一种用于缓控释片的HPMC-多元醇新型复合辅料
发明领域
本发明涉及一种用于缓控释制剂的HPMC-多元醇新型复合辅料，特别适用于缓控释片的 制备，克服了HPMC作为缓释材料的缺陷。
背景技术
HPMC为白色或乳白色纤维状或颗粒状流动粉末，无臭无味，在水中溶解形成澄明或乳 白色具有粘性的胶体溶液，不溶于乙醇氯仿和乙醚，可溶于甲醇和氯甲烷的混合溶剂。根据 甲氧基和羟丙基的含量不同，HPMC可以分为不同的等级，各种等级又分为多种粘度规格， 其中HPMC的一个最为广泛的用途为制备凝胶缓控释片。
以HPMC制备的亲水凝胶骨架片遇水表面形成亲水凝胶层，是控制药物释放的主要条件。 影响药物释放速度的因素包括HPMC的等级(从HPMC骨架中释放的Higuchi释放速率和 HPMC水化速率的倒数呈良好的线性关系，且粘度越高，线性关系越好。亲水基团羟丙氧基 的含量是决定HPMC水化速率的主要因素)和HPMC的粘度(药物从HPMC中释放的速度 随着粘度的增加而降低。高粘度HPMC形成的水凝胶层粘度大，因而，药物通过凝胶层速度 下降，凝胶层的溶蚀速度也变慢。)
在制备缓释片的过程当中经常采用传统的湿法制粒工艺，是将药物和辅料的粉末混合均 匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。该方法依靠粘合剂的作用使粉末粒子间产生结合力。 由于湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，是在医 药工业中应用最为广泛的方法。
在制备水凝胶缓释片得过程中，将粘合剂诸如HPMC的一定浓度乙醇水溶液或乙醇水溶 液或聚维酮的乙醇溶液作为润湿剂。但是由于HPMC为遇水发粘的高分子材料，因此，在采 用含水的粘合剂或者润湿剂制粒的过程中，由于激发物料中HPMC的粘性，从而使快速搅拌 制粒的过程中产生粘结成团的情况。这种成团的大颗粒在快速搅拌的过程中非但不能分开， 而是越搅拌越结实，最终干燥而成为硬度很大的颗粒。这种颗粒在过筛制粒的过程中难以从 筛网中漏下，从而导致筛分后处方实际发生了变化：粘合剂分布较少的地方颗粒松散，粉末 较多，容易过筛；粘合剂较多的地方颗粒坚硬，粒形较好，难以过筛。因此，在进行工业化 生产的的过程中存在这以下问题：
首先，筛分后处方组成发生变化。由于实验室小试研究和放大生产的设备仪器规模不一 样，因此，在生产中所加入粘合剂的量无法完全按照小试实验等比增加，制粒状况和软材情 况和小试实验不尽相同。因此，所得颗粒的实际处方和小试比较有明显的差别，从而导致无 法在生产中获得和小试实验中相同的颗粒，进而导致压片后释放行为发生明显的变化。面对 这种状况，生产厂家只能在原有的基础上重新调整处方，相当于重新进行处方研究，在工业 生产上造成较大的浪费。
第二，片重差异大。由于软材较粘，粘合剂无法在制粒的过程中均匀分布，颗粒差异较 大，密度分布不均，压片片重差异大。根据中国药典2005年版关于片重差异的要求，往往导 致结果不合格。对于生产厂家而言，片重不合格导致出现废片，而产品的质量也受到了影响。
第三，采用聚维酮的乙醇溶液进行制粒可以避免水激发HPMC粘性的问题，但是由于PVP 本身属于亲水物质，能够提高药物的释放度，因此加入粘合剂的多少直接影响药物的释放行 为，在试验过程当中面临两难选择：从制粒考虑，还是从药物的释放行为考虑PVP的永良。 此外，小试试验和放大生产的设备不同，仪器规模不同，所以粘合剂的使用量和比例不同， 因此，采用PVP制粒不可避免的影响到药物的释放度而在生产过程中的推广存在着种种困难。
鉴于以上的一些原因，有文献报道采用粉末直接压片工艺制备HPMC缓释片。《中国药 学杂志》1999年10月第34卷第10期，《阿司匹林HPMC骨架片药物释放因素研究》中阿司 匹林的亲水凝胶骨架缓释片采用粉末压片工艺制备缓释骨架片；《中国药学杂志》2001年9 月第36卷第9期《羟丙基甲基纤维素—卡波普缓释亲水凝胶骨架片的研制和释药影响因素》 一文中提到采用粉末直接压片进行处方的制备。《沈阳药科大学学报》2000年6月第17卷 第6期《多索茶碱HPMC骨架片的药物释放影响因素研究》一文中提到采用粉末直接压片工艺。 采用上述文献所述的方法进行试验，发现HPMC粉末直接压片存在以下问题：
首先，颗粒的流动性差。经过粉末的休止角测定发现混合粉末的休止角的大小和处方组 成密切相关。在凝胶缓释的处方中，经常用于调节药物释放速率的两个填充剂分别为乳糖和 磷酸氢钙。HPMC作为缓控释材料本身粒径小，因而流动性较差，虽然磷酸氢钙的流动性较好， 而普通200目的一水乳糖的流动性差；考虑到处方中药物的含量和药物粉末的性质，HPMC和 包括主药在内的其他成分混合后所得的混合物的休止角一般大于40度。对于普通旋转式压片 机而言，颗粒的流动性至关重要。经过试验发现，采用ZP-19型压片机，若颗粒的休止角大 于40度则由于粉末来不及填充到冲模内而导致片重不稳定。
第二，此外由于粉末含量多，而粉末比表面积增加，因此，少量的润滑剂和助流剂很难 起到作用，例如，采用硬脂酸镁1％作为润滑剂，仍然出现涩冲和片面粗糙的情况。在工业 化生产中，涩冲不仅容易损伤冲头和冲模，而且对于旋转式压片机的轨道造成磨损。片子的 外观性状对于产品质量的稳定也至关重要，粗糙的片面容易造成磨损而导致片重下降。
第三，由于生产条件的限制，全粉末压片的生产安全性较差。片剂生产车间内大量扬尘， 粉末具有较高的能量，在干燥环境下摩擦产生并累积静电，有可能导致静电大量释放而引起 爆炸。
第四，全粉末压片对劳动保护不利。众所周知，固体车间存在大量可吸入粉尘对车间工 人的身体健康造成巨大的威胁。可吸入粉尘无法从肺部排出而引发呼吸道疾病。
由于HPMC自身的特点，采用粉末压片并不能充分克服HPMC存在的问题。本发明为 了解决HPMC湿法制粒和粉末压片中存在的问题，基于辅料搭配原则，将两种特点互补的成 分结合起来，克服HPMC作为缓控释材料可能出现的问题。
发明内容
在制备凝胶缓控释片中经常使用到水溶性多元醇乳糖作为致孔剂，但200目的多元醇流 动性不佳，休止角大于40度。多元醇和HPMC两种成分在处方中的用量可以达到整个处方 量的50％以上，因而这两种成分导致整个颗粒流动性差。本发明出人意料的发现将两种流动 性不好的辅料经过适当的组合和特殊工艺的处理能够获得流动性好的颗粒状HPMC-多元醇 新型复合辅料。这种辅料提高HPMC的流动性，可用于直接压片，不仅避免了湿法制粒造成 的过筛组分变化，颗粒大小不均而造成的片重差异大和使用PVP制粒对释放行为的干扰，而 且避免了粉末直接压片过程中粉末流动性差造成的涩冲、片重不稳、外观粗糙、粉尘过多的 问题。
本发明所制备的HPMC-多元醇复合物有以下几个特点：
(1)HPMC和多元醇以物理方式形成分散均匀的颗粒。
(2)制备颗粒的方法特点在于先将HPMC和多元醇在合适溶剂中分散均匀后喷雾干燥挥发溶 剂后得到。
(3)HPMC和多元醇的质量比在1∶0.1～1∶10之间。
(4)喷雾干燥制备HPMC-多元醇复合材料所使用的溶剂不激发多元醇和HPMC的粘性。
本发明所述的HPMC为高粘度HPMC，粘度在2000mPa*s以上，可用于缓释材料。其 型号选自陶氏化学生产的HPMC K 4M(粘度在2000mPa*s)，HPMC K 15M(粘度在5 000mPa*s)，HPMC K 100M(粘度在10000mPa*s)，HPMC E 4M(粘度在6000mPa*s)的 一种或几种的组合。
本发明所述的多元醇包括但不限于以下多元醇：乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨醇、 甘露醇、木糖醇中的一种或几种的组合。
分散HPMC的分散溶剂选自：乙醇、丙酮、丙醇、氯仿的一种或几种。这些溶剂不溶解 HPMC和多元醇，不激发HPMC的粘性，在喷雾干燥的过程中可以快速蒸发。HPMC和多元 醇在混悬液中的固含量的比例为10％～30％。如果固含量低于10％，那么所得颗粒的成形性 不好；如果固含量高于30％，那么容易造成喷嘴的堵塞。
本发明所述的HPMC和多元醇的最合适比例为1/0.1～1/10。多元醇和HPMC的比例根 据原料药的水溶性而变化。从缓释片的效果而言HPMC和多元醇的比例高于1/0.1则还需要 添加大量多元醇提高药物的释放度，而低于1/10则起不到应有的缓控释作用。
本发明所述的制备工艺特征在于：将HPMC和多元醇分散在溶剂中，得到HPMC和多 元醇的混悬液，所得混悬液在搅拌的状态下进入喷雾干燥设备制粒，控制旋转的速度和干燥 的温度，得到粒径在40-100目之间的颗粒，回收溶剂，收集颗粒即可。
将HPMC和包括乳糖的多元醇制备成为HPMC-多元醇复合物可以避免粉末压片和湿法 制粒存在的诸多问题：
(1)避免湿法制粒过筛困难。
(2)避免湿法制粒片重不稳定。
(3)避免湿法制粒释放行为不稳定。
(4)避免粉末压片存在的流动性问题。
(5)避免粉末压片涩冲的问题。
(6)避免片重不稳定的问题。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明但不限于本发明。
实施例1
HPMC-乳糖复合物处方
原辅料 重量(g) HPMC K 4M 乳糖 95％乙醇水溶液 1000 1000 5000
制备工艺：
将HPMC K4M CR和乳糖分散在处方量溶剂中，得混悬液，混悬液在搅拌的状态下进入 喷雾干燥设备制粒，控制控制旋转的速度为300Hz和干燥的温度115摄氏度，高燥，得到粒 径在40-100目之间的颗粒，回收溶剂，收集颗粒即可。
采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片的非洛地平缓释片和采用HPMC和乳糖粉末直接压 片各项与采用湿法制粒的各项指标比较(n＝50)
处方
原辅料 mg/unit 非洛地平 2.5 HPMC-多元醇复合物 100 乳糖 20 PVP K 30 8 硬脂酸镁 2 TOTAL 132.5mg
工艺：
1将原辅料在三维混料机中混合均匀。
2ZP-19旋转式压片机压片。
3检测片重和硬度。
4检测结果如下表。
采用HPMC-乳糖喷 雾干燥颗粒直接压 片 HPMC和乳糖粉 末直接压片 湿法制粒 流动性(休止角) 片重差异(RSD％) 34.2 1.2 42.1 7.8 33.1 6.8
结论：采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片和以HPMC和乳糖粉末直接压片与湿法 制粒相比较，片重差异有显著性差异(p＜0.01)；采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片和 以HPMC和乳糖粉末直接压片由显著性差异(p＜0.01)。
实施例2
HPMC-乳糖复合物处方
原辅料 重量(g) HPMC K 4M 乳糖 95％乙醇水溶液 1000 10000 50000
制备工艺：
将HPMC K4M CR和乳糖分散在处方量溶剂中，得混悬液，混悬液在搅拌的状态下进入 喷雾干燥设备制粒，控制控制旋转的速度为300Hz和干燥的温度115摄氏度，高燥，得到粒 径在40-100目之间的颗粒，回收溶剂，收集颗粒即可。
采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片的非洛地平缓释片和采用HPMC和乳糖粉末直接压 片各项与采用湿法制粒的各项指标比较(n＝50)
采用HPMC-乳糖喷 雾干燥颗粒直接压 片 HPMC和乳糖粉 末直接压片 湿法制粒 流动性(休止角) 片重差异(RSD％) 33.2 2.2 47.1 9.8 33.8 6.3
结论：采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片和以HPMC和乳糖粉末直接压片与湿法 制粒相比较，片重差异有显著性差异(p＜0.01)；采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片和 以HPMC和乳糖粉末直接压片由显著性差异(p＜0.01)。
实施例3
HPMC-乳糖复合物处方
原辅料 重量(g) HPMC K 4M 乳糖 95％乙醇水溶液 1000 100 5000
制备工艺：
将HPMC K4M CR和乳糖分散在处方量溶剂中，得混悬液，混悬液在搅拌的状态下进入 喷雾干燥设备制粒，控制控制旋转的速度为300Hz和干燥的温度115摄氏度，高燥，得到粒 径在40-100目之间的颗粒，回收溶剂，收集颗粒即可。
采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片的非洛地平缓释片和采用HPMC和乳糖粉末直接压 片各项与采用湿法制粒的各项指标比较(n＝50)
采用HPMC-乳糖喷 雾干燥颗粒直接压 片 HPMC和乳糖粉 末直接压片 湿法制粒 流动性(休止角) 片重差异(RSD％) 30.2 2.5 44.5 6.7 31.5 8.2
结论：采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片和以HPMC和乳糖粉末直接压片与湿法 制粒相比较，片重差异有显著性差异(p＜0.01)；采用HPMC-乳糖喷雾干燥颗粒直接压片和 以HPMC和乳糖粉末直接压片由显著性差异(p＜0.01)。
实施例4
HPMC-山梨醇复合物处方
原辅料 重量(g) HPMC K 100M 山梨醇 95％乙醇水溶液 1000 10000 44000
制备工艺：
将HPMC K100M CR和山梨醇分散在处方量溶剂中，得混悬液，混悬液在搅拌的状态下 进入喷雾干燥设备制粒，控制控制旋转的速度为300Hz和干燥的温度125摄氏度，高燥，得 到粒径在40-100目之间的颗粒，回收溶剂，收集颗粒即可。
采用HPMC-山梨醇喷雾干燥颗粒直接压片的吡贝地尔缓释片和采用HPMC和乳糖粉末直接 压片各项与采用湿法制粒的各项指标比较(n＝50)
采用HPMC-山梨醇 喷雾干燥颗粒直接 压片 HPMC和山梨醇 粉末直接压片 湿法制粒 流动性(休止角) 片重差异(RSD％) 33.8 1.5 45.1 8.4 32.5 8.2
结论：采用HPMC-山梨醇喷雾干燥颗粒直接压片和以HPMC和山梨醇粉末直接压片与湿法 制粒相比较，片重差异有显著性差异(p＜0.01)；采用HPMC-山梨醇喷雾干燥颗粒直接压片 和以HPMC和山梨醇粉末直接压片由显著性差异(p＜0.01)。
实施例5
HPMC-甘露醇复合物处方
原辅料 重量(g) HPMC K 15M 甘露醇 95％乙醇水溶液 1000 200 4800
制备工艺：
将HPMC K15M CR和甘露醇分散在处方量溶剂中，得混悬液，混悬液在搅拌的状态下 进入喷雾干燥设备制粒，控制控制旋转的速度为300Hz和干燥的温度110摄氏度，高燥，得 到粒径在40-100目之间的颗粒，回收溶剂，收集颗粒即可。
采用HPMC-甘露醇喷雾干燥颗粒直接压片的非洛地平缓释片和采用HPMC和甘露醇粉末直 接压片各项与采用湿法制粒的各项指标比较(n＝50)
采用HPMC-甘露醇喷雾 干燥颗粒直接压片 HPMC和甘露醇粉 末直接压片 湿法制粒 流动性(休止角) 片重差异(RSD％) 34.2 1.1 42.1 7.4 33.1 7.2
结论：采用HPMC-甘露醇喷雾干燥颗粒直接压片和以HPMC和甘露醇粉末直接压片与 湿法制粒相比较，片重差异有显著性差异(p＜0.01)；采用HPMC-甘露醇喷雾干燥颗粒直接 压片和以HPMC和甘露醇粉末直接压片由显著性差异(p＜0.01)。
实施例6
HPMC-甘露醇复合物处方
原辅料 重量(g) HPMC E 4M 甘露醇 95％乙醇水溶液 1000 600 6400
制备工艺：
将HPMC E 4M CR和甘露醇分散在处方量溶剂中，得混悬液，混悬液在搅拌的状态下进 入喷雾干燥设备制粒，控制控制旋转的速度为300Hz和干燥的温度115摄氏度，高燥，得到 粒径在40-100目之间的颗粒，回收溶剂，收集颗粒即可。
采用HPMC-甘露醇喷雾干燥颗粒直接压片的非洛地平缓释片和采用HPMC和甘露醇粉末直 接压片各项与采用湿法制粒的各项指标比较(n＝50)
采用HPMC-甘露醇喷雾 干燥颗粒直接压片 HPMC和甘露醇粉 末直接压片 湿法制粒 流动性(休止角) 片重差异(RSD％) 32.5 0.8 43.4 7.4 32.1 7.2
结论：采用HPMC-甘露醇喷雾干燥颗粒直接压片和HPMC和甘露醇粉末直接压片与湿 法制粒相比较，片重差异有显著性差异(p＜0.01)；采用HPMC-甘露醇喷雾干燥颗粒直接压 片和以HPMC和甘露醇粉末直接压片由显著性差异(p＜0.01)。