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1、(10)申请公布号 CN 104138363 A (43)申请公布日 2014.11.12 CN 104138363 A (21)申请号 201410407108.2 (22)申请日 2014.08.18 A61K 9/24(2006.01) A61K 31/4422(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 济南利民制药有限责任公司 地址 250200 山东省济南市章丘市明水城东 (72)发明人 秦怀国 樊。
2、若男 曹悦兴 (74)专利代理机构 济南诚智商标专利事务所有 限公司 37105 代理人 韩百翠 (54) 发明名称 一种硝苯地平缓释片及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种硝苯地平缓释片及其制备 方法。 它为双层片， 所述外层片由下述原料经直接 粉末压片法制得 ： 硝苯地平、 微晶纤维素、 喷雾干 燥乳糖、 十二烷基硫酸钠、 共聚维酮、 微粉硅胶、 硬 脂酸镁 ； 所述内层片由下述原料制得 ： 硝苯地平、 乳糖、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 海藻酸钠、 海藻酸 钾、 聚维酮、 PEG6000、 聚乙烯吡咯烷酮、 硬脂酸镁 ； 将硝苯地平、 聚维酮和 PEG6000 经溶剂蒸发法制 备。
3、成硝苯地平分散体， 然后与其它原料通过湿法 制粒制成内层片。本发明的外层片采用直接粉末 压片法制片崩解度高， 在短时间内迅速达到需要 的血药浓度 ； 内层片通过羟丙纤维素、 海藻酸钠 和海藻酸钾进行复配作为凝胶缓释骨架， 能保证 在 24h 内完全释放。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104138363 A CN 104138363 A 1/1 页 2 1. 一种硝苯地平缓释片， 其特征是， 它为双层片， 所述外层片由下述重量份的原料经直接粉末压片法制。
4、得 ： 硝苯地平 5、 微晶纤维素 8-12、 喷雾干燥乳糖 28-32、 十二烷基硫酸钠 0.15-0.25、 共聚维酮 1.5-2.5、 微粉硅胶 0.8-1.2、 硬脂酸镁 0.1-0.3 ； 所述硝苯地平过 200 目筛 ； 所述内层片由下述重量份的原料制得 ： 硝苯地平 15、 乳糖 90-110、 预胶化淀粉 40-50、 羟丙纤维素8-12、 海藻酸钠8-12、 海藻酸钾8-12、 聚维酮18-22、 PEG60001.5-2.5、 聚乙烯吡 咯烷酮1.8-2.2、 硬脂酸镁1.2-1.8 ； 将硝苯地平、 聚维酮和PEG6000经溶剂蒸发法制备成硝 苯地平分散体， 然后与其它原。
5、料通过湿法制粒制成内层片。 2. 如权利要求 1 所述的一种硝苯地平缓释片， 其特征是， 以制成 1000 片的硝苯地平缓 释片计， 所述外层片由下述重量的原料制成 ： 硝苯地平 5g、 微晶纤维素 10g、 喷雾干燥乳糖 30g、 十二烷基硫酸钠 0.2g、 共聚维酮 2.0g、 微粉硅胶 1.0g、 硬脂酸镁 0.2g ； 所述内层片由下述重量的原料制成 ： 硝苯地平 15g、 乳糖 100g、 预胶化淀粉 45g、 羟丙纤 维素 10g、 海藻酸钠 10g、 海藻酸钾 10g、 聚维酮 20g、 PEG6000 2g、 聚乙烯吡咯烷酮 2.0g、 硬 脂酸镁 1.5g。 3. 权利要求 。
6、1 或 2 所述的硝苯地平缓释片的制备方法， 其特征是， (1) 外层片的粉末制备 ： 将微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖、 共聚维酮、 硬脂酸镁和微粉硅胶均粉碎至过 80 目筛， 备 用 ； 将硝苯地平和十二烷基硫酸钠混合均匀， 粉碎至过 200 目筛， 然后加入微晶纤维素、 喷 雾干燥乳糖和共聚维酮充分混匀 ； 最后加入硬脂酸镁和微粉硅胶， 进一步混合均匀， 备用 ； (2) 内层片的颗粒制备 ： a. 制备硝苯地平分散体 ： 将硝苯地平、 聚维酮和 PEG6000 粉碎至过 100 目筛， 搅拌状态 下溶于无水乙醇中 ； 蒸发掉溶剂， 经真空干燥后经粉碎、 研磨至 100 目筛 ； b. 将乳。
7、糖、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾均粉碎至过 80 目筛， 备用 ； 将聚乙烯吡咯烷酮溶于 20-30 倍质量的 70乙醇溶液中备用 ； c. 将硝苯地平分散体、 乳糖、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾混合均匀， 加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材， 20# 尼龙筛制粒 ； d.605条件下将湿颗粒烘干至颗粒水分为 2 5； 干颗粒中加入硬脂酸镁， 16# 尼 龙筛整粒， 混合均匀。 (3) 将步骤 (1) 制备的粉末及步骤 (2) 制备的颗粒在双层压片机上进行压片。 权 利 要 求 书 CN 104138363 A 2 1/6 页 3 一种硝苯地平缓释片及其。
8、制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 硝苯地平是第一代钙拮抗剂， 为抗高血压、 防治心绞痛药物， 由德国拜尔公司在 70 年代首次开发上市， 是 20 世纪 80 年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是 ： 起效快， 峰 / 谷比值高， 导致了神经体液活化。经多年临床使用， 该药的疗效得到了肯定， 硝苯地平 在价格上也占据了强有力的优势， 目前已成为目前临床上治疗高血压和心绞痛的首选药物 之一。 0003 自 80 年代以来， 经医疗实践证实 ： 硝苯地平普通制剂反射性引起心率加快， 激活 交感神经系统， 不利于心肌。
9、缺血和心力衰竭的控制， 而长效钙拮抗剂对缺血与衰竭的心肌 没有这些不良作用， 使用更为安全。因此， 硝苯地平普通制剂在国际上已被逐步淘汰， 取而 代之的是硝苯地平的长效缓控制剂产品。 这类新制剂采用了先进的控制释药速率的制剂工 艺， 在体内药物缓慢地释放， 血药浓度维护平衡， 峰谷现象减小， 副作用轻， 药效显著延长， 每日仅服一次， 故患者服药的顺应性提高。 0004 但是目前现有的硝苯地平缓释片大多存在以下问题 ： (1) 由于硝苯地平为难溶性 化合物， 在水中的溶解极小， 约为 10-12g/ml， 因此容易出现硝苯地平溶出速度过慢的问 题 ； (2) 在缓控的处理上， 某些缓控制剂存在。
10、释放速度过慢 (24h 内不能达到完全释放 )， 或 者是缓释不平稳， 缓释效果差的问题。 发明内容 0005 本发明克服了上述现有技术的不足， 提供了一种硝苯地平缓释片及其制备方法。 它的外层片释放速度快， 内层片释放速度平稳， 同时保证 24 小时内释放完毕。 0006 本发明的技术方案是 ： 一种硝苯地平缓释片， 其特征是， 它为双层片， 0007 所述外层片由下述重量份的原料经直接粉末压片法制得 ： 硝苯地平 (200 目 )5、 微 晶纤维素 8-12、 喷雾干燥乳糖 28-32、 十二烷基硫酸钠 0.15-0.25、 共聚维酮 1.5-2.5、 微粉 硅胶 0.8-1.2、 硬脂酸。
11、镁 0.1-0.3 ； 0008 所述内层片由下述重量份的原料制得 ： 硝苯地平 15、 乳糖 90-110、 预胶化 淀粉 40-50、 羟丙纤维素 (HPC)8-12、 海藻酸钠 8-12、 海藻酸钾 8-12、 聚维酮 18-22、 PEG60001.5-2.5、 聚乙烯吡咯烷酮 1.8-2.2、 硬脂酸镁 1.2-1.8 ； 将硝苯地平、 聚维酮和 PEG6000 经溶剂蒸发法制备成硝苯地平分散体， 然后与其它原料通过湿法制粒制成内层片。 0009 优选配比 ： 以制成 1000 片 ( 每片含硝苯地平 20mg) 的硝苯地平缓释片计， 0010 外层片 ： 硝苯地平 5g、 微晶纤维。
12、素 10g、 喷雾干燥乳糖 30g、 十二烷基硫酸钠 0.2g、 共聚维酮 2.0g、 微粉硅胶 1.0g、 硬脂酸镁 0.2g ； 0011 内层片 ： 硝苯地平 15g、 乳糖 100g、 预胶化淀粉 45g、 羟丙纤维素 (HPC)10g、 海藻酸 钠 10g、 海藻酸钾 10g、 聚维酮 20g、 PEG6000 2g、 聚乙烯吡咯烷酮 2.0g、 硬脂酸镁 1.5g。 说 明 书 CN 104138363 A 3 2/6 页 4 0012 制备方法 ： 0013 (1) 外层片的粉末制备 ： 0014 将微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖、 共聚维酮、 硬脂酸镁和微粉硅胶均粉碎至过 80 目。
13、 筛， 备用 ； 将硝苯地平和十二烷基硫酸钠混合均匀， 粉碎至过 200 目筛， 然后加入微晶纤维 素、 喷雾干燥乳糖和共聚维酮充分混匀 ； 最后加入硬脂酸镁和微粉硅胶， 进一步混合均匀， 备用 ； 0015 (2) 内层片的颗粒制备 ： 0016 a. 制备硝苯地平分散体 ： 将硝苯地平、 聚维酮和 PEG6000 粉碎至过 100 目筛， 搅拌 状态下溶于无水乙醇中 ； 蒸发掉溶剂， 经真空干燥后经粉碎、 研磨至 100 目筛 ； 0017 b. 将乳糖、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾均粉碎至过 80 目筛， 备 用 ； 将聚乙烯吡咯烷酮溶于 20-30 倍质量的 70乙。
14、醇溶液中备用 ； 0018 c. 将硝苯地平分散体、 乳糖、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾混合 均匀， 加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材， 20# 尼龙筛制粒 ； 0019 d.605条件下将湿颗粒烘干至颗粒水分为 2 5 ； 干颗粒中加入硬脂酸镁， 16# 尼龙筛整粒， 混合均匀。 0020 (3) 将步骤 (1) 制备的粉末及步骤 (2) 制备的颗粒在双层压片机上进行压片。取 30 片或 50 片加入干燥剂装入药瓶， 并对药瓶进行封口后瓶装。或者采用泡罩式包装、 窄条 式进行单剂量包装。 0021 本发明外层片中微晶纤维素具有较强的结合力和良好的可压性， 亦有干粘合剂之。
15、 称。喷雾干燥法制的乳糖为球形乳糖， 流动性及可压性好， 同时起到矫味作用。微粉硅胶具 有良好的助流性。采用 200 目的硝苯地平结合适量的十二烷基硫酸钠， 保证了硝苯地平具 有良好的溶解性， 十二烷基硫酸钠还可以增强片剂的强度及防止混合时的摩擦起电。共聚 维酮用作粘合剂， 硬脂酸镁具有优良的润滑性， 使压片片面光洁美观。 0022 本发明内层片中预胶化淀粉作为填充剂， 具有较好的流动性、 可压性、 自身润滑性 和干粘合性， 并具有较好的崩解作用 ； 乳糖作为主要的填充剂， 可压性好。本发明将羟丙纤 维素、 海藻酸钠和海藻酸钾进行复配， 作为亲水性凝胶骨架材料， 有效控制硝苯地平释放作 用， 。
16、使其在 24 内缓慢释放完毕。本发明以聚维酮和 PEG6000 通过溶剂蒸发法制备硝苯地平 分散体， 大大提高了硝苯地平的溶解度。 以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作为粘合剂， 使软材 适宜便于制粒和压片 ； 硬脂酸镁为片剂常用的润滑剂， 起到助流、 润滑作用。 0023 本发明以羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾进行复配， 作为亲水性凝胶骨架材料。 其中海藻酸钠的释药速度最快， 海藻酸钾的释药速度适中， 羟丙纤维素释药速度最慢 ； 三者 结合， 达到了最佳的缓释效果。同时利用海藻酸钾替代部分海藻酸钠作为凝胶骨架， 海藻 酸钾被人体吸收后， 能在肠道中与钠离子交换， 补充钾离子排出钠离子， 具有持续降。
17、压的作 用， 其在本制剂中的释放速度较慢， 弥补了硝苯地平释放后期血药浓度较低的问题， 使持续 降压的效果更好。 0024 用法用量 ： 口服。每日 1 次， 一次 1 片。 0025 本发明的有益效果是 ： 0026 (1) 本发明的外层片采用直接粉末压片法制片崩解度高， 在短时间内迅速达到需 要的血药浓度 ； 内层片采用缓释片， 通过羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾进行复配作为凝 说 明 书 CN 104138363 A 4 3/6 页 5 胶缓释骨架， 释药平稳并能保证在 24h 内完全释放并维持必要的血药浓度 ； 0027 (2) 本发明外层片通过硝苯地平 200 目粉碎及十二烷基硫酸。
18、钠的使用， 保证了硝 苯地平较好的溶解度， 使外层片快速溶解 ； 内层片通过制备硝苯地平分散体， 提高了硝苯地 平的溶解度， 使内层片的释放速度主要由凝胶缓释骨架支配， 硝苯地平缓释片释放平稳 ； 0028 (3) 采用双层片的方式， 可以使硝苯地平在短时间内迅速达到需要的血药浓度， 又 能保证在 24h 内完全释放并维持必要的血药浓度。 具体实施方式 0029 实施例 1 0030 以制成 1000 片 ( 每片含硝苯地平 20mg) 的硝苯地平缓释片计， 0031 外 层 片 的 组 分 及 重 量 ： 硝 苯 地 平 5g、 微 晶 纤 维 素 10g、 喷 雾 干 燥 乳 糖 (Flo。
19、wLac100)30g、 十二烷基硫酸钠 0.2g、 共聚维酮 (Plasdone S-630)2.0g、 微粉硅胶 1.0g、 硬脂酸镁 0.2g ； 0032 内层片的组分及重量 ： 硝苯地平 15g、 乳糖 100g、 预胶化淀粉 45g、 羟丙纤维素 ( 泰 安瑞泰纤维素有限公司生产 )10g、 海藻酸钠 10g、 海藻酸钾 10g、 聚维酮 (K30)20g、 PEG6000 2g、 聚乙烯吡咯烷酮 2.0g、 硬脂酸镁 1.5g。 0033 (1) 外层片的粉末制备 ： 0034 将微晶纤维素、 喷雾干燥乳糖、 共聚维酮、 硬脂酸镁和微粉硅胶均粉碎至过 80 目 筛， 备用 ； 将。
20、硝苯地平和十二烷基硫酸钠混合均匀， 粉碎至过 200 目筛， 然后加入微晶纤维 素、 喷雾干燥乳糖和共聚维酮充分混匀 ； 最后加入硬脂酸镁和微粉硅胶， 进一步混合均匀， 备用 ； 0035 (2) 内层片的颗粒制备 ： 0036 a. 制备硝苯地平分散体 ： 将硝苯地平、 聚维酮和 PEG6000 粉碎至过 100 目筛， 搅拌 状态下溶于 500ml 无水乙醇中 ； 蒸发掉溶剂， 经 40真空干燥后经粉碎、 研磨至 100 目筛 ； 0037 b. 将乳糖、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾均粉碎至过 80 目筛， 备 用 ； 将聚乙烯吡咯烷酮溶于 25 倍质量的 70乙醇溶液。
21、中备用 ； 0038 c. 将硝苯地平分散体、 乳糖、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 海藻酸钠和海藻酸钾混合 均匀， 加入聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制软材， 20# 尼龙筛制粒 ； 0039 d.605条件下将湿颗粒烘干至颗粒水分为 2 5 ； 干颗粒中加入硬脂酸镁， 16# 尼龙筛整粒， 混合均匀。 0040 (3) 将步骤 (1) 制备的粉末及步骤 (2) 制备的颗粒在双层压片机上进行压片。取 30 片或 50 片加入干燥剂装入药瓶， 并对药瓶进行封口后瓶装。或者采用泡罩式包装、 窄条 式进行单剂量包装。以下结合实验数据来说明实施例 1 制备的硝苯地平缓释片的效果。 0041 1. 释放度测定。
22、 0042 取实施例 1 制备的硝苯地平缓释片 3 批样品 ( 批号 ： 120508、 120510、 120512)， 测 定硝苯地平缓释片的释放度。根据中国药典 2010 年版二部附录 D“释放度测定法” 中第 一法， 采用溶出度测定法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 C 中的第一法 ) 的装置， 以纯化 水为溶剂， 转速为每分钟 100 转， 依法操作， 在于 1 小时、 2 小时、 3 小时、 4 小时、 6 小时、 8 小 时、 12 小时、 24 小时分别取出溶液 10ml 并即时在操作容器中补充上述溶液 10ml ； 采用微孔 说 明 书 CN 104138363 A 5。
23、 4/6 页 6 滤膜对取出的溶液进行滤过， 根据紫外 - 可见分光光度法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 IVA)， 在 237nm 的波长分别测定吸收度 ； 另精密称取经 105干燥 1 小时的硝苯地平对照品 适量， 加纯化水溶解并定量稀释成每 1ml 中含 20g 的溶液， 同法测定吸光度。分别计算出 每片在不同时间的溶出量， 测定结果如表 1 所示。结果表明 ： 实施例 1 制备的硝苯地平缓释 片释放平稳， 既能在短时间内迅速达到需要的血药浓度， 又能保证 24h 内释放完全。 0043 表 1 实施例 1 制备的三批硝苯地平的释放度测定结果 0044 0045 0046 2. 。
24、含量及有关物质测定 0047 根据中国药典 2010 版二部硝苯地平片下的有关规定， 进行含量测定及有关物质 测定， 结果如表 2 所示。 0048 表 2 实施例 1 制备的三批硝苯地平的含量及有关物质测定结果 0049 0050 3. 稳定性考察 0051 对批号为 120508 的硝苯地平缓释片进行高温、 高湿试验， 具体如下。 0052 3.1 高温试验 0053 取硝苯地平缓释片， 置 60温度条件下放置 10 天， 按 0、 5、 10 天取样， 测定各项指 标， 结果见表 3。 说 明 书 CN 104138363 A 6 5/6 页 7 0054 表 3 硝苯地平缓释片高温试验。
25、结果 0055 0056 试验结果表明， 本品在60条件下放置10天， 各项指标与0时间比较， 均无明显变 化。 0057 3.2 高湿度试验 0058 取硝苯地平缓释片， 置恒温密闭器皿中， 40相对湿度 75条件下放置 10 天， 按 0、 5、 10 天取样， 测定各项指标， 结果见表 4。 0059 表 4 硝苯地平缓释片高湿试验结果 0060 0061 结果 ： 本品在相对湿度 75条件下放置 5 天、 10 天后， 有关物质含量略有变化， 但 片子略有膨胀， 片子硬度变小， 释放度增加。这可能与硝苯地平缓释片用了亲水性辅料有 关。因此， 本品需严密防潮， 密闭保存。 0062 实施。
26、例 2 0063 以制成 1000 片 ( 每片含硝苯地平 20mg) 的硝苯地平缓释片计， 0064 所述外层片的组分及重量 ： 硝苯地平 5g、 微晶纤维素 12g、 喷雾干燥乳糖 32g、 十二 烷基硫酸钠 0.25g、 共聚维酮 2.5g、 微粉硅胶 1.2g、 硬脂酸镁 0.3g ； 0065 所述内层片的组分及重量 ： 硝苯地平 15g、 乳糖 110g、 预胶化淀粉 50g、 羟丙纤维素 (HPC)12g、 海藻酸钠 12g、 海藻酸钾 12g、 聚维酮 22g、 PEG6000 2.5g、 聚乙烯吡咯烷酮 2.2g、 硬脂酸镁 1.8g。 说 明 书 CN 104138363 。
27、A 7 6/6 页 8 0066 制备方法 ： 将硝苯地平、 聚维酮和 PEG6000 溶于 600ml 无水乙醇中， 其余同实施例 1。 0067 实施例 3 0068 以制成 1000 片 ( 每片含硝苯地平 20mg) 的硝苯地平缓释片计， 0069 所述外层片的组分及重量 ： 硝苯地平 5g、 微晶纤维素 8g、 喷雾干燥乳糖 28g、 十二 烷基硫酸钠 0.15g、 共聚维酮 1.5g、 微粉硅胶 0.8g、 硬脂酸镁 0.1g ； 0070 所述内层片的组分及重量 ： 硝苯地平 15g、 乳糖 90g、 预胶化淀粉 40g、 羟丙纤维素 (HPC)8g、 海藻酸钠8g、 海藻酸钾8。
28、g、 聚维酮18g、 PEG6000 1.5g、 聚乙烯吡咯烷酮1.8g、 硬脂 酸镁 1.2g。 0071 制备方法 ： 将硝苯地平、 聚维酮和 PEG6000 溶于 400ml 无水乙醇中， 其余同实施例 1。 0072 实施例 4 0073 外层片的组分及重量 ： 硝苯地平 5g、 微晶纤维素 11g、 喷雾干燥乳糖 30g、 十二烷基 硫酸钠 0.2g、 共聚维酮 2.0g、 微粉硅胶 1.0g、 硬脂酸镁 0.2g ； 0074 内层片的组分及重量 ： 硝苯地平 15g、 乳糖 95g、 预胶化淀粉 48g、 羟丙纤维素 10g、 海藻酸钠 10g、 海藻酸钾 10g、 聚维酮 (K30)18g、 PEG6000 2g、 聚乙烯吡咯烷酮 1.8g、 硬脂酸 镁 1.5g。 0075 制备方法 ： 将聚乙烯吡咯烷酮溶于28倍质量的70乙醇溶液中， 其余同实施例1。 说 明 书 CN 104138363 A 8 。