一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法.pdf

本发明涉及一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，步骤为：a)将任意晶型阿托伐他汀钙溶解于有机溶剂中形成溶液，b)将溶液通过真空蒸发、喷雾干燥或加热鼓风干燥手段除去有机溶剂，从而得到无定形阿托伐他汀钙，本发明产品具有可变的溶解特性和可变的生物可利用性，收率高、纯度高，并具有良好的可流动性。

1、  一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：包括如下步骤：
a)将任意晶型的阿托伐他汀钙溶解于有机溶剂中形成一种溶液；
b)将溶液通过蒸馏干燥的方法除去有机溶剂，得到固体无定形阿托伐他汀钙。

2、  根据权利要求1所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：步骤a)中所述的有机溶剂选自非羟基溶剂或低分子量醇类。

3、  根据权利要求2所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇。

4、  根据权利要求1所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：步骤b)所述的除去有机溶剂的方法有：普通蒸馏，减压蒸馏，真空干燥，喷雾干燥、鼓风干燥。

5、  根据权利要求1或4所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：所述步骤b)中蒸馏干燥无定形阿托伐他汀钙的温度是25℃～50℃。

6、  根据权利要求1所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：步骤b)所述的固体无定形阿托伐他汀钙为泡状脆性固体，经机械搅拌、氮气枪、机械工具破碎即可得到流动性较好的颗粒状无定形阿托伐他汀钙。

7、  根据权利要求1所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：步骤a)中所述的溶液的浓度为1g阿托伐他汀钙溶于4ml～16ml的有机溶剂中。

8、  根据权利要求1或7所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：阿托伐他汀钙的溶解温度是20℃～50℃。

9、  根据权利要求1所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：制备的无定形阿托伐他汀钙中含有0.5％w/w以下的溶剂残留量。

10、  根据权利要求1所述的一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法，其特征在于：无定形阿托伐他汀钙的收率为90％以上。

一种制备无定形阿托伐他汀钙的方法
技术领域：
本发明属于化学制剂技术领域，特别涉及一种通过溶剂溶解阿托伐他汀钙并除去溶剂从而形成无定形阿托伐他汀钙的制备方法。
背景技术：
阿托伐他汀钙是一种合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，他用来治疗高血脂症和高胆固醇症，其结构式为：

在现有技术中，公开了四种阿托伐他汀钙的不同晶型。WO97/03958公开了阿托伐他汀钙的晶型III；WO97/03959公开了阿托伐他汀钙的晶型I、II和IV。与结晶型态相比，无定形的阿托伐他汀钙有众多优点：他具有可变的溶解特性，和在一些情况下的可变的生物可利用性。在某些情况下，某些生物可利用性特征比晶型阿托伐他汀钙更为优选。基于此原因，需要能够制备无定形阿托伐他汀钙的方法。
发明内容：
本发明的目的在于针对现有技术的不足而提供一种制备高纯度、均匀无定形阿托伐他汀钙的方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
a.将任意晶型阿托伐他汀钙溶于有机溶剂中，该有机溶剂选自非羟基溶剂或低分子量醇类。该方法包括在加热20～50℃下充分搅拌的条件下在上述溶剂中溶解阿托伐他汀钙。
四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇可用作非羟基溶剂或低分子量醇类的纯溶剂，优选使用四氢呋喃、甲醇。
b.从溶有阿托伐他汀钙的上述溶剂中除去溶剂后，将简单且可重复的得到均匀的无定型阿托伐他汀钙。
除去溶剂的方法是通过真空蒸发、喷雾干燥或者加热鼓风干燥。所得泡状脆性固体，经机械搅拌、氮气枪、机械工具破碎即可得到流动性较好的颗粒状无定形阿托伐他汀钙。
真空蒸发温度为25℃～50℃，压力10～100Torr，其中，步骤a)中所述的溶液的浓度为1g阿托伐他汀钙溶于4ml～16ml的有机溶剂中，制备的无定形阿托伐他汀钙中含有0.5％w/w以下的溶剂残留量，本发明的产品收率在90％以上。
本发明有益效果为：本发明将结晶阿托伐他汀钙溶解于有机溶剂中形成溶液，通过真空蒸发、喷雾干燥或者加热鼓风干燥的手段除去溶剂，从而得到无定形阿托伐他汀钙，本发明产品具有可变的溶解特性和可变的生物可利用性，收率高、纯度高，具有良好的可流动性。
附图说明：
图1是本发明无定形阿托伐他汀钙产品的X射线粉末衍射图。
具体实施方式：
以下所述实施例详细的说明了本发明，并不是把本发明的保护范围限制在以下实施例。
实施例1：
将1g阿托伐他汀钙溶于10mL四氢呋喃中，得到澄清透明的溶液。在45℃，约100Torr压力下蒸干溶剂，得到泡状固体。在同样减压条件下继续蒸干溶剂残留，约需10h，机械搅碎，得到0.98g无定型阿托伐他汀钙，收率98.0％。四氢呋喃溶剂残留量0.05％w/w。
实施例2
在20mL四氢呋喃中加入5g阿托伐他汀钙，搅拌并加热至45℃，直至得到澄清透明的溶液。在45℃，约10Torr压力下蒸干溶剂，得到泡状固体。机械搅拌使其破碎，得颗粒状固体出料。在50℃下鼓风干燥该固体12小时，得到4.90g无定形阿托伐他汀钙，收率98.0％。四氢呋喃溶剂残留量0.03％w/w。
实施例3
在40mL甲醇中加入5g阿托伐他汀钙，搅拌并加热至40℃，直至得到澄清透明的溶液。在25℃，约30Torr压力下蒸干溶剂，得到泡状固体。继续蒸干溶剂残留。氮气枪使其破碎，得颗粒状固体，出料，得到4.90g无定形阿托伐他汀钙，收率98.0％。甲醇溶剂残留量0.3％w/w。
实施例4
在80mL 2-甲基四氢呋喃中加入5g阿托伐他汀钙，搅拌并加热至50℃，直至得到澄清透明的溶液。在45℃，约50Torr压力下蒸干溶剂，得到泡状固体。机械搅拌使其破碎，得颗粒状固体出料。在50℃下鼓风干燥该固体12小时，得到4.80g无定形阿托伐他汀钙，收率96.0％。
实施例5
在500mL甲醇中加入100g阿托伐他汀钙，搅拌并加热至40℃，直至得到澄清透明的溶液。在35℃，约30Torr压力下蒸干溶剂，得到泡状固体。继续蒸干溶剂残留。氮气枪、机械搅拌使其破碎，得颗粒状固体，出料，在50℃下鼓风干燥该固体24小时。得到95g无定形阿托伐他汀钙，收率95.0％。甲醇溶剂残留量0.2％w/w。
以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。