造影剂的制备方法 本发明涉及一种制备碘化X-射线造影剂，尤其是非离子N-烷基化-酰氨基-三碘苯基化合物，如碘海醇、碘克沙醇(iodixanol)、碘喷托(iopentol)和碘克西蓝(ioXilan)的方法。
在过去的二十年中，非离子碘化的X-射线造影剂已取得了重大的商业成功，因此，提高其生产效率极为重要。
生产非离子造影剂包括化学药品的制备(称为初级生产)，以及接着的配制成药品产品(称为二级生产)。通常通过多步化学合成制备药品，并在配制之前将其彻底纯化。对于任何商业药品，优化产率，生产时间和对昂贵设备的需求均非常重要。所有这些参数取决于化学反应条件和各步骤之间的后处理(Work-up)。整个合成步骤的数目当然极为重要，并且以保持终产物足够的质量和产率为条件，要是可以省略各生产步骤之间的处理步骤，则可获得效率的显著提高。
省略两个步骤之间后处理指在从前面步骤产生的粗反应溶液中进行第二个步骤。潜在的主要优点包括：
-较高产率(避免后处理中的中间产物的损失)；
-省去中间产物的分离、纯化、干燥和分析；
-显著减少对设备的需求(如反应器、过滤器、干燥器等)；和
-显著减少工艺时间。
尽管这些潜在的优点，在实践中，中间产物通常在连续反应步骤中出现。其原因通常包括反应有可能带有杂质以及第一反应的最佳溶剂通常与第二反应的不同。
目前一些非离子X-射线造影剂的多级制备需要连续酰化和N-烷基化反应。因此，如在制备碘海醇中(如在SE-7706792-4和Gulbrandsen的Kjemi号6/90,6-8页中所描述的)，5-氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘邻苯二酰胺(下文称为5-Amine)被乙酰化产生5-乙酰氨基-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘邻苯二酰胺(下文称为5-Acetamide)，接着它被N-烷基化产生5-[N-(2,3-二羟基丙基)-乙酰氨基]-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘邻苯二酰胺(碘海醇)。
类似地，在如NO-160918中描述的碘喷托的制备中，5-Amine被乙酰化产生5-Acetamide，该5-Acetamide被N-烷基化产生5-[N-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-乙酰氨基]-N,N′-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘邻苯二酰胺(碘喷托)。
在如NO-161368中描述的碘克沙醇地制备中，5-Amine被乙酰化产生5-Acetamide，该5-Acetamide接着与双功能烷基化试剂，即偶合剂反应产生1,3-双(乙酰氨基)-N,N′-双[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘苯基]-2-羟基丙烷(碘克沙醇)。
在上述碘海醇的制备中，在存在催化量的硫酸时，在乙酸酐中进行酰化，接着浓缩并加入甲醇。之后，加入水和氢氧化钠(至pH10-11)，进行4-5小时碱水解(以除去O-酰基)，通过冷却和用盐酸中和从反应混合物中分离5-Acetamide。过滤沉淀的5-Acetamide，用水洗涤并干燥。然后，将5-Acetamide溶解在丙二醇中，加入甲醇钠，反萃取出产生的甲醇，加入N-烷基化试剂(1-氯-2,3-丙二醇)。在完成N-烷基化反应后，将反应混合物蒸发至干燥，进行进一步的纯化步骤(包括从另一种溶剂丁醇中结晶)以产生适宜用于二级生产形式的纯化的碘海醇。
NO-160918中对碘喷托的制备所描述的将5-Amine酰化为5-Acetamide与在存在催化量的对甲苯磺酸下，在乙酸酐中将5-Amine酰化类似。反应混合物冷却后，形成沉淀，过滤沉淀，并将其悬浮在甲醇和水的混合物中，碱性条件下(pH11.5)水解。在冷却至室温后，过滤5-Acetamide产物，用HCl中和并进一步冷却至3℃。用水洗涤5-Acetamide，在悬浮于丙二醇之前干燥。加入氢氧化钠，并当所有固体物溶解后，加入N-烷基化试剂(本文为1-氯-3-甲氧基-2-丙醇)。在结束烷基化作用后，在获得令人满意的纯化的碘喷托之前，还需要一些纯化步骤。
对于NO-161368中描述的碘克沙醇的合成，制备5-Acetamide，并如对上面碘喷托所描述的进行处理。然后，将其悬浮在水中，加入氢氧化钠将其溶解于其中。接着，加入N-烷基化试剂、偶合剂表氯醇。反应完成后，将其用稀释的盐酸猝灭，进行进一步的纯化步骤以获得令人满意的纯化的碘克沙醇。
现已出乎意料地发现，可以避免N-烷基化作用之前的5-Acetamide的后处理(work-up)，而酰化、N-烷基化产物的产率或纯度的损失并没达到不可接受的程度且该产品纯化步骤的也并不过度复杂。
因此，从一方面来看，本发明提供一种通过液相酰化和随后N烷基化相应的氨基苯基羧酸(或羧酸衍生物)来制备N-烷基酰基氨基苯基羧酸或羧酸衍生物的方法，特征在于通过向含有酰化作用反应产物的溶液中加入烷基化试剂来完成所述N-烷基化作用，其中该酰化作用反应产物为在液相酰化作用中仍存在于溶液中的那些物质。
从另一方面来看，本发明提供一种制备N-烷基酰基氨基苯基羧酸化合物或羧酸衍生物的方法，包括在液相中酰化氨基苯基羧酸(或羧酸衍生物)，将酰化产物碱水解以从N-酰基-氨基中间产物中除去O-酰基基团，并保持液相为碱性pH,N-烷基化N-酰基氨基中间产物。
在本发明的方法中，氨基苯基羧酸或羧酸衍生物的起始产物优选为在苯环上具有总共3个氨基和羧基基团的化合物，如氨基间苯二酸或其衍生物或二氨基苯甲酸或其衍生物。羧酸衍生物指例如盐、酯或酰胺，例如CONHR*或COOR*基团，其中R*任选为羟基化的烷基，优选任意羟基化的C1-6烷基。进一步，起始化合物优选为三碘苯基化合物，特别是烷基氨基羰基三碘苯基化合物，最特别是2,4,6-三碘-2,5-双(烷基氨基羰基)-苯胺，例如5-Amine。任何烷基氨基羰基基团的烷基部分将优选带有一个或多个羟基，通常含有多达6个，优选多达4个碳原子。
可使用任何常规酰化剂，例如乙酰化剂如酰基卤或较优选乙酸酐来完成起始化合物的酰化。
在通常为酸催化的酰化后，在例如pH 11-12下，将产物碱水解以除去不需要的O-酰基而不置换所需N-酰基基团。可用任何有机或无机碱进行碱水解，但优选使用无机碱，如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠来完成。
碱水解后，必要时，将溶液pH调至适宜于N-烷基化的碱值(通常在10-12范围内)，如果需要，在向反应混合物中加入烷基化试剂之前、期间或之后将另一种溶剂(例如低级醇，如C1-4醇，例如甲醇，任选与水一起)加入到反应混合物中，从而确保未分离的中间产物不沉淀出来。
因此，不同于以前的连续酰化和N-烷基化反应，将反应介质保持在碱性pH下，并在后面N-烷基化步骤之前，不从反应混合物中分离N-酰化产物(和副产品)。
用于不被分离的中间产物的N-烷基化的N-烷基化试剂可为任何能在酰基氨基氮上引入所需烷基基团(或所需基团的前体)的烷基化试剂。在希望酰基化、N-烷基化产物为二聚体(即含有两个碘苯基基团)时，烷基化试剂可为双功能偶合剂。
对于碘海醇的制备，1-卤-2,3-丙二醇(例如1-氯-2,3-丙二醇)和缩水甘油为优选的烷基化试剂。对于碘喷托的制备，优选1-卤-3-甲氧基-2-丙醇(例如1-氯-3-甲氧基丙醇)。对于碘克沙醇的制备，可使用偶合剂，如1,3-卤-2-丙醇或较优选表氯醇。
可通常通过用酸，例如HCl猝灭来终止烷基化反应，乙酰化、N-烷基化的产物还可通常通过从适宜的溶剂或溶剂混合物，例如一种或多种C1- 6醇中结晶来处理。
当N-烷基酰基氨基产物为产物，如碘海醇、碘喷托或碘克沙醇时，该后处理(Work-up)产生可用于二级生产X-射线造影剂的产物。然而，对于其它终产物，该产物可被用作其它合成步骤，如非离子X-射线造影剂的初级生产的起始物。
因此，本发明的方法使得能以一釜合成(one-pot synthesis)来完成N-酰化和N-烷基化，从而在没有产率的过度损失下实现设备、时间和原料的节约，并且出乎意料地以可与当中间产物和终产物均经历后处理(work-up)阶段时得到的那些相比或更好的纯度水平完成终产物的纯化。
本发明方法尤其可用于制备下面N-烷基酰基氨基苯基X-射线造影剂：碘美普尔(iomeprol)、碘佛醇(ioversol)、碘克西蓝、碘曲仑(iotrolan)、碘格利酸盐(ioxaglate)、碘西醇(iodecimol)、2-碘吡醇、2-碘哌醇、碘海醇、碘喷托、碘克沙醇和Schering产品BP6和BP8。
现将参考下面非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1
混合5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(388g)，乙酸酐(838g)和对甲苯磺酸(2g)，加热回流1.5小时，然后减压浓缩至高粘性溶液。向溶液中分数批加入甲醇(44g)，然后加入最后一批甲醇(266g)，其中在每次加入之间进行常压蒸馏。55℃搅拌过夜之前，加入少量蒸馏水(40ml)。
约30℃下，将如上所述制备的一部分溶液(490ml)加入到套层反应器中，并以150rpm的速度搅拌。用氢氧化钠水溶液(50％w/v,190ml)将pH升至约12。将1-氯-2,3-丙二醇(49g)加入到溶液中，用氢氧化钠(50w/v％,25ml)将pH进一步调至约11.5。在反应的第一个24小时中，另外加入少量的1-氯-2,3-丙二醇(总共6ml)。在99小时的全部反应时间后，将溶液通过反相HPLC(水/乙晴作为洗脱液)分析，得到下面结果：
碘海醇 94.4％
5-Acetamide 1.9％
5-Amine 0.6％
其它杂质 3.1％
实施例2
混合5-氨基-N,N’-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺(388g)，乙酸酐(838g)和对甲苯磺酸(2g)，在减压浓缩至高粘性溶液前，加热回流1.5小时。向溶液中分数批加入甲醇(44g)，然后加入最后一批甲醇(266g)，其中在每次加入之间进行常压蒸馏。55℃搅拌过夜之前，加入少量蒸馏水(40ml)。
约35℃下，将如上所述制备的一部分溶液(490ml)加入到套层反应器中，并以150rpm的速度搅拌。用氢氧化钠水溶(50％w/v,200ml)将pH升至约12。另外加入氢氧化钠溶液(10ml)和1-氯-3-甲氧基-2-丙醇(42g)，用少量氢氧化钠溶液将pH调回约12。在反应2,3,4,5和6小时后，进一步再加入1-氯-3-甲氧基-2-丙醇(总共21g)。在53小时的全部反应时间后，将混合物通过反相HPLC(水/乙晴作为洗脱液)分析，得到下面结果：
碘海醇 91.4％
5-Acetamide 1.6％
5-Amine 0.3％
其它杂质 6.8％