脱水，闭环成内酯；有机磺酸或卤代乙酸催化剂与式化合物的摩尔比为101105。3根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是脱水剂的用。
4、量范围是每1摩尔式化合物用052摩尔的脱水剂。4根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是所述适宜溶剂是惰性、与水不溶的烃类，选自苯、甲苯或卤代烃；其中卤代烃选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或它们按任意比例组成的混合物。5根据权利要求1的制备化合物的方法，其特征是步骤2内酯产物结晶过程中采用的结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、正己烷、环己烷、甲苯、醋酸异丙酯、乙腈或丙酮中的至少一种。6根据权利要求5所述的制备化合物的方法，其特征是相对于1重量份的式化合物，使用的结晶溶剂是由810体积份的水和810体积份的乙醇的混合溶剂；或使用的权利要求书CN104098537A2/2页3结晶溶剂是由23体积份的甲苯和1。
5、921体积份的环己烷的混合溶剂。7根据权利要求1的制备化合物的方法，步骤2的结晶过程在1050温度范围内进行。权利要求书CN104098537A1/6页4制备他汀类化合物的内酯化方法0001本申请是2009年11月20日提交的发明名称为“制备他汀类化合物的内酯化方法”的第2009101915454号中国发明专利申请的分案申请。技术领域0002本发明涉及制备他汀类化合物的内酯化方法，特别是高产率制备辛伐他汀。此方法包括在适宜的溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸催化剂及脱水剂并存条件下，使二羟基辛伐开环酸及其衍生物内酯化，然后将内酯化产物制成结晶的步骤。背景技术0003高胆固醇血症被认为是造成缺血性心血。
6、管疾病，如动脉硬化等最主要的危险因素。辛伐他汀因抑制胆固醇生物合成的HMGCOA还原酯，使内胆固醇合成减少，而被广泛用作降低胆固醇的药物。这种被称为他汀类STATINS的化合物是以一种开环结构二羟基酸的形式存在，如式所示；或以一种内酯形式存在，如式所示。00040005其中Z表示H、铵或金属阳离子，R1是CH30006他汀STATINS被认为在二羟基酸的形式下具有生理学活性，但通常以内酯的形式被患者服用。因此有必要开发一种高效方法来进行内酯化反应。内酯化过程是一个平衡过程，为获取高产率内酯化产物应用特定的方法使平衡向内酯生成方向移动，如下式所示0007说明书CN104098537A2/6页50。
7、008已知一种在二羟基酸内酯化期间用物理方法除去所产生的水，例如共沸蒸馏，将二羟基酸和/或其铵盐在合适的溶剂中如甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、环己烷、二甲苯中加热至其沸点，首先蒸出低沸点溶剂和水的共沸物，使反应平衡转向内酯的形成。二羟基酸在高温下内酯化反应可通过向热的反应溶剂中通入惰性气体流来提高除去水或氨的速度。该方法如US4444784、US4582915、US4820850、US6307066B1、US6797381B2和许多其他专利中公开的都是用共沸蒸馏或氮吹扫从反应混合物中除去水和氨而完成。0009上述方法为使反应彻底都具有高温和反应时间长的缺点，但二羟基酸对热敏感，高温和时间延长，反应。
8、产物内酯的3羟基会与游离二羟基酸进一步酯化，形成杂质二聚体，使副产物增加，内酯总产量及纯度都会降低，而药学上可接受的辛伐他汀质量规定二聚体应02。为减少二聚体，需将反应混合物高度稀释，但稀释对反应速度不利，亦不利于工业规模生产。0010US4916239公开另一种制备内酯过程，在与水可混溶的溶剂中特别是醋酸介质强酸催化剂将二羟基酸或盐转化为内酯，在一定反应周期后，向反应混合物中加适量水，使不溶于水的内酯分离出来。由此移动溶液的平衡，生成后续的内酯，该法不需高温，降低了杂质，尤其是二聚体。但这种方法中强酸如甲磺酸、硫酸、三氟醋酸和类似酸要1215摩尔，需大量强碱中和及后处理，不适工业规模生产且对。
9、环境有害。为完成内酯化，必须补加额外的水，导致已形成的晶体上进一步结晶，使内酯结构不均质，降低纯度。同时过快或过早加水，使水用量不当，反应不彻底，反应过程和后处理延长，达912小时，降低了生产效率。0011US5393893是在可溶内酯的有机溶剂和含水酸的两相体系中内酯化，将反应生成的水从含内酯的有机层转移至水层中，反复分去水层，反应得以完成，操作较繁琐。0012US5917058阐明了一种内酯化方法，二羟基酸或盐在3540下与乙酸介质反应，反应时间57小时，不用酸催化，且省去了除水和氨的步骤，然后加入包括水，正己烷、环己烷等不溶的溶剂以生成内酯。但该法醋酸用量比反应物大37倍，需碱中和生成中。
10、性盐乙酸铵保留在内酯产品中，需重结晶。同时以乙酸作溶剂，内酯环上的3羟基在加热的酸性条件下，可脱水形成额外的杂质，且该杂质在重结晶时不易除去，降低了内酯的纯度及产量。0013US6562984提出了在CH2CL2溶剂中内酯化试剂甲磺酸与二羟基酸或盐在内酯化过程中释放出的水形成水合的配合物，且水合的配合物在溶剂中基本不溶，可以过滤除去。该法需严格无水操作，溶剂CH2CL2用前需经无水处理，试剂需无水甲磺酸，反应时需用CACL2干燥管隔绝并吸收空气中水分，还需通N2保护，设备操作要求高。反应后生成的副产物甲磺酸铵与水的配合物较粘稠，难于过滤，对环境和操作有一定影响。发明内容0014本发明的目的是提。
11、他汀类化合物又一内酯化方法，能够避免内酯化过程中的高温、反应时间过长、较繁锁的后处理及设备和操作的过高要求，排除上述方法的不足，利用酯合成酸催化机理，结合辛伐他汀侧链合成法中由三醇酸在对甲苯磺酸催化下分别在CH2CL2、乙酸乙酯中高产率的内酯化形成二醇内酯的方法，US6833461B收率为97，WO2005/077928收率为99，US7528265B2收率为98。该法便于实施，为安全有效的工说明书CN104098537A3/6页6业化生产方法。0015该方法的步骤包括1在适宜溶剂中，在有机磺酸或卤代乙酸及其混合物催化剂和脱水剂并存条件下，使式化合物内酯化成式化合物，其中式化合物的内酯化无需在。
12、加热条件下进行，式内酯化合物是通过从反应介质中滤除脱水剂后，蒸去反应介质加以分离获得；2将内酯产物结晶；00160017其中是，铵或金属阳离子。0018上述内酯化催化剂是有机磺酸、卤代乙酸或它们的混合物；其中有机磺酸是含结晶水的或无水的有机磺酸，选自甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或它们的混合物，优选对甲苯磺酸；卤代乙酸选自三氟乙酸、氯乙酸或二氯乙酸，优选三氟乙酸。0019内酯化过程中通过加入有结晶水或无水磺酸及卤代乙酸，首先中和铵盐使成开环二羟基酸，再经催化使二羟基酸闭环成内酯。0020当Z为铵或金属阳离子时，有机磺酸或卤代乙酸首先中和式化合物中的铵或金属阳离子成磺酸盐或卤代乙酸盐，使游离成二羟基。
13、酸，二羟基酸再经催化脱水，闭环成内酯；因而有机磺酸或卤代乙酸催化剂既是中和剂，又是催化剂。有机磺酸或卤代乙酸催化剂与式化合物的摩尔比为101105摩尔。0021说明书CN104098537A4/6页70022其中内酯化试剂与式化合物内酯化为式化合物，释放出的水用脱水剂除去，反应毕，脱水剂经过滤，从反应介质中分离出式化合物。0023本发明的脱水剂可以是硫酸镁、硫酸钠、氯化钙、分子筛等，优选无水硫酸镁。0024平衡反应中生成的水用脱水剂除去，使反应更加完全，反应时间缩短，减少了副反应，脱水剂的用量范围是每1摩尔式化合物用052摩尔的脱水剂。0025脱水剂的应用拓宽了内酯化试剂及催化剂的选择范围，即。
14、可以选用无水或含结晶水的有机磺酸。0026上述适宜溶剂即反应溶剂可以是惰性溶剂，优选水不溶溶剂，内酯产物在其中可充分溶解，脱水剂经脱水在内酯化反应结束后，经过滤从反应溶剂中除去。0027溶剂优选是无水的，适宜的溶剂为烃类如苯、甲苯、或氯代烃例如二氯甲烷、二氯乙烷，氯仿，以及乙酸乙酯，乙酸异丙酯。上述溶剂可简单蒸馏回收，降低成本，其中优选二氯甲烷。0028反应温度基本上为环境温度，不需在氮气下，亦不需干燥管隔绝，空气中的湿气。0029反应时间取决于酸的用量及活性，反应时间一般在2小时内，优选115小时。反应毕，用计算量的碱NAHCO3中和过量的酸，随后过滤除去脱水剂。也可用碱水萃取，洗出水溶性铵。
15、盐，有机层中含生成的内酯。通过蒸干溶剂获内酯，常压蒸馏法能更多地回收溶剂。0030内酯经适当方法纯化得到要求的纯度。如从溶剂体系中结晶，结晶溶剂可以是水、甲醇、乙醇、正己烷、环己烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯，乙腈，丙酮、二氯乙烷、氯仿或含一种以上的这些溶剂的混合溶剂，优选乙醇与水或甲苯与环己烷形成的混合溶剂。0031优选重结晶溶剂与二羟基化合物他汀的配比是二羟基化合物他汀乙醇水1810810或二羟基化合物他汀甲苯环己烷1231921。0032混合溶剂乙醇/水或甲苯/环己烷结晶过程优选温度为1050。0033本发明避免了内酯化过程中的高温、反应时间过长、较繁锁的后处理及设备和操作的过高要求，便于实施。
16、，为安全有效的工业化生产方法。本发明方法制备的辛伐他汀质量达到EP、USP药典标准或客户要求。具体实施方式0034实施例100351L反应瓶中，加入辛伐铵盐100G、二氯甲烷800ML、对甲苯磺酸一水合物432G及无水硫酸镁20G，1520搅拌反应，约3090分钟，TLC监测反应终点。然后在反应混合物中加碳酸氢钠06G及活性炭10G，搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷洗涤，常压蒸溶剂至说明书CN104098537A5/6页845，减压抽除残留溶剂，再将环己烷800ML加入剩余物中，加热至50，搅匀，放置，冷却、析晶，过滤，50干燥1小时，获粗品。0036将粗品用乙醇700ML热溶后，加活性炭5G脱色。
17、30分钟，过滤，滤饼用乙醇100ML洗涤，滤液升温至50，加去离子水800ML，渐冷却至10，2小时后过滤，乙醇水11100ML洗涤，干燥后获辛伐他汀831G，收率9008，含量9945，二聚体009HPLC。0037实施例200381L反应瓶中，加入辛伐铵盐100G，二氯甲烷800ML，苯磺酸1水合物42G及无水硫酸镁40G，1520搅拌反应，约3090分钟，TLC监测反应终点。然后在反应混合物中加碳酸氢钠06G及活性炭10G搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷洗涤，常压蒸溶剂至45，减压抽除残留溶剂，再将环己烷800ML加入剩余物中，加热至50，搅匀，放置冷却、析晶，过滤，50干燥1小时，获粗品。。
18、0039将粗品用乙醇700ML热溶后，加活性炭5G脱色30分钟，过滤，滤饼乙醇100ML洗涤，滤液升温至50，加去离子水800ML，渐冷却至10，2小时后过滤，用乙醇水11100ML洗涤，经干燥后获辛伐他汀819G，收率8878，含量9936，二聚体012。0040实施例300411L反应瓶中，加入辛伐铵盐100G，氯仿600ML及无水硫酸镁15G，1520下在3050分钟内滴加219G甲磺酸/200ML氯仿液。保温反应，TLC监测反应终点。然后在反应混合物中加碳酸氢钠06G及活性炭10G，搅拌30分钟，过滤，氯仿洗涤，减压蒸出氯仿至干。随后将环己烷800ML加入剩余物中，加热至50，搅匀，放。
19、置，冷却、析晶，过滤，滤饼干燥1小时后，获粗品。0042将粗品用乙醇700ML热溶后，加活性炭5G脱色30分钟，过滤，滤饼乙醇100ML洗涤，滤液加去离子水800ML，升温至50，渐冷却至10，待析晶完全后，过滤，乙醇水11100ML洗涤，干燥后获辛伐他汀815G，收率8833，含量9938，二聚体010。0043实施例400441L反应瓶中，加辛伐铵盐100G，氯仿800ML，对甲苯磺酸一水合物432G，无水硫酸镁20G，于1520下搅拌反应约3090分钟，TCL监测反应终点。随后按实施例3所述相同过程，结果得到辛伐他汀802G，收率8693，含量9948，二聚物014。0045实施例500。
20、461L反应瓶中，加入辛伐铵盐100G二氯甲烷600ML及无水硫酸镁15G，于1520下在3050分钟内滴加259G三氟乙酸/200ML二氯甲烷液。保温反应，TLC监测反应终点。然后加碳酸氢钠06G及活性炭10G，搅拌30分钟，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，常压蒸溶剂至45，减压抽除残留溶剂，再加环己烷800ML至剩余物中，加热至50，搅匀，放置冷却、析晶，过滤，滤饼经干燥获粗品。0047将粗品用乙醇700ML热溶后，加活性炭5G搅拌30分钟，过滤，乙醇100ML洗涤，加去离子水800ML，升温至50，混匀，渐冷至10，待析晶完全后，过滤，滤饼用乙醇水11100ML洗涤，抽干，经干燥获辛伐他汀80。
21、9G，收率8769，含量9952，二聚体007。0048实施例6说明书CN104098537A6/6页900491L反应瓶中，加辛伐铵盐100G，二氯甲烷600ML及无水硫酸镁15G，1520下在3050分钟内滴加293G二氯乙酸/200ML二氯甲烷液，保温反应，TLC监测反应终点。随后按实施例5所述相同过程，结果得到辛伐他汀803G，收率8704，含量994，二聚体006。0050实施例700511L反应瓶中，加辛伐铵盐100G，二氯甲烷800ML，氯乙酸215G及无水硫酸镁15G，室温搅拌反应，TLC监测反应终点。按照实施例5所述相同过程，结果得到辛伐他汀792G，收率8585，含量9922，二聚体013。说明书CN104098537A。